Σήψη - Αιτίες και παθογένεια

Αιτίες σήψης

Τα κύρια παθογόνα σε ασθενείς με σήψη θεωρούνται τα εξαιρετικά λοιμώδη Gram-αρνητικά και αναερόβια βακτήρια, και λιγότερο συχνά η Gram-θετική χλωρίδα.

Τα πιο συχνά απομονούμενα βακτήρια στη σήψη είναι τα E. coli, S. aureus, S. pneumoniae και τα υποχρεωτικά αναερόβια.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Παθογένεια της σήψης

Μετά την εισαγωγή στην κλινική πράξη των όρων και εννοιών που προτάθηκαν στη Διάσκεψη Συναίνεσης από τον R. Bon και τους συν-συγγραφείς το 1991, ξεκίνησε ένα νέο στάδιο στη μελέτη της σήψης, της παθογένεσής της, των αρχών διάγνωσης και θεραπείας. Ορίστηκε ένα ενιαίο σύνολο όρων και εννοιών που επικεντρώνονται στα κλινικά σημεία. Με βάση αυτά, έχουν πλέον σχηματιστεί αρκετά σαφείς ιδέες για την παθογένεση των γενικευμένων φλεγμονωδών αντιδράσεων. Οι κύριες έννοιες έχουν γίνει «φλεγμονή», «λοίμωξη», «σήψη».

Η ανάπτυξη του συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης σχετίζεται με διαταραχή (διάσπαση) της τοπικής οριακής λειτουργίας της φλεγμονής και την είσοδο προφλεγμονωδών κυτοκινών και μεσολαβητών φλεγμονής στην συστηματική κυκλοφορία του αίματος. Η κλινική εικόνα που αντιστοιχεί σε αυτούς τους μηχανισμούς είναι αρκετά τυπική (θερμική αντίδραση, λευκοκυττάρωση (λευκοπενία ή μετατόπιση προς τα αριστερά στον τύπο των λευκοκυττάρων), ταχυκαρδία και ταχύπνοια). Τέτοια συμπτώματα είναι παρόμοια με τα συμπτώματα που είναι εγγενή στον υπερεργικό τύπο σήψης στους περισσότερους ασθενείς. Τα θεραπευτικά σχήματα που αναπτύχθηκαν με βάση τα πειραματικά αποτελέσματα δίνουν πολύ καλά αποτελέσματα, κατά κανόνα, στην προκλινική φάση των δοκιμών. Ταυτόχρονα, μπορεί κανείς να βρει έναν τεράστιο αριθμό δημοσιεύσεων σχετικά με αποτυχίες που υπέστησαν φαινομενικά εξαιρετικά φάρμακα στην ιδέα τους (για παράδειγμα, μονοκλωνικά αντισώματα κατά των κυτοκινών) κατά τη διάρκεια των κλινικών φάσεων των δοκιμών. Όλα αυτά οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η υπερεργική αντίδραση δεν είναι ο μόνος τρόπος για την εφαρμογή συστηματικής φλεγμονής.

Μέχρι σήμερα, είναι γνωστές αρκετές ομάδες μεσολαβητών που εκτελούν τη λειτουργία της διέγερσης της φλεγμονώδους διαδικασίας και της αντιφλεγμονώδους προστασίας. Ο Πίνακας 23-2 παρουσιάζει μερικούς από αυτούς.

Η υπόθεση των R. Bon et al. (1997) σχετικά με τα πρότυπα ανάπτυξης της σηπτικής διαδικασίας, η οποία σήμερα θεωρείται η κορυφαία, βασίζεται στα αποτελέσματα μελετών που επιβεβαιώνουν ότι η ενεργοποίηση χημειοελκυστικών και προφλεγμονωδών κυτοκινών ως επαγωγέων φλεγμονής διεγείρει την απελευθέρωση αντιφλεγμονωδών παραγόντων - αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, η κύρια λειτουργία των οποίων είναι η μείωση της σοβαρότητας της φλεγμονώδους απόκρισης.

