Παθογένεια της λεμφοϋστεροκυττάρωσης

Η κληρονομική φύση της πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης είχε ήδη διατυπωθεί σε πρώιμες μελέτες. Η υψηλή συχνότητα συγγενών γάμων εξ αίματος σε οικογένειες με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, πολλαπλές περιπτώσεις της νόσου σε μία γενιά με υγιείς γονείς, υποδήλωναν αυτοσωμική υπολειπόμενη φύση κληρονομικότητας, αλλά μόνο με την ανάπτυξη σύγχρονων μεθόδων γενετικής ανάλυσης κατέστη δυνατή η μερική αποκρυπτογράφηση της γένεσης της οικογενούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης (FHLH).

Οι πρώτες προσπάθειες εντοπισμού του γενετικού ελαττώματος έγιναν στις αρχές της δεκαετίας του 1990 με βάση την ανάλυση σύνδεσης πολυμορφικών δεικτών που σχετίζονται με γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων. Τα δεδομένα από αυτές τις μελέτες επέτρεψαν τον αποκλεισμό γονιδίων όπως το CTLA-4, η ιντερλευκίνη (IL)-10 και το CD80/86 από τη λίστα των υποψήφιων. Το 1999, η ανάλυση σύνδεσης εκατοντάδων πολυμορφικών δεικτών σε περισσότερες από είκοσι οικογένειες με οικογενή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση εντόπισε δύο σημαντικές θέσεις: 9q21.3-22 και 10qHl-22. Η θέση 9q21.3-22 χαρτογραφήθηκε σε τέσσερις πακιστανικές οικογένειες, αλλά δεν ανιχνεύθηκε εμπλοκή αυτής της θέσης σε ασθενείς άλλων εθνικοτήτων, υποδεικνύοντας ένα πιθανό «φαινόμενο ιδρυτή». Υποψήφια γονίδια που βρίσκονται σε αυτήν την περιοχή δεν έχουν εντοπιστεί μέχρι σήμερα. Σύμφωνα με έμμεσες εκτιμήσεις, η συχνότητα της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης που σχετίζεται με το 9q21.3-22 δεν υπερβαίνει το 10% όλων των ασθενών. Ο τόπος 10q21-22 εντοπίστηκε κατά την ανάλυση 17 οικογενειών διαφορετικής εθνικότητας. Κατά την αρχική ανάλυση, κανένα από τα γονίδια που βρίσκονται σε αυτήν την περιοχή δεν φαινόταν να είναι προφανής υποψήφιος για τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης, ωστόσο, η άμεση ανάλυση της αλληλουχίας του γονιδίου της περφορίνης, που βρίσκεται στην περιοχή 10q21, σε ασθενείς με οικογενή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση που σχετίζεται με το 10q21-22, αποκάλυψε μεταλλάξεις χωρίς νόημα και παρερμηνεία στο δεύτερο και τρίτο εξόνιο αυτού του γονιδίου. Ο παθογενετικός ρόλος των μεταλλάξεων της περφορίνης επιβεβαιώθηκε από την απουσία έκφρασης πρωτεΐνης σε κυτταροτοξικά κύτταρα ασθενών με PRF1-HLH και απότομη μείωση της κυτταροτοξικής τους δράσης. Έχουν εντοπιστεί περίπου 20 διαφορετικές μεταλλάξεις περφορίνης, οι περισσότερες από τις οποίες σχετίζονται με τον κλασικό φαινότυπο της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης, αλλά υπάρχουν αναφορές για την ανάπτυξη PRFl-HLH στην ηλικία των 22 και 25 ετών, γεγονός που υποδηλώνει ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων αυτού του γενετικού ελαττώματος. Η σημασία της απομόνωσης αυτής της μετάλλαξης σχετίζεται με την πιθανότητα αποκλεισμού της νόσου σε έναν πιθανό συγγενή δότη για αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών (τέτοιες τραγικές περιπτώσεις έχουν περιγραφεί), καθώς και με την πιθανότητα προγεννητικής διάγνωσης. Σύμφωνα με διάφορες εκτιμήσεις, η συχνότητα των μεταλλάξεων περφορίνης μεταξύ ασθενών με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση είναι περίπου 30%. Το 2003, εκτός από τις μεταλλάξεις στα γονίδια περφορίνης 1 (PRF1), τα οποία προκαλούν μια παραλλαγή της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης που ονομάζεται FHL2. Feldmann J. et al. Μεταλλάξεις στο γονίδιο Мunc13-4 (UNC13D) περιγράφηκαν σε 10 ασθενείς με θετικό στην περφορίνη FHL. Αποδείχθηκε ότι ο τόπος 17q25 περιέχει την πρωτεΐνη Muncl3-4, ένα μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών Мunc13, και η έλλειψή της οδηγεί σε διαταραχή της εξωκυττάρωσης στο επίπεδο των κυτταρολυτικών κοκκίων. Η αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, η οποία είναι συνέπεια αυτής της μετάλλαξης, ονομάστηκε FHL3. Τέλος, αρκετά πρόσφατα, εκτός από αυτές τις μεταλλάξεις,που σχετίζεται με δύο παραλλαγές της οικογενούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης - FHL2 και FHL3, οι zur Stadt et al. περιέγραψαν μια άλλη, υπεύθυνη για μια ακόμη παραλλαγή της νόσου - FHL4. Το γεγονός είναι ότι κατά την ανάλυση ομοζυγωτών σε μια μεγάλη στενά συγγενική κουρδική οικογένεια, εντοπίστηκαν πέντε παιδιά με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Ο εμπλεκόμενος τόπος ήταν 6q24, ο οποίος ορίστηκε ως "νέος τόπος FHL". Κατά τη διάρκεια της διαλογής υποψήφιων γονιδίων, οι επιστήμονες εντόπισαν μια ομόζυγη διαγραφή 5bp στο γονίδιο συνταξίνης 11 (STX11) και μπόρεσαν να δείξουν ότι η πρωτεΐνη συνταξίνης 11 απουσίαζε στα κύτταρα του μονοπύρηνου κλάσματος ασθενών με ομόζυγη διαγραφή 5bp. Εκτός από αυτήν την οικογένεια, ομόζυγες μεταλλάξεις STX11 βρέθηκαν σε πέντε άλλες στενά συγγενικές τουρκοκουρδικές οικογένειες. Με βάση το γεγονός ότι μεταλλάξεις στα γονίδια Мunc13-4 και STX11 έχουν εντοπιστεί σε ορισμένους ασθενείς με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση τα τελευταία χρόνια, οι συγγραφείς υποδεικνύουν ότι οι διαταραχές στην ενδο- και γιοκυττάρωση, στις οποίες εμπλέκονται οι αντίστοιχες πρωτεΐνες, είναι καθοριστικές στην παθογένεση των FHL3 και FHU.

