Σύνδρομο Gilbert

Το σύνδρομο Gilbert είναι μια κληρονομική ασθένεια και μεταδίδεται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Το σύνδρομο αυτό πήρε το όνομά του από τον Παριζιάνο γιατρό Augustin Gilbert.

Στο σύνδρομο Gilbert, η σύνδεση της χολερυθρίνης με το γλυκουρονικό οξύ στο ήπαρ μειώνεται στο 30% του φυσιολογικού. Η χολή περιέχει κυρίως μονογλυκουρονίδιο χολερυθρίνης και, σε μικρότερο βαθμό, διγλυκουρονίδιο. Οι βολιβιανοί σκίουροι χρησιμεύουν ως πειραματικό μοντέλο για αυτή την ασθένεια.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Αιτίες του συνδρόμου Gilbert

Το σύνδρομο Gilbert βασίζεται σε ένα γενετικό ελάττωμα - την παρουσία ενός επιπλέον δινουκλεοτιδίου TA στην περιοχή του υποκινητή (A(TA)^TAA) του γονιδίου που κωδικοποιεί το UDFGT 1*1, το οποίο οδηγεί στο σχηματισμό της περιοχής (A(TA)^TAA). Αυτό το ελάττωμα κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, επομένως, για την ανάπτυξη της νόσου, ο ασθενής πρέπει να είναι ομόζυγος για αυτό το αλληλόμορφο. Πιστεύεται ότι η επιμήκυνση της αλληλουχίας του υποκινητή διαταράσσει τη σύνδεση του μεταγραφικού παράγοντα IID, η οποία οδηγεί σε μείωση του σχηματισμού του ενζύμου UDFGT 1. Ωστόσο, η μείωση της σύνθεσης ενζύμων από μόνη της δεν είναι αρκετή για την ανάπτυξη του συνδρόμου Gilbert. Είναι επίσης απαραίτητοι και άλλοι παράγοντες, όπως η λανθάνουσα αιμόλυση και η μειωμένη μεταφορά χολερυθρίνης στο ήπαρ. Επομένως, στο σύνδρομο Gilbert, παρατηρείται επίσης μια μικρή διαταραχή της απέκκρισης της βρωμσουλφαλεϊνης (BS) και της τολβουταμίδης (ενός φαρμάκου που δεν υπόκειται σε σύζευξη).

Η παθογένεση της νόσου βασίζεται στην ανεπάρκεια του ενζύμου γλυκουρονυλτρανσφεράση στα ηπατοκύτταρα, το οποίο συζεύγει τη χολερυθρίνη με το γλυκουρονικό οξύ. Αυτό οδηγεί σε μείωση της πρόσληψης και της σύζευξης της χολερυθρίνης από το αίμα και στην ανάπτυξη μη συζευγμένης υπερχολερυθριναιμίας και στην εμφάνιση ίκτερου.

Μακροσκοπικά, το ήπαρ δεν παρουσιάζει αλλαγές στο σύνδρομο Gilbert. Η ιστολογική και ιστοχημική εξέταση δειγμάτων βιοψίας αποκαλύπτει εναπόθεση χρυσοκαφέ χρωστικής (παρόμοιας με τη λιποφουσκίνη) στα ηπατοκύτταρα, παχυσαρκία, γλυκογένεση των πυρήνων, ενεργοποίηση των κυττάρων Kupffer, πρωτεϊνική δυστροφία των ηπατοκυττάρων και ίνωση των πυλαίων πεδίων. Στα πρώιμα στάδια, αυτά τα σημάδια της νόσου μπορεί να μην εκδηλωθούν, αλλά εμφανίζονται φυσικά σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου.