Αυτή η διαδικασία, η οποία ακολουθεί αμέσως μετά την ενεργοποίηση των επαγωγέων φλεγμονής, ονομάζεται «αντιφλεγμονώδης αντισταθμιστική αντίδραση», στην αρχική μεταγραφή - «σύνδρομο αντισταθμιστικής αντιφλεγμονώδους απόκρισης (CARS)». Όσον αφορά τη σοβαρότητα, η αντιφλεγμονώδης αντισταθμιστική αντίδραση μπορεί όχι μόνο να φτάσει στο επίπεδο της προφλεγμονώδους αντίδρασης, αλλά και να το ξεπεράσει. Δυστυχώς, είναι σχεδόν αδύνατο να ανιχνευθούν εμφανή κλινικά σημάδια ενός συγκεκριμένου βαθμού δραστηριότητας αυτών των συστημάτων. Αυτό είναι ιδιαίτερα δύσκολο να γίνει στα πρώιμα στάδια της διαδικασίας λόγω των συνεχιζόμενων νευροχυμικών συνεπειών της «έκρηξης προφλεγμονώδους μεσολαβητή» με τυπικά σημάδια συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης του σώματος. Αυτή η κατάσταση προτείνεται να ονομαστεί σύνδρομο μικτής ανταγωνιστικής αντίδρασης, στην αρχική μεταγραφή - «σύνδρομο μικτής ανταγωνιστικής απόκρισης (MARS)».

Η απουσία εμφανών κλινικών συμπτωμάτων είναι το επιχείρημα των σκεπτικιστών όταν εγείρουν το ζήτημα της σκοπιμότητας απομόνωσης μιας τέτοιας αντίδρασης. Ωστόσο, οι μελέτες που διεξήχθησαν σχετικά με τη δυναμική της δραστηριότητας ορισμένων προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών στην επιφάνεια των μονοκυττάρων που κυκλοφορούν στο περιφερικό αίμα κατέστησαν δυνατό τον προσδιορισμό μιας απότομης αύξησης της δραστηριότητας της IL-4 με μειωμένη δραστηριότητα της ιντερφερόνης-γ και της IL-2. Αποδείχθηκε ότι σημαντικά κριτήρια της αντιφλεγμονώδους αντισταθμιστικής αντίδρασης, προσβάσιμα για εργαστηριακό προσδιορισμό, μπορούν να είναι: η μείωση του επιπέδου έκφρασης HLA-DR στην επιφάνεια των μονοκυττάρων στο 30% και κάτω, καθώς και η μείωση της ικανότητας των μακροφάγων να συνθέτουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες TNF-α και IL-6.

Με βάση αυτό, τα ακόλουθα προτείνονται σήμερα ως διαγνωστικά κριτήρια:

• για το σύνδρομο αντιφλεγμονώδους αντισταθμιστικής αντίδρασης - μείωση του επιπέδου έκφρασης HLA-DR στην επιφάνεια των μονοκυττάρων στο 30% και κάτω, καθώς και μείωση της ικανότητας σύνθεσης προφλεγμονωδών κυτοκινών TNF-a και IL-6.
• για σύνδρομο μικτής ανταγωνιστικής αντίδρασης - κλινικά σημεία συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης σε ασθενείς με ανοσολογικά κριτήρια για σύνδρομο αντιφλεγμονώδους αντισταθμιστικής αντίδρασης.

Είναι γνωστό ότι κατά τον προσδιορισμό των ελεύθερα κυκλοφορούντων κυτοκινών, η πιθανότητα σφάλματος είναι τόσο σημαντική (χωρίς να λαμβάνονται υπόψη οι κυτοκίνες στην κυτταρική επιφάνεια) που αυτό το κριτήριο δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικό κριτήριο για το σύνδρομο της αντιφλεγμονώδους αντισταθμιστικής αντίδρασης.