Έτσι, δεδομένης της ποικιλομορφίας των γονιδίων και των μεταλλάξεων που εμπλέκονται στην παθογένεση της πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης, θα πρέπει να θεωρείται ως μια γενετικά ετερογενής ασθένεια στην οποία ένα ελάττωμα σε διάφορα γονίδια, μερικά από τα οποία έχουν εντοπιστεί, μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό ενός παρόμοιου κλινικού φαινοτύπου. Οι πιο ετερογενείς κλινικές εκδηλώσεις του FHL2, καθώς εξαρτώνται από τη φύση των μεταλλάξεων του γονιδίου της περφορίνης. Πιο ομοιογενείς είναι οι FHL3, οι οποίες είναι συνέπεια μεταλλάξεων του γονιδίου hМunc13-4, και οι FHL4, οι οποίες είναι συνέπεια της ανεπάρκειας της συνταξίνης-11. Ίσως, η αποκρυπτογράφηση των μοριακών μηχανισμών ανάπτυξης της πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης θα βοηθήσει στην κατανόηση του ρόλου των κληρονομικών παραγόντων στην ανάπτυξη δευτερογενών αιμοφαγοκυτταρικών συνδρόμων. Από αυτή την άποψη, κατά τη γνώμη μας, η πρωτοπαθής, ιδιαίτερα η οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση θα πρέπει να θεωρηθεί ως πρωτότυπο των λεμφοϊστιοκυττάρων.

