Παθογένεια της λοίμωξης HIV / AIDS

Κάθε τύπος ιού επηρεάζει έναν συγκεκριμένο τύπο κυττάρου. Η ικανότητα ενός ιού να διεισδύει σε ένα κύτταρο καθορίζεται από την παρουσία ενός υποδοχέα για έναν δεδομένο ιό στο κύτταρο-στόχο, καθώς και από την ικανότητα του γονιδιώματος του ιού να ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του κυττάρου. Είναι γνωστό ότι ένα κύτταρο μπορεί να έχει υποδοχείς για διαφορετικούς τύπους ιών και οι υποδοχείς για έναν συγκεκριμένο ιό μπορεί να βρίσκονται σε κύτταρα διαφορετικών τύπων.

Ο υποδοχέας για τον HIV είναι το αντιγόνο διαφοροποίησης CD4, καθώς και μη ειδικά συστατικά που δεν εξαρτώνται από την παρουσία του CD4. Το CD4 είναι μια γλυκοπρωτεΐνη με μοριακό βάρος 55.000, παρόμοια σε δομή με ορισμένα τμήματα ανοσοσφαιρινών. Η πρωτεΐνη του ιού gp 120 έχει παρόμοια δομή, η οποία καθορίζει την ικανότητα του HIV να διεισδύει στο κύτταρο. Ο βαθμός βλάβης στα κύτταρα που περιέχουν υποδοχείς CD4 εξαρτάται από την πυκνότητα αυτών των υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη. Η πυκνότητά τους είναι υψηλότερη στον υποπληθυσμό Τ-βοηθών των λεμφοκυττάρων, ο οποίος καθορίζει την παθογένεση της νόσου. Εκτός από τον κύριο υποδοχέα για τον HIV-1 - CD4 - υπάρχει ένας αριθμός συν-υποδοχέων, και συγκεκριμένα, υποδοχείς χημειοκίνης, απαραίτητοι για να διεισδύσει ο HIV στο κύτταρο. Περίπου 40 παρόμοιες πρωτεΐνες έχουν απομονωθεί στους ανθρώπους, οι οποίες χωρίζονται σε άλφα και βήτα χημειοκίνες. Το 1995, το εργαστήριο του Gallo απομόνωσε μια χημειοκίνη από λεμφοκύτταρα CD8 και δύο πρωτεΐνες από μακροφάγα. Το 1996, ο Berger ανακάλυψε έναν συν-υποδοχέα για τον HIV, που ονομάζεται CXCR4. Το 1996, ανακαλύφθηκε ένας άλλος υποδοχέας για τον HIV 1, ο CCR5. Διαπιστώθηκε ότι άτομα που είχαν μακροχρόνια επαφή με άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV και δεν μολύνονται έχουν μεταλλάξεις στον υποδοχέα CCR5.

Το ανθρώπινο σώμα περιέχει έναν αριθμό ανοσοεπαρκών, σωματικών και άλλων κυττάρων που έχουν υποδοχείς για τον ιό HIV.

Το περίβλημα του HIV περιέχει πρωτεΐνες ανθρώπινης ιστοσυμβατότητας πρώτης και δεύτερης κατηγορίας, επομένως η διείσδυση του ιού στο σώμα δεν προκαλεί αντίδραση απόρριψης. Με τη βοήθεια της γλυκοπρωτεΐνης gр120, ο ιός στερεώνεται στην επιφάνεια του κυττάρου-στόχου και η γλυκοπρωτεΐνη gр41 εξασφαλίζει τη σύντηξη του ιικού περιβλήματος με τη μεμβράνη του κυττάρου-στόχου. Το δίκλωνο RNA του ιού διεισδύει στο κύτταρο, όπου το ένζυμο αντίστροφη μεταγραφάση συνθέτει μονόκλωνο προϊικό DNA. Στη συνέχεια σχηματίζεται δίκλωνο DNA, το οποίο εισάγεται στο κυτταρικό DNA με τη βοήθεια της ιντεγκράσης. Το ιικό DNA γίνεται μια μήτρα από την οποία αντιγράφεται το RNA, συναρμολογώντας ένα νέο ιικό σωματίδιο.