Κατά την αξιολόγηση της κλινικής πορείας της σηπτικής διαδικασίας, μπορούν να διακριθούν τέσσερις ομάδες ασθενών:

1. Ασθενείς με σοβαρούς τραυματισμούς, εγκαύματα, πυώδεις παθήσεις, οι οποίοι δεν έχουν κλινικά σημεία συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης και η σοβαρότητα της υποκείμενης παθολογίας καθορίζει την πορεία της νόσου και την πρόγνωση.
2. Ασθενείς με σήψη ή σοβαρές ασθένειες (τραύμα), οι οποίοι αναπτύσσουν μέτριο σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης, εμφανίζουν δυσλειτουργία ενός ή δύο οργάνων, η οποία ανακάμπτει αρκετά γρήγορα με επαρκή θεραπεία.
3. Ασθενείς που αναπτύσσουν ταχέως μια σοβαρή μορφή συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης, η οποία είναι σοβαρή σήψη ή σηπτικό σοκ. Η θνησιμότητα σε αυτήν την ομάδα ασθενών είναι η υψηλότερη.
4. Ασθενείς των οποίων η φλεγμονώδης απόκριση στην πρωτοπαθή βλάβη δεν είναι τόσο έντονη, αλλά η οργανική ανεπάρκεια εξελίσσεται μέσα σε λίγες ημέρες μετά την εμφάνιση των σημείων της μολυσματικής διαδικασίας (αυτή η δυναμική της φλεγμονώδους διαδικασίας, η οποία έχει τη μορφή δύο κορυφών (δύο χτυπήματα), ονομάζεται "καμπύλη δύο καμπυλών"). Η θνησιμότητα σε αυτήν την ομάδα ασθενών είναι επίσης αρκετά υψηλή.

Κάθε γιατρός που έχει εμπειρία στην εργασία με ασθενείς με σοβαρές μορφές χειρουργικής λοίμωξης μπορεί να θεωρήσει δικαιολογημένη αυτή την ιδέα των τύπων σήψης. Οποιαδήποτε από αυτές τις παραλλαγές της μολυσματικής διαδικασίας είναι αρκετά συχνή στην κλινική πρακτική. Ωστόσο, είναι δυνατόν να εξηγηθούν τόσο σημαντικές διαφορές στην κλινική πορεία της σήψης από τη δράση των προφλεγμονωδών μεσολαβητών; Η απάντηση σε αυτό το ερώτημα δίνεται από την υπόθεση της παθογένεσης της σηπτικής διαδικασίας που προτάθηκε από τους R. Bon et al. Σύμφωνα με αυτήν, διακρίνονται πέντε φάσεις σήψης:

1. Τοπική αντίδραση σε βλάβη ή μόλυνση. Η πρωτοπαθής μηχανική βλάβη οδηγεί στην ενεργοποίηση προφλεγμονωδών μεσολαβητών, οι οποίοι διαφέρουν στις πολλαπλές επικαλυπτόμενες επιδράσεις αλληλεπίδρασής τους μεταξύ τους. Η κύρια βιολογική σημασία μιας τέτοιας απόκρισης είναι ο αντικειμενικός προσδιορισμός του όγκου της βλάβης, ο τοπικός της περιορισμός και η δημιουργία συνθηκών για ένα επακόλουθο ευνοϊκό αποτέλεσμα.

Η βιολογική σημασία της αντιφλεγμονώδους απόκρισης που αναπτύσσεται αμέσως μετά την έναρξη της αντισταθμιστικής ενεργοποίησης είναι η παροχή μηχανισμών για τον περιορισμό της φλεγμονής, έτσι ώστε η φλεγμονώδης αντίδραση να είναι εποικοδομητική και όχι καταστροφική. Οι αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές περιλαμβάνουν την IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, τον διαλυτό υποδοχέα TNF-α, τον ανταγωνιστή του υποδοχέα IL-1 και άλλες ουσίες. Μειώνουν την έκφραση του μονοκυτταρικού συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας κατηγορίας II, σταματούν την αντιγονοπαρουσιαστική δράση και μειώνουν την ικανότητα των κυττάρων να παράγουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες.