Το σύνδρομο Gilbert παρατηρείται στο 1-5% του πληθυσμού, 10 φορές συχνότερα στους άνδρες παρά στις γυναίκες. Η νόσος συνήθως ανιχνεύεται στην εφηβεία και τη νεαρή ηλικία (συχνότερα στα 11-30 έτη). Το προσδόκιμο ζωής στο σύνδρομο Gilbert δεν είναι χαμηλότερο από ό,τι σε υγιή άτομα, επομένως δεν απαιτείται θεραπεία και ο ασθενής χρειάζεται μόνο να ηρεμήσει. Η υπερχολερυθριναιμία επιμένει εφ' όρου ζωής, αλλά δεν υπάρχει αύξηση της θνησιμότητας.

Σε πολλούς ασθενείς, το σύνδρομο Gilbert διαγιγνώσκεται για πρώτη φορά μετά από οξεία ιογενή ηπατίτιδα (μετα-ηπατίτιδα μορφή της νόσου).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Συμπτώματα του συνδρόμου Gilbert

Η γενική κατάσταση των ασθενών είναι συνήθως ικανοποιητική. Τα κύρια παράπονα είναι η εμφάνιση ίκτερου, ήπιος πόνος και αίσθημα βάρους στο δεξιό υποχόνδριο, δυσπεπτικά συμπτώματα (ναυτία, πικρία στο στόμα, απώλεια όρεξης, ρέψιμο), φούσκωμα, συχνά εντερικές διαταραχές (δυσκοιλιότητα ή διάρροια), ασθενοβλαστικές εκδηλώσεις (καταθλιπτική διάθεση, κόπωση, κακός ύπνος, ζάλη). Τα παραπάνω παράπονα, καθώς και η εμφάνιση ίκτερου, προκαλούνται από αγχωτικές καταστάσεις (συναισθηματικό στρες, έντονη σωματική άσκηση), επεισόδια λοίμωξης στο ρινοφάρυγγα ή τη χοληφόρο οδό.

Ο ίκτερος είναι το κύριο σύμπτωμα του συνδρόμου Gilbert και έχει τα ακόλουθα χαρακτηριστικά:

• μπορεί να είναι διαλείπουσα (εμφανίζεται περιοδικά μετά από έκθεση σε παράγοντες που προκαλούν - ψυχικό τραύμα, σωματική άσκηση, διατροφικά λάθη, κατανάλωση αλκοόλ, φάρμακα κ.λπ.) ή χρόνια.
• Ο βαθμός σοβαρότητας του ίκτερου ποικίλλει: σε πολλούς ασθενείς εκδηλώνεται μόνο ως ίκτερος του σκληρού χιτώνα, ενώ σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να υπάρχει ένας αρκετά έντονος διάχυτος ματ-κιτρινωπός χρωματισμός του δέρματος και των ορατών βλεννογόνων ή μόνο μερικός χρωματισμός των παλάμες, των ποδιών και των μασχαλών.
• σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρούνται ξανθελάσματα των βλεφάρων, χρώση του προσώπου και διάσπαρτες κηλίδες χρωστικής στο δέρμα.
• Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο ίκτερος μπορεί να απουσιάζει, αν και το επίπεδο χολερυθρίνης στο αίμα είναι αυξημένο.

Διόγκωση του ήπατος παρατηρείται στο 25% των ασθενών, με το ήπαρ να προεξέχει από κάτω από την πλευρική καμάρα κατά 1-4 cm, η συνοχή του είναι φυσιολογική και η ψηλάφηση είναι ανώδυνη.

Διόγκωση του σπλήνα μπορεί να εμφανιστεί στο 10% των ασθενών.

