Φυσιολογικές επιδράσεις των θυρεοειδικών ορμονών και ο μηχανισμός δράσης τους

Οι θυρεοειδικές ορμόνες έχουν ένα ευρύ φάσμα δράσης, αλλά η επίδρασή τους είναι μεγαλύτερη στον πυρήνα του κυττάρου. Μπορούν να επηρεάσουν άμεσα τις διεργασίες που λαμβάνουν χώρα στα μιτοχόνδρια, καθώς και στην κυτταρική μεμβράνη.

Στα θηλαστικά και τους ανθρώπους, οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι ιδιαίτερα σημαντικές για την ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος και για την ανάπτυξη του οργανισμού στο σύνολό του.

Η διεγερτική επίδραση αυτών των ορμονών στον ρυθμό κατανάλωσης οξυγόνου (θερμιδογενής επίδραση) από ολόκληρο τον οργανισμό, καθώς και από μεμονωμένους ιστούς και υποκυτταρικά κλάσματα, είναι γνωστή από καιρό. Ένας σημαντικός ρόλος στον μηχανισμό της φυσιολογικής θερμιδογενούς επίδρασης της Τ4 _και της Τ3 _μπορεί να διαδραματίσει η διέγερση της σύνθεσης τέτοιων ενζυματικών πρωτεϊνών που χρησιμοποιούν την ενέργεια της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) στη διαδικασία της λειτουργίας τους, για παράδειγμα, η μεμβράνη νατρίου-καλίου-ATPάσης ευαίσθητη στην ουβαΐνη, η οποία εμποδίζει την ενδοκυτταρική συσσώρευση ιόντων νατρίου. Οι θυρεοειδικές ορμόνες σε συνδυασμό με την αδρεναλίνη και την ινσουλίνη είναι ικανές να αυξήσουν άμεσα την πρόσληψη ασβεστίου από τα κύτταρα και να αυξήσουν τη συγκέντρωση του κυκλικού μονοφωσφορικού οξέος αδενοσίνης (cAMP) σε αυτά, καθώς και τη μεταφορά αμινοξέων και σακχάρων μέσω της κυτταρικής μεμβράνης.

Οι θυρεοειδικές ορμόνες παίζουν ιδιαίτερο ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Η ταχυκαρδία στην θυρεοτοξίκωση και η βραδυκαρδία στον υποθυρεοειδισμό είναι χαρακτηριστικά σημάδια διαταραχών της θυρεοειδικής κατάστασης. Αυτές (καθώς και πολλές άλλες) εκδηλώσεις θυρεοειδικών παθήσεων αποδίδονταν από καιρό στην αύξηση του συμπαθητικού τόνου υπό την επίδραση των θυρεοειδικών ορμονών. Ωστόσο, έχει πλέον αποδειχθεί ότι τα υπερβολικά επίπεδα των τελευταίων στον οργανισμό οδηγούν σε μείωση της σύνθεσης αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης στα επινεφρίδια και σε μείωση της συγκέντρωσης κατεχολαμινών στο αίμα. Στον υποθυρεοειδισμό, η συγκέντρωση των κατεχολαμινών αυξάνεται. Δεν έχουν επιβεβαιωθεί ούτε δεδομένα σχετικά με την επιβράδυνση της αποικοδόμησης των κατεχολαμινών υπό συνθήκες υπερβολικών επιπέδων θυρεοειδικών ορμονών στον οργανισμό. Πιθανότατα, λόγω της άμεσης (χωρίς τη συμμετοχή αδρενεργικών μηχανισμών) δράσης των θυρεοειδικών ορμονών στους ιστούς, αλλάζει η ευαισθησία των τελευταίων στις κατεχολαμίνες και στους μεσολαβητές των παρασυμπαθητικών επιδράσεων. Πράγματι, στον υποθυρεοειδισμό, έχει περιγραφεί αύξηση του αριθμού των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων σε διάφορους ιστούς (συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς).