Κύκλος Λοιμώξεων HIV

Η διείσδυση του HIV συμβαίνει συχνότερα μέσω των βλεννογόνων του ουρογεννητικού συστήματος. Ο ιός διεισδύει σε ενδιάμεσα δενδριτικά κύτταρα που εκφράζουν CD4 και βρίσκονται στο τραχηλικό-κολπικό επιθήλιο, καθώς και στους λεμφαδένες του φαρυγγικού λεμφοειδούς δακτυλίου στην περίπτωση του στοματικού σεξ.

Τύποι κυττάρων που επηρεάζονται από τον ιό HIV

Κύτταρα Tchp	Ιστοί και όργανα
Τ-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα	Αίμα
κύτταρα Lagerhans	Δέρμα
Θυλακικά δερματικά κύτταρα	Λεμφαδένες
Κυψελιδικά μακροφάγα	Πνεύμονες
Επιθηλιακά κύτταρα	Παχύ έντερο, νεφρά
Τραχηλικά κύτταρα	Τράχηλος της μήτρας
Ολιγοδενδρογλοιακά κύτταρα	Εγκέφαλος

Ωστόσο, οι κλινικές εκδηλώσεις της πρωτοπαθούς λοίμωξης από τον ιό HIV οφείλονται κυρίως στον υποπληθυσμό του ιού που διεισδύει στα μακροφάγα. Ο τροπισμός του HIV προς τα μακροφάγα καθορίζεται από την αλληλεπίδραση της gр120 με το μόριο CCR5 που υπάρχει στο σύμπλεγμα των υποδοχέων χημειοκίνης των μακροφάγων. Αυτός ο υποπληθυσμός του ιού ονομάζεται αντίστοιχα R5 σε αντίθεση με το X4, το οποίο αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς CXCR4 των Τ-λεμφοκυττάρων. Τα μολυσμένα με HIV κύτταρα συγχωνεύονται με τα CD4+ Τ-κύτταρα, οδηγώντας στην εξάπλωση του ιού στους περιφερειακούς λεμφαδένες, όπου ο ιός ανιχνεύεται μετά από 2 ημέρες, και μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας σε απομακρυσμένα όργανα (εγκέφαλο, σπλήνα και λεμφαδένες) μετά τις επόμενες 3 ημέρες μετά τη μόλυνση.

Ο εντερικός βλεννογόνος αποτελεί επίσης πιθανή πύλη εισόδου για λοίμωξη, όπως φαίνεται σε μια σειρά από μελέτες που καταδεικνύουν την καταστροφή των CD4 κυττάρων που βρίσκονται στον εντερικό βλεννογόνο, οδηγώντας σε μια δυσανάλογα πρώιμη απώλεια Τ κυττάρων στο γαστρεντερικό σωλήνα σε σύγκριση με το περιφερικό αίμα.

Ιαιμία σε ζωικά μοντέλα ενδοκολπικής χορήγησης του ιού παρατηρήθηκε μεταξύ 5 και 30 ημερών από τη μόλυνση, με κορύφωση κατά την ορομετατροπή. Πρόσφατες μελέτες που χρησιμοποίησαν RT-PCR ευαίσθητη σε 4 αντίγραφα/ml έδειξαν ότι η περίοδος ταχείας αύξησης του ιικού φορτίου προηγήθηκε από 9-25 ημέρες κυκλοφορίας του ιού σε χαμηλή δόση (<100 αντίγραφα/ml) σε 23 από τις 69 περιπτώσεις.

Ανοσοπαθογενετικά, η λοίμωξη από τον ιό HIV εκδηλώνεται κυρίως με ανεπάρκεια των Τ- και Β-συνδέσμων του ανοσοποιητικού συστήματος. Η πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β-λεμφοκυττάρων οδηγεί, αφενός, σε υπεργαμμασφαιριναιμία και, αφετέρου, σε εξασθένηση της ικανότητάς τους να παράγουν αντισώματα εξουδετέρωσης του ιού. Ο αριθμός των κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων αυξάνεται, εμφανίζονται αντισώματα κατά των λεμφοκυττάρων, γεγονός που μειώνει περαιτέρω τον αριθμό των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων. Εμφανίζονται αυτοάνοσες διεργασίες.