Το κεντρικό στοιχείο της παθογένεσης της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης είναι η διαταραχή του ελέγχου της ενεργοποίησης και του πολλαπλασιασμού των Τ-λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων των ιστών. Η φυσιολογική ανάπτυξη της ανοσολογικής απόκρισης στη λοίμωξη, η οποία στις περισσότερες περιπτώσεις «πυροδοτεί» την ανάπτυξη κλινικά εκδηλωμένης αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης, περιορίζει την ενεργοποίηση των ανοσοεπαρκών κυττάρων καθώς ο μολυσματικός παράγοντας εξαλείφεται αποτελεσματικά. Οι μοριακοί μηχανισμοί αρνητικής ρύθμισης της ανοσολογικής απόκρισης είναι μόνο εν μέρει κατανοητοί και περιλαμβάνουν διεργασίες όπως ο θάνατος των δραστικών κυττάρων που προκαλείται από την ενεργοποίηση, η κλωνική ανεργία και η παραγωγή ανοσοκατασταλτικών μεσολαβητών. Μελέτες ασθενών με πρωτοπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση υποδεικνύουν έναν σημαντικό ρόλο της κυτταρικής κυτταροτοξικότητας στην αρνητική ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Η ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων οδηγεί σε υπερπαραγωγή ενός αριθμού κυτοκινών, κυρίως κυτοκινών Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-άλφα και, έμμεσα, στην ενεργοποίηση των μονοκυττάρων μακροφάγων και στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών IL1a, IL-6, TNF-άλφα. Η λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση οργάνων και η συστηματική επίδραση της υπερκυτοκιναιμίας οδηγούν σε βλάβη οργάνων και χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης. Η υπερκυτοκιναιμία εξηγεί εκδηλώσεις αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης όπως πυρετό, υποινωδογοναιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία (αναστολή της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης), υπερφερριτιναιμία, σύνδρομο οιδήματος, αιμοφαγοκυττάρωση. Η υποκυτταρικότητα του μυελού των οστών σε κάποιο βαθμό πιθανώς σχετίζεται επίσης με τη δράση των κυτοκινών.

Η αδυναμία των κυττάρων NK να εκτελούν κυτταροτοξικές λειτουργίες τελεστή είναι ένα καθολικό φαινόμενο στην πρωτοπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση και σχετίζεται σε ορισμένους ασθενείς με μια μετάλλαξη στο γονίδιο της περφορίνης, το κύριο συστατικό των κυτταροτοξικών κοκκίων των Τ και ΝΚ κυττάρων. Σε δευτεροπαθή αιμοφαγοκυτταρικά σύνδρομα, μπορεί επίσης να ανιχνευθεί μειωμένη λειτουργία των κυττάρων NK, αλλά αυτό το ελάττωμα δεν ανιχνεύεται σε όλους τους ασθενείς και σχεδόν ποτέ δεν είναι πλήρες.

Η υπερενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων είναι ένα υποχρεωτικό εύρημα στην πρωτοπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Οι δείκτες ενεργοποίησης περιλαμβάνουν αύξηση της περιεκτικότητας σε ενεργοποιημένα (CD25+HLA-DR+CD69+) Τ-λεμφοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, υψηλό επίπεδο διαλυτού υποδοχέα IL-2 και αριθμό κυτοκινών στον ορό.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]