Διάγνωση του συνδρόμου Gilbert

1. Πλήρης αιμοσφαιρίνη: συνήθως χωρίς σημαντικές αλλαγές. Στο 1/3 των ασθενών, η αιμοσφαιρίνη μπορεί να αυξηθεί σε πάνω από 160 g/l και ο αριθμός των ερυθροκυττάρων, ενώ παρατηρείται και μείωση της ΤΚΕ.
2. Γενική ανάλυση ούρων: καμία παθολογία, το χρώμα των ούρων αμετάβλητο, οι εξετάσεις χολερυθρίνης και ουροχολινίνης είναι αρνητικές. Μερικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μέτρια ουροχολινουρία και ελαφρά σκουρόχρωμα ούρα κατά τη διάρκεια μιας έξαρσης της νόσου.
3. Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας: η περιεκτικότητα σε χολερυθρίνη στο αίμα αυξάνεται λόγω του μη συζευγμένου (έμμεσου) κλάσματος. Το επίπεδο χολερυθρίνης στο αίμα συνήθως δεν υπερβαίνει τα 85-100 μmol/l ακόμη και κατά τη διάρκεια περιόδων έξαρσης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μαζί με την αύξηση της περιεκτικότητας σε μη συζευγμένη χολερυθρίνη, παρατηρείται μια μικρή αύξηση στο επίπεδο της συζευγμένης (άμεσης) χολερυθρίνης. Αυτή η μορφή του συνδρόμου Gilbert ονομάζεται εναλλασσόμενη και προκαλείται όχι μόνο από τη μείωση της δραστικότητας της γλυκουρονυλτρανσφεράσης, αλλά και από τη διαταραχή της απέκκρισης χολερυθρίνης.

Η περιεκτικότητα σε ολική πρωτεΐνη και κλάσματα πρωτεϊνών, αμινοτρανσφερασών, αλκαλικής φωσφατάσης, χοληστερόλης, ουρίας, θυμόλης και τιμών εξαϋλωμένης δοκιμασίας είναι συνήθως φυσιολογικές. Σε ορισμένους ασθενείς, κατά την περίοδο της έξαρσης, είναι πιθανή μια μικρή παροδική αύξηση της δραστικότητας των αμινοτρανσφερασών και μια ελαφρά υπολευκωματιναιμία. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι οι αλλαγές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας παρατηρούνται συνήθως κατά τη διάρκεια μιας μακράς πορείας της νόσου και της ανάπτυξης χρόνιας επίμονης (πυλαίας) ηπατίτιδας.

4. Η διάρκεια ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι φυσιολογική.
5. Η ραδιοϊσοτοπική ηπατογραφία με χρήση τριαντάφυλλου Βενγκάλης επισημασμένης με ^131I αποκαλύπτει διαταραχές στις απορροφητικές και απεκκριτικές λειτουργίες του ήπατος.

Ειδικές διαγνωστικές εξετάσεις για το σύνδρομο Gilbert περιλαμβάνουν δοκιμασία νηστείας (αύξηση των επιπέδων χολερυθρίνης ορού κατά τη νηστεία), δοκιμασία φαινοβαρβιτάλης (η χορήγηση φαινοβαρβιτάλης, η οποία επάγει τα ηπατικά ένζυμα σύζευξης, προκαλεί μείωση των επιπέδων χολερυθρίνης) και δοκιμασία νικοτινικού οξέος (η ενδοφλέβια χορήγηση νικοτινικού οξέος, το οποίο μειώνει την οσμωτική αντίσταση των ερυθρών αιμοσφαιρίων, προκαλεί αύξηση των επιπέδων χολερυθρίνης).

Η χρωματογραφία λεπτής στιβάδας αποκαλύπτει σημαντικά υψηλότερο ποσοστό (σε σύγκριση με το φυσιολογικό) μη συζευγμένης χολερυθρίνης σε χρόνια αιμόλυση ή χρόνια ηπατίτιδα, κάτι που έχει διαγνωστική αξία. Η βιοψία ήπατος αποκαλύπτει μείωση στην περιεκτικότητα των συζευκτικών ενζύμων. Ωστόσο, το σύνδρομο Gilbert μπορεί συνήθως να διαγνωστεί χωρίς να καταφύγουμε σε αυτές τις ειδικές ερευνητικές μεθόδους.