Η συνολική συγκέντρωση των ανοσοσφαιρινών ορού αυξάνεται, αλλά αποκαλύπτεται μια δυσανάλογη διαφορά στα επίπεδα των υποκατηγοριών ανοσοσφαιρινών. Έτσι, η περιεκτικότητα σε IgG1 και IgG3 στους ασθενείς αυξάνεται και η συγκέντρωση των IgG2 και IgG4 μειώνεται σημαντικά. Προφανώς, η μείωση του επιπέδου της IgG2 σχετίζεται με υψηλή ευαισθησία των ασθενών σε σταφυλόκοκκους, πνευμονιόκοκκους και Haemophilus influenzae.

Έτσι, η βλάβη στο ανοσοποιητικό σύστημα στη λοίμωξη από τον ιό HIV είναι συστηματική, και εκδηλώνεται με βαθιά καταστολή των Τ- και Β-συνδέσεων της κυτταρικής ανοσίας. Κατά την ανάπτυξη της λοίμωξης από τον ιό HIV, υπάρχουν τακτικές αλλαγές στην άμεση και καθυστερημένη υπερευαισθησία, την χυμική ανοσία και τους μη ειδικούς αμυντικούς παράγοντες, τη λειτουργική δραστηριότητα των λεμφοκυττάρων και των μονοκυττάρων/μακροφάγων.

Το επίπεδο των ανοσοσφαιρινών ορού, των κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων και των προϊόντων του καταβολισμού των κυτταρικών υποδοχέων αυξάνεται και εμφανίζονται χαρακτηριστικές αλλαγές στα νουκλεϊκά οξέα των ανοσοεπαρκών κυττάρων και στη δραστικότητα των ενζύμων των κύριων μεταβολικών κύκλων σε αυτά.

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια λεμφοκυττάρων CD4+, η λειτουργική ανεπάρκεια των λεμφοκυττάρων CD8+, των κυττάρων NK και των ουδετερόφιλων αυξάνεται στη δυναμική της νόσου. Η διαταραχή της ανοσολογικής κατάστασης εκδηλώνεται κλινικά με λοιμώδη, αλλεργικά, αυτοάνοσα και λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα. Όλα αυτά καθορίζουν την κλινική εικόνα της λοίμωξης από HIV στο σύνολό της.

Στα αρχικά στάδια της νόσου, ο οργανισμός παράγει αντισώματα εξουδετέρωσης ιών που καταστέλλουν τους ελεύθερα κυκλοφορούντες ιούς, αλλά δεν δρουν σε ιούς που βρίσκονται στα κύτταρα (προϊοί). Με την πάροδο του χρόνου (συνήθως μετά από 5-6 χρόνια), οι προστατευτικές ικανότητες του ανοσοποιητικού συστήματος εξαντλούνται και ο ιός συσσωρεύεται στο αίμα.

Η κυτταροπαθητική επίδραση του HIV οδηγεί σε βλάβη των κυττάρων του αίματος, του νευρικού, καρδιαγγειακού, μυοσκελετικού, ενδοκρινικού και άλλων συστημάτων, η οποία καθορίζει την ανάπτυξη πολλαπλής οργανικής ανεπάρκειας, που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη κλινικών εκδηλώσεων και τη σταθερή εξέλιξη της λοίμωξης από HIV.

Η ευαισθησία στον ιό HIV στους ανθρώπους είναι καθολική και καθορίζεται από τον γονιδιο- και φαινοτυπικό πολυμορφισμό των ατόμων, ο οποίος μπορεί να εκδηλωθεί τόσο στον περιορισμό της πιθανότητας μόλυνσης από τον ιό HIV όσο και στην επιτάχυνση ή τη μείωση του ρυθμού ανάπτυξης κλινικών συμπτωμάτων της λοίμωξης. Έχουν εντοπιστεί διαφυλετικές διαφορές στη δυναμική της μόλυνσης και την εξέλιξη της λοίμωξης από τον ιό HIV. Εκπρόσωποι της φυλής Negroid είναι πιο ευάλωτοι στον ιό HIV, οι Ευρωπαίοι είναι λιγότερο ευάλωτοι και οι Mongoloid είναι οι λιγότερο ευάλωτοι.