Οι μηχανισμοί διείσδυσης των θυρεοειδικών ορμονών στα κύτταρα δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Ανεξάρτητα από το αν λαμβάνει χώρα παθητική διάχυση ή ενεργητική μεταφορά, αυτές οι ορμόνες διεισδύουν στα κύτταρα-στόχους αρκετά γρήγορα. Οι θέσεις σύνδεσης για την Τ3 _και την Τ4 _{βρίσκονται} όχι μόνο στο κυτταρόπλασμα, τα μιτοχόνδρια και τον πυρήνα, αλλά και στην κυτταρική μεμβράνη. Ωστόσο, η πυρηνική χρωματίνη των κυττάρων είναι αυτή που περιέχει θέσεις που πληρούν καλύτερα τα κριτήρια των ορμονικών υποδοχέων. Η συγγένεια των αντίστοιχων πρωτεϊνών με διάφορα ανάλογα Τ4 _είναι συνήθως ανάλογη με τη βιολογική δραστηριότητα των τελευταίων. Ο βαθμός κατάληψης τέτοιων θέσεων είναι σε ορισμένες περιπτώσεις ανάλογος με το μέγεθος της κυτταρικής απόκρισης στην ορμόνη. Η σύνδεση των θυρεοειδικών ορμονών (κυρίως της Τ3) στον πυρήνα επιτυγχάνεται από μη ιστονικές πρωτεΐνες χρωματίνης, το μοριακό βάρος των οποίων μετά τη διαλυτοποίηση είναι περίπου 50.000 daltons. Η πυρηνική δράση των θυρεοειδικών ορμονών πιθανώς δεν απαιτεί προηγούμενη αλληλεπίδραση με κυτοσολικές πρωτεΐνες, όπως περιγράφεται για τις στεροειδείς ορμόνες. Η συγκέντρωση των πυρηνικών υποδοχέων είναι συνήθως ιδιαίτερα υψηλή σε ιστούς που είναι γνωστό ότι είναι ευαίσθητοι στις θυρεοειδικές ορμόνες (πρόσθια υπόφυση, ήπαρ) και πολύ χαμηλή στον σπλήνα και τους όρχεις, οι οποίοι αναφέρεται ότι δεν ανταποκρίνονται στην _Τ4 και _{την Τ3}.

Μετά την αλληλεπίδραση των θυρεοειδικών ορμονών με τους υποδοχείς χρωματίνης, η δραστικότητα της RNA πολυμεράσης αυξάνεται αρκετά γρήγορα και ο σχηματισμός RNA υψηλού μοριακού βάρους αυξάνεται. Έχει αποδειχθεί ότι, εκτός από τη γενικευμένη επίδραση στο γονιδίωμα, η Τ3 μπορεί να διεγείρει επιλεκτικά τη σύνθεση RNA που κωδικοποιεί τον σχηματισμό συγκεκριμένων πρωτεϊνών, για παράδειγμα, της άλφα2-μακροσφαιρίνης στο ήπαρ, της αυξητικής ορμόνης στα υποφυσιακά κύτταρα και, πιθανώς, του μιτοχονδριακού ενζύμου άλφα-γλυκεροφωσφορική αφυδρογονάση και του κυτταροπλασματικού μηλικού ενζύμου. Σε φυσιολογική συγκέντρωση ορμονών, οι πυρηνικοί υποδοχείς συνδέονται περισσότερο από 90% με την Τ3 _, ενώ η Τ4 υπάρχει σε σύμπλοκο με υποδοχείς σε πολύ μικρές ποσότητες. Αυτό δικαιολογεί την άποψη ότι η Τ4 είναι προορμόνη και η Τ3 _είναι πραγματική θυρεοειδική ορμόνη.

Ρύθμιση της έκκρισης. Η Τ4 _και η Τ3 _{μπορεί να} εξαρτώνται όχι μόνο από την TSH της υπόφυσης, αλλά και από άλλους παράγοντες, ιδιαίτερα από τη συγκέντρωση ιωδίου. Ωστόσο, ο κύριος ρυθμιστής της θυρεοειδικής δραστηριότητας εξακολουθεί να είναι η TSH, η έκκριση της οποίας βρίσκεται υπό διπλό έλεγχο: από την υποθαλαμική TRH και τις περιφερειακές θυρεοειδικές ορμόνες. Σε περίπτωση αύξησης της συγκέντρωσης των τελευταίων, η αντίδραση της TSH στην TRH καταστέλλεται. Η έκκριση TSH αναστέλλεται όχι μόνο από την Τ3 _και την Τ4 _, αλλά και από υποθαλαμικούς παράγοντες - σωματοστατίνη και ντοπαμίνη. Η αλληλεπίδραση όλων αυτών των παραγόντων καθορίζει την πολύ λεπτή φυσιολογική ρύθμιση της λειτουργίας του θυρεοειδούς σύμφωνα με τις μεταβαλλόμενες ανάγκες του σώματος.