Η πορεία του συνδρόμου Gilbert είναι συνήθως κυματοειδής με περιόδους έξαρσης και ύφεσης. Κατά τη διάρκεια μιας έξαρσης, εμφανίζονται ή εντείνονται ο ίκτερος, οι υποκειμενικές εκδηλώσεις της νόσου και η μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία. Το σύνδρομο Gilbert διαρκεί για πολλά χρόνια. περίπου 5 χρόνια μετά την έναρξη της νόσου, μπορεί να αναπτυχθεί χρόνια επίμονη (πυλαία) ηπατίτιδα. Σε ορισμένους ασθενείς, μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης διαδικασία στη χοληφόρο οδό.

[ 8 ]

Διαγνωστικά κριτήρια για το σύνδρομο Gilbert

1. Χρόνιος ή διαλείπων, ήπιος ίκτερος που εμφανίζεται ή εντείνεται μετά από ψυχοσυναισθηματικές καταστάσεις άγχους, σωματική άσκηση, κατανάλωση αλκοόλ ή διατροφικά λάθη.
2. Μεμονωμένη ή κυρίαρχη αύξηση της περιεκτικότητας σε μη συζευγμένη (έμμεση) χολερυθρίνη στο αίμα.
3. Αυξημένα επίπεδα μη συζευγμένης χολερυθρίνης στο αίμα των συγγενών του ασθενούς.
4. Κανονική διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων, απουσία σημείων αιμολυτικής αναιμίας (δεν υπάρχουν μικροκύτταρα ή μικροσφαιροκύτταρα στο επίχρισμα περιφερικού αίματος· αρνητική αντίδραση Coombs - δεν υπάρχουν αντισώματα έναντι των ερυθροκυττάρων).
5. Θετικά αποτελέσματα της δοκιμής νηστείας - ο περιορισμός της συνολικής ημερήσιας θερμιδικής πρόσληψης σε 400 kcal οδηγεί σε αύξηση της μη συζευγμένης χολερυθρίνης στον ορό του αίματος κατά τη διάρκεια της ημέρας κατά 2 φορές ή περισσότερο. Στην αιμολυτική αναιμία και σε άλλες ηπατικές παθήσεις, η βραχυπρόθεσμη μερική νηστεία δεν οδηγεί σε αύξηση της υπερχολερυθριναιμίας.
6. Ομαλοποίηση των επιπέδων χολερυθρίνης στο αίμα υπό την επίδραση θεραπείας με φαινοβαρβιτάλη (120-180 mg την ημέρα για 2-4 εβδομάδες), η οποία αυξάνει τη δραστικότητα της γλυκουρονυλτρανσφεράσης στα ηπατοκύτταρα.
7. Σε βιοψίες ήπατος, η δραστικότητα της γλυκουρονυλτρανσφεράσης μειώνεται.

Τα επίπεδα χολερυθρίνης ορού μπορούν να μειωθούν με φαινοβαρβιτάλη, αλλά επειδή ο ίκτερος είναι συνήθως ήπιος, το αισθητικό όφελος από αυτή τη θεραπεία περιορίζεται σε λίγους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι ο ίκτερος μπορεί να εμφανιστεί μετά από συνοδές λοιμώξεις, επαναλαμβανόμενους εμέτους και παραλείψεις γευμάτων. Για σκοπούς ασφάλισης ζωής, είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι αυτοί οι ασθενείς ανήκουν στην ομάδα φυσιολογικού κινδύνου.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Θεραπεία του συνδρόμου Gilbert

Δεν υπάρχει αιτιοτροπική θεραπεία για το σύνδρομο Gilbert. Σε περίπτωση επιδείνωσης της νόσου, συνιστάται η κατάκλιση ή η ημικατάκλιση, η άφθονη κατανάλωση υγρών, η δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας και ο περιορισμός των προϊόντων που περιέχουν συντηρητικά.