Η περίοδος επώασης της λοίμωξης από τον ιό HIV διαρκεί από 2 εβδομάδες έως 6 μήνες ή περισσότερο, μετά την οποία σε 50-70% των περιπτώσεων η περίοδος των πρωτοπαθών κλινικών εκδηλώσεων εμφανίζεται με τη μορφή γενικού ιογενούς συνδρόμου: πυρετός (96%), λεμφαδενοπάθεια (74%), ερυθηματώδες-κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα στο πρόσωπο, τον κορμό, τα άκρα (70%), μυαλγία ή αρθραλγία (54%). Άλλα συμπτώματα όπως διάρροια, πονοκέφαλος, ναυτία, έμετος, διόγκωση του ήπατος και του σπλήνα είναι λιγότερο συχνά. Νευρολογικά συμπτώματα εμφανίζονται σε περίπου 12% των ασθενών και χαρακτηρίζονται από την ανάπτυξη μηνιγγοεγκεφαλίτιδας ή άσηπτης μηνιγγίτιδας.

Η οξεία φάση της λοίμωξης από τον ιό HIV διαρκεί από μερικές ημέρες έως 2 μήνες και συχνά παραμένει αδιάγνωστη λόγω της ομοιότητας των εκδηλώσεών της με τα συμπτώματα της γρίπης και άλλων κοινών λοιμώξεων. Επιπλέον, σε ορισμένους ασθενείς είναι ασυμπτωματική. Μικροβιολογικά, αυτή η περίοδος χαρακτηρίζεται από προοδευτική αύξηση του ιικού φορτίου στο αίμα, τους περιφερικούς ιστούς και τα εκκρινόμενα υγρά, που υπερβαίνει, σύμφωνα με έρευνες, τα 108 ^{αντίγραφα} /ml. Επιδημιολογικά, η περίοδος της πρωτοπαθούς λοίμωξης από τον ιό HIV είναι επικίνδυνη τόσο λόγω της υψηλής μολυσματικότητας των βιολογικών υγρών του σώματος (αίμα, σπέρμα, σάλιο, βλεννώδεις εκκρίσεις), όσο και λόγω της έλλειψης πληροφοριών για τον φορέα της λοίμωξης, ο οποίος συνεχίζει να ζει έναν τρόπο ζωής «υψηλού κινδύνου». Ο προσδιορισμός του RNA του HIV με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης επιτρέπει την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Τα αντισώματα κατά του HIV μπορεί να μην ανιχνευθούν κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Εμφανίζονται 1 μήνα μετά τη μόλυνση στο 90-95% των μολυσμένων ατόμων, μετά από 6 μήνες στο υπόλοιπο 5-9% και αργότερα στο 0,5-1%.

Η επόμενη περίοδος της λοίμωξης από τον ιό HIV χαρακτηρίζεται από την επιμονή του ιού στο σώμα λόγω της ενσωμάτωσης στο γονιδίωμα των προσβεβλημένων κυττάρων. Σε αυτό το στάδιο, η ανάπτυξη ειδικής για τον ιό ανοσίας συμβαίνει κυρίως λόγω των CD8 + κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων και συνοδεύεται από 100-1000 φορές μείωση της περιεκτικότητας του ιικού RNA στην κυκλοφορία σε σημείο ισορροπίας και υποχώρηση των οξέων ιικών συμπτωμάτων στον ασθενή έως και 6 μήνες. Πολύ λιγότερο συχνά, μετά από οξεία λοίμωξη, ξεκινά το στάδιο της επίμονης γενικευμένης λεμφαδενοπάθειας (PGL) και σε εξαιρετικές περιπτώσεις η ασθένεια εξελίσσεται αμέσως στο στάδιο του AIDS.

Το PGL χαρακτηρίζεται από διόγκωση των λεμφαδένων σε δύο ή περισσότερες ομάδες έως 1 cm ή περισσότερο σε ενήλικες και έως 0,5 cm σε παιδιά (εκτός από τους βουβωνικούς λεμφαδένες σε ενήλικες), η οποία επιμένει για τουλάχιστον 3 μήνες. Οι αυχενικοί, ινιακοί και μασχαλιαίοι λεμφαδένες είναι συχνότερα διευρυμένοι.

Κλινικά, διακρίνονται δύο παραλλαγές της φυσικής πορείας της λοίμωξης από τον ιό HIV: η τυπική προοδευτική και η μακροχρόνια μη προοδευτική. Στην πρώτη ομάδα, με τη φυσική πορεία της νόσου, παρατηρείται προοδευτική μείωση των Τ κυττάρων, η οποία με τη σειρά της διαταράσσει την ανάπτυξη της αντιιικής απόκρισης.