Η TSH είναι ένα γλυκοπεπτίδιο με μοριακό βάρος 28.000 daltons. Αποτελείται από 2 πεπτιδικές αλυσίδες (υπομονάδες) συνδεδεμένες με μη ομοιοπολικές δυνάμεις και περιέχει 15% υδατάνθρακες. Η άλφα υπομονάδα της TSH δεν διαφέρει από αυτή άλλων πολυπεπτιδικών ορμονών (LH, FSH, ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη). Η βιολογική δράση και η εξειδίκευση της TSH καθορίζονται από την βήτα υπομονάδα της, η οποία συντίθεται ξεχωριστά από τους θυρεοτρόφους της υπόφυσης και στη συνέχεια ενώνεται με την άλφα υπομονάδα. Αυτή η αλληλεπίδραση συμβαίνει αρκετά γρήγορα μετά τη σύνθεση, καθώς οι εκκριτικοί κόκκοι στους θυρεοτρόφους περιέχουν κυρίως την τελική ορμόνη. Ωστόσο, ένας μικρός αριθμός μεμονωμένων υπομονάδων μπορεί να απελευθερωθεί υπό τη δράση της TRH σε αναλογία μη ισορροπίας.

Η έκκριση TSH από την υπόφυση είναι πολύ ευαίσθητη στις μεταβολές των συγκεντρώσεων T4 και T3 στον ορό. Μια μείωση ή αύξηση αυτής της συγκέντρωσης ακόμη και κατά 15-20% οδηγεί σε αμοιβαίες μετατοπίσεις στην έκκριση TSH και στην απόκριση της στην εξωγενή TRH. Η δραστικότητα της T4-5 δεϊωδινάσης _{στηνυπόφυση} είναι ιδιαίτερα υψηλή, επομένως η T4 στον ορό _{μετατρέπεται} σε T3 πιο ενεργά εκεί _{από ό,τι} σε άλλα όργανα. Αυτός είναι πιθανώς ο λόγος για τον οποίο η μείωση του επιπέδου T3 ₍ διατηρώντας παράλληλα μια φυσιολογική συγκέντρωση T4 _στον ορό), που καταγράφεται σε σοβαρές μη θυρεοειδικές παθήσεις, σπάνια οδηγεί σε αύξηση της έκκρισης TSH. Οι θυρεοειδικές ορμόνες μειώνουν τον αριθμό των υποδοχέων TRH στην υπόφυση και η ανασταλτική τους επίδραση στην έκκριση TSH μπλοκάρεται μόνο εν μέρει από τους αναστολείς της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Η μέγιστη αναστολή της έκκρισης TSH εμφανίζεται πολύ καιρό μετά την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης T4 _και T3 _στον ορό. Αντίθετα, μια απότομη πτώση των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών μετά από θυρεοειδεκτομή οδηγεί σε αποκατάσταση της βασικής έκκρισης TSH και της απόκρισης της στην TRH μόνο μετά από αρκετούς μήνες ή και αργότερα. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της κατάστασης του άξονα υπόφυσης-θυρεοειδούς σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για νόσο του θυρεοειδούς.