2. Πρωτογενής συστηματική αντίδραση. Σε σοβαρές περιπτώσεις πρωτοπαθούς βλάβης, προφλεγμονώδεις και αργότερα αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία. Η βιολογική σημασία της εισόδου προφλεγμονωδών μεσολαβητών στη συστηματική κυκλοφορία είναι η κινητοποίηση των αμυντικών συστημάτων του σώματος όχι σε τοπικό, αλλά σε συστηματικό επίπεδο. Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτή η διαδικασία αποτελεί μέρος της φυσιολογικής φλεγμονώδους απόκρισης του σώματος. Οι προφλεγμονώδεις μεσολαβητές διασφαλίζουν τη συμμετοχή πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων, Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, αιμοπεταλίων και παραγόντων πήξης στον φλεγμονώδη καταρράκτη για τον εντοπισμό των κατεστραμμένων περιοχών. Η αντισταθμιστική αντιφλεγμονώδης απόκριση μειώνει τη σοβαρότητα της φλεγμονώδους αντίδρασης αρκετά γρήγορα. Οι διαταραχές των οργάνων που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου λόγω της εισόδου προφλεγμονωδών μεσολαβητών στη συστηματική κυκλοφορία είναι συνήθως παροδικές και υποχωρούν γρήγορα.
3. Μαζική συστηματική φλεγμονή. Η μειωμένη αποτελεσματικότητα της ρύθμισης της προφλεγμονώδους απόκρισης οδηγεί σε έντονη συστηματική αντίδραση, η οποία κλινικά εκδηλώνεται με σημάδια συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης. Οι ακόλουθες παθοφυσιολογικές αλλαγές μπορεί να αποτελούν τη βάση για αυτές τις εκδηλώσεις:
   • προοδευτική ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που οδηγεί σε αυξημένη μικροαγγειακή διαπερατότητα.
   • στάση και συσσώρευση αιμοπεταλίων, που οδηγεί σε απόφραξη της μικροκυκλοφορικής κλίνης, ανακατανομή της ροής του αίματος και, μετά από ισχαιμία, διαταραχές μετά την έγχυση.
   • ενεργοποίηση του συστήματος πήξης.
   • βαθιά αγγειοδιαστολή, διέλευση υγρού στον μεσοκυττάριο χώρο, συνοδευόμενη από ανακατανομή της ροής του αίματος και ανάπτυξη σοκ. Η αρχική συνέπεια αυτού είναι η δυσλειτουργία οργάνων, η οποία εξελίσσεται σε οργανική ανεπάρκεια.
4. Υπερβολική ανοσοκαταστολή. Η υπερβολική ενεργοποίηση του αντιφλεγμονώδους συστήματος δεν είναι ασυνήθιστη. Στις εγχώριες δημοσιεύσεις, είναι γνωστή ως υποέργεια ή ανεργία. Στην ξένη βιβλιογραφία, αυτή η κατάσταση ονομάζεται ανοσοπαράλυση ή «παράθυρο στην ανοσοανεπάρκεια». Ο R. Bon και οι συν-συγγραφείς πρότειναν να ονομαστεί αυτή η κατάσταση σύνδρομο αντιφλεγμονώδους αντισταθμιστικής αντίδρασης, δίνοντας μια ευρύτερη έννοια στην έννοια της από την ανοσοπαράλυση. Η επικράτηση των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών δεν επιτρέπει την ανάπτυξη υπερβολικής, παθολογικής φλεγμονής, καθώς και την φυσιολογική φλεγμονώδη διαδικασία, η οποία είναι απαραίτητη για την ολοκλήρωση της διαδικασίας του τραύματος. Αυτή η αντίδραση του σώματος είναι η αιτία μακροχρόνιων μη επουλωτικών τραυμάτων με μεγάλο αριθμό παθολογικών κοκκιώσεων. Σε αυτήν την περίπτωση, φαίνεται ότι η διαδικασία της επανορθωτικής αναγέννησης έχει σταματήσει.