Η δεύτερη ομάδα περιλαμβάνει ανεπίσημα άτομα μολυσμένα με HIV που είχαν μολυνθεί πριν από τουλάχιστον 8 χρόνια, αλλά έχουν αριθμό CD4 άνω των 500/cm3 και δεν λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία. Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της κυτταρολογίας αυτής της ομάδας ασθενών είναι η παρουσία πολλαπλασιαστικών αποκρίσεων ειδικών για τον HIV Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων.

Πρόσφατες μελέτες σχετικά με την απόκριση στην πρωτοπαθή λοίμωξη έχουν δείξει ότι η έγκαιρη θεραπεία μετά την ορομετατροπή οδηγεί σε 10-20πλάσια αύξηση στον αριθμό των έντονα ενεργοποιημένων CD38+ και των πολλαπλασιαζόμενων Ki-67+ CD4T κυττάρων που εκφράζουν τον υποδοχέα χημειοκίνης CCR5. Αυτά τα κύτταρα εκκρίνουν επίσης ενεργά ιντερφερόνη γάμμα σε απόκριση στη διέγερση από αντιγόνα HIV. Όταν η θεραπεία ξεκινά αργά, ο HIV καταφέρνει να καταστρέψει τον πληθυσμό των προδρόμων αυτών των κυττάρων, οδηγώντας σε απότομη μείωση της αντιιικής απόκρισης και στην αδυναμία αποκατάστασής της.

Ορισμένες μελέτες έχουν επίσης περιγράψει την παρουσία ενός πληθυσμού ανθρώπων που είναι ανθεκτικοί στη λοίμωξη HIV παρά τη συνεχή έκθεση στον ιό. Οι γενετικές εξετάσεις έχουν δείξει ότι υπάρχουν 9 γονίδια που ενδεχομένως σχετίζονται με την αντοχή στον HIV. Μεταξύ αυτών, 4 συσχετίστηκαν με τη λειτουργία των Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Μελέτες του αλληλόμορφου CCR5d32, το οποίο περιέχει μια διαγραφή νουκλεοτιδίων στον κύριο υποδοχέα HIV, έχουν δείξει μείωση της ευαισθησίας στον ιό, οδηγώντας σε βραδύτερη εξέλιξη και, επομένως, στο σχηματισμό επιτυχούς ανοσίας των Τ-κυττάρων έναντι του ιού.

Μετά από αυτά τα στάδια, η συνολική διάρκεια των οποίων μπορεί να κυμαίνεται από 2-3 έως 10-15 χρόνια, ξεκινά η συμπτωματική χρόνια φάση της λοίμωξης από HIV, η οποία χαρακτηρίζεται από διάφορες λοιμώξεις ιογενούς, βακτηριακής και μυκητιακής προέλευσης, οι οποίες είναι ακόμη αρκετά ευνοϊκές και ανακουφίζονται από συμβατικούς θεραπευτικούς παράγοντες. Εμφανίζονται υποτροπιάζουσες ασθένειες της ανώτερης αναπνευστικής οδού - ωτίτιδα, ιγμορίτιδα, τραχειοβρογχίτιδα· επιφανειακές δερματικές αλλοιώσεις - εντοπισμένη βλεννογονοδερματική μορφή υποτροπιάζοντος απλού έρπητα, υποτροπιάζων έρπης ζωστήρας, καντιντίαση των βλεννογόνων, δερματομυκητίαση, σμηγματόρροια.

Στη συνέχεια, αυτές οι αλλαγές γίνονται πιο έντονες, δεν ανταποκρίνονται στις συνήθεις μεθόδους θεραπείας και παρατείνονται. Οι ασθενείς χάνουν βάρος, εμφανίζουν πυρετό, νυχτερινές εφιδρώσεις και διάρροια.

Στο πλαίσιο της αυξανόμενης ανοσοκαταστολής, αναπτύσσονται σοβαρές προοδευτικές ασθένειες που δεν εμφανίζονται σε άτομα με φυσιολογικά λειτουργικό ανοσοποιητικό σύστημα. Ο ΠΟΥ έχει ορίσει αυτές τις ασθένειες ως λοιμώξεις που υποδηλώνουν AIDS ή ευκαιριακές λοιμώξεις.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]