Ο υποθαλαμικός διεγέρτης της έκκρισης TSH, η θυρολιβερίνη (τριπεπτίδιο πυρογλουταμυλ ιστιδυλ προλιναμίδιο), υπάρχει στην υψηλότερη συγκέντρωση στο μέσο μέτωπο και στον τοξοειδή πυρήνα. Ωστόσο, βρίσκεται και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, καθώς και στο γαστρεντερικό σωλήνα και στα νησίδια του παγκρέατος, όπου η λειτουργία της έχει μελετηθεί ελάχιστα. Όπως και άλλες πεπτιδικές ορμόνες, η TRH αλληλεπιδρά με τους μεμβρανικούς υποδοχείς των υποφυσιακών κυττάρων. Ο αριθμός τους μειώνεται όχι μόνο υπό την επίδραση των θυρεοειδικών ορμονών, αλλά και με την αύξηση του επιπέδου της ίδιας της TRH ("downregulation"). Η εξωγενής TRH διεγείρει την έκκριση όχι μόνο της TSH, αλλά και της προλακτίνης, και σε ορισμένους ασθενείς με ακρομεγαλία και χρόνια ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία, τον σχηματισμό αυξητικής ορμόνης. Ωστόσο, ο ρόλος της TRH στη φυσιολογική ρύθμιση της έκκρισης αυτών των ορμονών δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο χρόνος ημιζωής της εξωγενούς TRH στον ανθρώπινο ορό είναι πολύ σύντομος - 4-5 λεπτά. Οι θυρεοειδικές ορμόνες πιθανώς δεν επηρεάζουν την έκκρισή της, αλλά το πρόβλημα της ρύθμισής της παραμένει ουσιαστικά αμελητέα.

Εκτός από την προαναφερθείσα ανασταλτική δράση της σωματοστατίνης και της ντοπαμίνης στην έκκριση TSH, αυτή ρυθμίζεται από έναν αριθμό στεροειδών ορμονών. Έτσι, τα οιστρογόνα και τα από του στόματος αντισυλληπτικά αυξάνουν την αντίδραση της TSH στην TRH (πιθανώς λόγω αύξησης του αριθμού των υποδοχέων TRH στη μεμβράνη των κυττάρων του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης), περιορίζουν την ανασταλτική δράση των ντοπαμινεργικών παραγόντων και των θυρεοειδικών ορμονών. Οι φαρμακολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών μειώνουν τη βασική έκκριση της TSH, την αντίδρασή της στην TRH και την αύξηση του επιπέδου της τις βραδινές ώρες. Ωστόσο, η φυσιολογική σημασία όλων αυτών των ρυθμιστών της έκκρισης TSH είναι άγνωστη.

Έτσι, στο σύστημα ρύθμισης της λειτουργίας του θυρεοειδούς, την κεντρική θέση κατέχουν οι θυρεοτρόφοι αδένες του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, οι οποίοι εκκρίνουν TSH. Η τελευταία ελέγχει τις περισσότερες μεταβολικές διεργασίες στο θυρεοειδικό παρέγχυμα. Η κύρια οξεία επίδρασή της περιορίζεται στην διέγερση της παραγωγής και της έκκρισης θυρεοειδικών ορμονών, ενώ η χρόνια επίδρασή της περιορίζεται στην υπερτροφία και την υπερπλασία του θυρεοειδούς αδένα.

Στην επιφάνεια της μεμβράνης των θυρεοκυττάρων υπάρχουν υποδοχείς ειδικοί για την άλφα-υπομονάδα της TSH. Αφού η ορμόνη αλληλεπιδράσει με αυτούς, ξεδιπλώνεται μια λίγο-πολύ τυποποιημένη αλληλουχία αντιδράσεων για τις πολυπεπτιδικές ορμόνες. Το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση, που βρίσκεται στην εσωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Η πρωτεΐνη που συνδέεται με τα νουκλεοτίδια γουανίνης πιθανότατα παίζει ρόλο σύζευξης στην αλληλεπίδραση του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα και του ενζύμου. Ο παράγοντας που καθορίζει τη διεγερτική επίδραση του υποδοχέα στην κυκλάση μπορεί να είναι η β-υπομονάδα της ορμόνης. Πολλές από τις επιδράσεις της TSH προφανώς προκαλούνται από τον σχηματισμό cAMP από ATP υπό τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης. Αν και η επαναχορηγούμενη TSH συνεχίζει να συνδέεται με τους υποδοχείς των θυρεοκυττάρων, ο θυρεοειδής αδένας είναι ανθεκτικός στις επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις της ορμόνης για ένα ορισμένο χρονικό διάστημα. Ο μηχανισμός αυτής της αυτορρύθμισης της απόκρισης cAMP στην TSH είναι άγνωστος.