Η διεξαγόμενη μελέτη της έκφρασης του HLA-DR στην επιφάνεια των μονοκυττάρων σε ασθενείς που υπέστησαν σοβαρό έγκαυμα έδειξε ότι στην ομάδα ασθενών όπου το επίπεδο έκφρασης του HLA-DR ήταν κάτω από 30% και χρησιμοποιήθηκε ιντερφερόνη-y για θεραπεία, ελήφθησαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα: η κατάσταση των ασθενών βελτιώθηκε σημαντικά και οι ανοσολογικές εξετάσεις έδειξαν αποκατάσταση του επιπέδου έκφρασης του HLA-DR και της ικανότητας των μονοκυττάρων να εκφράζουν TNF-a και IL-6. Τα δεδομένα που ελήφθησαν υποδεικνύουν αποκατάσταση της ανοσολογικής ισορροπίας μεταξύ του συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης και του συνδρόμου αντιφλεγμονώδους αντισταθμιστικής απόκρισης.

5. Ανοσολογική ασυμφωνία. Το τελικό στάδιο της πολυοργανικής ανεπάρκειας ονομάζεται «φάση ανοσολογικής ασυμφωνίας». Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, μπορεί να εμφανιστεί τόσο προοδευτική φλεγμονή όσο και η αντίθετή της κατάσταση - βαθύ σύνδρομο αντιφλεγμονώδους αντισταθμιστικής αντίδρασης.

Η απουσία σταθερής ισορροπίας είναι το πιο χαρακτηριστικό χαρακτηριστικό αυτής της φάσης. Μπορεί κανείς να παρατηρήσει μια αρκετά γρήγορη αλλαγή των κύριων συνδρόμων (φλεγμονωδών και αντισταθμιστικών) κυριολεκτικά μέσα σε 24 ώρες, γεγονός που υποδηλώνει την εξάντληση των μηχανισμών που ευθύνονται για την ισότητα αυτών των συστημάτων. Αυτό αναμφίβολα οδηγεί σε ανισορροπία όχι μόνο των προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών μηχανισμών, αλλά και των συναφών λειτουργιών των οργάνων και συστημάτων του σώματος.

Σύμφωνα με τους συγγραφείς της παραπάνω υπόθεσης, η ισορροπία μεταξύ των προφλεγμονωδών και των αντιφλεγμονωδών συστημάτων μπορεί να διαταραχθεί σε μία από τις τρεις περιπτώσεις:

• όταν μια λοίμωξη, σοβαρό τραύμα, αιμορραγία κ.λπ. είναι τόσο ισχυρά που αυτό είναι αρκετά επαρκές για μαζική γενίκευση της διαδικασίας, σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης, ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων.
• όταν, λόγω προηγούμενης σοβαρής ασθένειας ή τραυματισμού, οι ασθενείς είναι ήδη «προετοιμασμένοι» για την ανάπτυξη συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης και πολυοργανικής ανεπάρκειας·
• όταν η προϋπάρχουσα (υποκείμενη) πάθηση του ασθενούς σχετίζεται στενά με το παθολογικό επίπεδο των κυτοκινών.

Ταυτόχρονα, η «ετοιμότητα» για την ανάπτυξη συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης ή πολλαπλής οργανικής ανεπάρκειας σημαίνει ότι ο ασθενής, κατά τη στιγμή του τραυματισμού, της αιμορραγίας, της οξείας παγκρεατίτιδας κ.λπ., έχει ήδη ένα σημαντικό παθολογικό στοιχείο στο «ιστορικό» του και ως εκ τούτου δεν μπορεί να θεωρηθεί αρχικά υγιής ασθενής.

Συνοψίζοντας τη συζήτηση των σύγχρονων εννοιών της παθογένεσης της σήψης, είναι απαραίτητο να επιστρέψουμε στις θεμελιώδεις έννοιες του προβλήματος, προκειμένου να αποφύγουμε τις συχνά διφορούμενες ερμηνείες και να ορίσουμε με μεγαλύτερη σαφήνεια τον ρόλο και τη θέση καθεμιάς από τις έννοιες στη θεωρητική έννοια των γενικευμένων μορφών λοίμωξης και στην κλινική πρακτική της θεραπείας τους.

Καταρχάς, μιλάμε για τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση. Στις δημοσιεύσεις, ορίζεται ως συστηματική φλεγμονώδης απόκριση ή σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης. Ανάλογα με τους σκοπούς χρήσης και το πλαίσιο της συζήτησης, στους χαρακτηρισμούς αυτούς δίνονται διαφορετικές έννοιες. Το σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης, ή SIRS, είναι μια κατηγορία διαλογής που μας επιτρέπει να επιλέξουμε από έναν πληθυσμό μια ομάδα ατόμων που έχουν τρία ή τέσσερα γνωστά σημεία που έχουν την ιδιότητα των καθοριστικών κριτηρίων (SIRSIII ή SIRSIV, αντίστοιχα). Είναι λάθος να προσπαθούμε να συμπληρώσουμε τα κριτήρια διαλογής με διάφορους εργαστηριακούς, λειτουργικούς ή άλλους δείκτες. Είναι επίσης λανθασμένο να αντιπαραβάλλουμε τις δύο έννοιες που προτείνονται από τους R. Bon et al. - το σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS) και το σύνδρομο αντισταθμιστικής αντιφλεγμονώδους απόκρισης (CARS). Το τελευταίο έχει ένα πιο ευρύ και σύνθετο σημασιολογικό περιεχόμενο. Ως φυσικό «αντίβαρο», αυτή η αντίδραση ελέγχει την υπερβολική έκφραση της συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης, όντας στην ουσία της τόσο πολυπαραγοντική όσο η τελευταία. Δεν μπορεί να εκφραστεί σύντομα και καθαρά ως σύνδρομο και επομένως δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση στο σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS). Το σύνδρομο αντισταθμιστικής αντιφλεγμονώδους απόκρισης (CARS) εκδηλώνεται έμμεσα, μέσω της σχέσης με τους πολυπαραγοντικούς μηχανισμούς της συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης και μέσω μιας από τις μεμονωμένες φάσεις (μορφές) της γενικευμένης φλεγμονώδους απόκρισης του οργανισμού στη λοίμωξη.

Σύμφωνα με την ιδέα των συγγραφέων, η παθογένεση των κλινικών εκδηλώσεων εξαρτάται από την αναλογία της αλληλουχίας των προφλεγμονωδών (για τη συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση) και των αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών (για την αντιφλεγμονώδη αντισταθμιστική αντίδραση). Η μορφή κλινικής εκδήλωσης αυτής της πολυπαραγοντικής αλληλεπίδρασης είναι ο βαθμός έκφρασης της πολυοργανικής ανεπάρκειας, που καθορίζεται με βάση μία από τις διεθνώς συμφωνημένες κλίμακες (APACHE, SOFA, κ.λπ.). Σύμφωνα με αυτό, διακρίνονται τρεις διαβαθμίσεις σοβαρότητας της σήψης: σήψη, σοβαρή σήψη, σηπτικό σοκ.

Έτσι, κάθε μία από τις ονομασίες που προτείνονται για τη συστηματοποίηση των σύγχρονων ιδεών σχετικά με τη σήψη έχει έναν συγκεκριμένο σκοπό στη γενική έννοια.