Η cAMP που σχηματίζεται υπό τη δράση της TSH αλληλεπιδρά στο κυτταρόπλασμα με τις υπομονάδες των πρωτεϊνικών κινασών που συνδέονται με την cAMP, οδηγώντας στον διαχωρισμό τους από τις καταλυτικές υπομονάδες και στην ενεργοποίηση των τελευταίων, δηλαδή στη φωσφορυλίωση ενός αριθμού πρωτεϊνικών υποστρωμάτων, η οποία αλλάζει τη δραστικότητά τους και, ως εκ τούτου, τον μεταβολισμό ολόκληρου του κυττάρου. Ο θυρεοειδής αδένας περιέχει επίσης φωσφοπρωτεϊνικές φωσφατάσες που αποκαθιστούν την κατάσταση των αντίστοιχων πρωτεϊνών. Η χρόνια δράση της TSH οδηγεί σε αύξηση του όγκου και του ύψους του θυρεοειδούς επιθηλίου. Στη συνέχεια, αυξάνεται και ο αριθμός των θυλακικών κυττάρων, γεγονός που προκαλεί την προεξοχή τους στον κολλοειδή χώρο. Στην καλλιέργεια θυρεοκυττάρων, η TSH προάγει τον σχηματισμό μικροθυλακικών δομών.

Η TSH αρχικά μειώνει την ικανότητα συγκέντρωσης ιωδίου του θυρεοειδούς αδένα, πιθανώς λόγω της αύξησης της διαπερατότητας της μεμβράνης που προκαλείται από την cAMP και συνοδεύει την αποπόλωση της μεμβράνης. Ωστόσο, η χρόνια δράση της TSH αυξάνει απότομα την πρόσληψη ιωδίου, η οποία προφανώς επηρεάζεται έμμεσα από την αυξημένη σύνθεση μορίων-φορέων. Μεγάλες δόσεις ιωδίου όχι μόνο αναστέλλουν τη μεταφορά και την οργάνωση των τελευταίων, αλλά μειώνουν και την απόκριση της cAMP στην TSH, αν και δεν αλλάζουν την επίδρασή της στη σύνθεση πρωτεϊνών στον θυρεοειδή αδένα.

Η TSH διεγείρει άμεσα τη σύνθεση και την ιωδίωση της θυρεοσφαιρίνης. Υπό την επίδραση της TSH, η κατανάλωση οξυγόνου από τον θυρεοειδή αδένα αυξάνεται ταχέως και απότομα, κάτι που πιθανώς δεν σχετίζεται τόσο με την αύξηση της δραστηριότητας των οξειδωτικών ενζύμων, αλλά με την αύξηση της διαθεσιμότητας του αδενινοδιφωσφορικού οξέος - ADP. Η TSH αυξάνει το συνολικό επίπεδο των πυριδινονουκλεοτιδίων στον θυρεοειδή ιστό, επιταχύνει την κυκλοφορία και τη σύνθεση φωσφολιπιδίων σε αυτόν, αυξάνει τη δραστηριότητα της φωσφολιπάσης Α1, η οποία επηρεάζει την ποσότητα του προδρόμου των προσταγλανδινών - αραχιδονικού οξέος.

Οι κατεχολαμίνες διεγείρουν τη δράση της θυρεοειδικής αδενυλικής κυκλάσης και των πρωτεϊνικών κινασών, αλλά οι συγκεκριμένες επιδράσεις τους (διέγερση του σχηματισμού κολλοειδών σταγονιδίων και έκκριση Τ4 _και Τ3 ₎ εκδηλώνονται σαφώς μόνο στο πλαίσιο μειωμένων επιπέδων TSH. Εκτός από την επίδρασή τους στα θυρεοκύτταρα, οι κατεχολαμίνες επηρεάζουν τη ροή του αίματος στον θυρεοειδή αδένα και αλλάζουν τον μεταβολισμό των θυρεοειδικών ορμονών στην περιφέρεια, γεγονός που με τη σειρά του μπορεί να επηρεάσει την εκκριτική του λειτουργία.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]