Παθογένεια της διάμεσης νεφρίτιδας

Η ποικιλομορφία των αιτιολογικών παραγόντων καθιστά την παθογένεση της σωληναριοδιάμεσης νεφρίτιδας ασαφή.

Η ανάπτυξη της μεταλοιμώδους διάμεσης σωληναριακής νεφρίτιδας σχετίζεται με την επίδραση των τοξινών των μικροοργανισμών και των αντιγόνων τους στο ενδοθήλιο των διάμεσων τριχοειδών αγγείων και στη βασική μεμβράνη των σωληναρίων. Αυτό οδηγεί σε άμεση κυτταρική βλάβη, αυξημένη τριχοειδή διαπερατότητα και συμπερίληψη μη ειδικών φλεγμονωδών παραγόντων. Εκτός από τις άμεσες τοξικές επιδράσεις, αναπτύσσεται ανοσολογικά μεσολαβούμενη βλάβη στο ενδοθήλιο και τα σωληνάρια.

Οι χημικές ουσίες, τα άλατα βαρέων μετάλλων και τα φάρμακα, όταν αποβάλλονται από τα νεφρά, μπορούν επίσης να έχουν άμεση βλαβερή επίδραση στο σωληναριακό επιθήλιο. Ωστόσο, η ανάπτυξη ανοσολογικών αντιδράσεων, στις οποίες τα φάρμακα δρουν ως αλλεργιογόνα ή απτένια, θα είναι πρωταρχικής σημασίας για την ανάπτυξη και τη διατήρηση της φλεγμονής, ειδικά στην φαρμακο-προκαλούμενη σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα.

Στις πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς δυσμεταβολικές νεφροπάθειες, κυρίως στην περίπτωση διαταραχών του μεταβολισμού της πουρίνης και του οξαλικού οξέος, οι κρύσταλλοι συσσωρεύονται στα κύτταρα των σωληναρίων και του ενδιάμεσου χώρου και καταστρέφονται από την άμεση μηχανική δράση των αλάτων, την ενεργοποίηση της φαγοκυττάρωσης και την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα. Στη συνέχεια, αναπτύσσεται κυτταρική ευαισθητοποίηση σε αντιγόνα του ψηκτροειδούς περιγράμματος του σωληναριακού επιθηλίου και του ενδιάμεσου χώρου, καθώς και σε αντιγόνα της σπειραματικής βασικής μεμβράνης.

Η ανάπτυξη της σωληναριοδιάμεσης νεφρίτιδας στη δυσεμβρυογένεση του νεφρικού ιστού σχετίζεται με ανωριμότητα και διαταραχή της δομής των σωληναρίων, αιμοδυναμικές διαταραχές, πιθανή διαταραχή της εξειδίκευσης των δομικών πρωτεϊνών των σωληναριακών κυττάρων και της βασικής τους μεμβράνης, αφενός, και μερικές ανοσολογικές διαταραχές, αφετέρου.

Σοβαρές διαταραχές της κυκλοφορίας του αίματος και της λέμφου, που αναπτύσσονται τόσο οξείες (σοκ, κατάρρευση, σύνδρομο DIC, κ.λπ.) όσο και χρονίως (με διάφορες αναπτυξιακές ανωμαλίες), οι διαταραχές της ουροδυναμικής θα συμβάλουν στην ανάπτυξη υποξικής δυστροφίας και ατροφίας των σωληναριακών κυττάρων και του αγγειακού ενδοθηλίου, ενεργοποίηση μακροφάγων και ινοβλαστών, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη αυτοάνοσων διεργασιών.

Έτσι, παρά την ποικιλομορφία των αιτιών που υποκρύπτονται στη διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα, η παθογένεσή της αναμφίβολα περιλαμβάνει ανοσολογικούς μηχανισμούς, κυκλοφορικές διαταραχές και μεμβρανοπαθολογικές διεργασίες.

Στην ανάπτυξη ανοσολογικών αντιδράσεων στη σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα, μπορούν να διακριθούν τέσσερις μηχανισμοί:

1. Κυτταροτοξικός μηχανισμός. Η βλάβη στη βασική μεμβράνη των σωληναρίων λόγω της επίδρασης διαφόρων παραγόντων (μολυσματικοί παράγοντες, τοξίνες, χημικές ενώσεις κ.λπ.) οδηγεί στην απελευθέρωση αυτοαντιγόνων, την είσοδό τους στο αίμα με επακόλουθη παραγωγή αυτοαντισωμάτων (αυτοάνοσος μηχανισμός). Επιπλέον, διάφορα φάρμακα, τοξίνες και άλλες χημικές ενώσεις μπορούν να δράσουν ως απτένια και, στερεωμένα στη βασική μεμβράνη των σωληναρίων, να της προσδώσουν νέες αντιγονικές ιδιότητες, προκαλώντας την παραγωγή και την εναπόθεση αντισωμάτων (ανοσολογικά μεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα). Επιπλέον, είναι πιθανός ο σχηματισμός αντισωμάτων σε διασταυρούμενα αντιγόνα μικροοργανισμών και στη βασική μεμβράνη των σωληναρίων. Τα σχηματιζόμενα αντισώματα (IgG) εναποτίθενται γραμμικά κατά μήκος της βασικής μεμβράνης των σωληναρίων και στο διάμεσο χώρο, προκαλώντας ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος και κυτταρική βλάβη, με την ανάπτυξη κυτταρικής διήθησης και διάμεσου οιδήματος.
2. Μηχανισμός ανοσοσυμπλόκων. Τα ανοσοσυμπλέγματα μπορούν να σχηματιστούν τόσο στην κυκλοφορική κοίτη όσο και in situ. Σε αυτή την περίπτωση, τα κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα συχνά περιέχουν εξωνεφρικά αντιγόνα (π.χ. μικροβιακά) και τα ανοσοσυμπλέγματα in situ συχνά σχηματίζονται με τη συμμετοχή σωληναριακών αντιγόνων. Συνεπώς, τα ανοσοσυμπλέγματα μπορούν να εναποτεθούν όχι μόνο κατά μήκος της σωληναριακής βασικής μεμβράνης, αλλά και περιαγγειακά και στο διάμεσο χώρο. Η εναπόθεση ανοσοσυμπλόκων θα οδηγήσει σε ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος, κυτταρική καταστροφή των σωληναρίων και του αγγειακού ενδοθηλίου, λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση, αλλαγές στη σωληναριακή βασική μεμβράνη και ανάπτυξη ίνωσης.
3. Ρεαγινικός μηχανισμός. Η ανάπτυξη φλεγμονής με αυτόν τον μηχανισμό προκαλείται από την αυξημένη παραγωγή IgE λόγω ατοπίας. Σε αυτή την περίπτωση, ο νεφρός λειτουργεί ως «όργανο σοκ». Κατά κανόνα, με αυτόν τον μηχανισμό, εμφανίζονται και άλλες εκδηλώσεις ατοπίας (εξάνθημα, ηωσινοφιλία). Η διάμεση διήθηση αναπτύσσεται κυρίως λόγω ηωσινοφίλων.
4. Κυτταρικός μηχανισμός. Αυτός ο μηχανισμός βασίζεται στη συσσώρευση μιας ομάδας φονικών Τ-λεμφοκυττάρων ευαισθητοποιημένων σε αντιγόνα στα σωληνάρια, στη διήθησή τους στο διάμεσο χώρο και στην ανάπτυξη αντίδρασης υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου. Συχνά, ανιχνεύεται παραβίαση της αναλογίας Τ-βοηθητικών/Τ-κατασταλτικών.

Ουσίες που προκαλούν την ανάπτυξη αλλεργικής (IgE-μεσολαβούμενης) σωληναριοδιάμεσης νεφρίτιδας

Ημισυνθετικές πενικιλίνες Σουλφοναμίδες Ριφαμπικίνη Διουρητικά (ιδιαίτερα θειαζίδες, φουροσεμίδη) Αλλοπουρινόλη

Αζαθειοπρίνη Αντιπυρίνη Αντισπασμωδικά (ιδιαίτερα φαινυτοΐνη) Χρυσός Φαινυλβουταζόνη

Η ανοσολογική φλεγμονή οδηγεί σε αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, στάση αίματος και ανάπτυξη διάμεσου οιδήματος, το οποίο θα οδηγήσει σε συμπίεση των νεφρικών σωληναρίων και αγγείων. Ως αποτέλεσμα, η ενδοσωληναριακή πίεση αυξάνεται και οι αιμοδυναμικές διαταραχές επιδεινώνονται. Με σοβαρές αιμοδυναμικές διαταραχές, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειώνεται και το επίπεδο κρεατινίνης και ουρίας στο αίμα αυξάνεται. Η συμπίεση των σωληναρίων και οι αιμοδυναμικές διαταραχές θα οδηγήσουν σε επιθηλιακή δυστροφία και δυσλειτουργία των σωληναρίων, κυρίως σε μειωμένη απορρόφηση νερού με ανάπτυξη πολυουρίας και υποσθενουρίας, και αργότερα σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές, σωληναριακή οξέωση κ.λπ. Με σοβαρή ισχαιμία, μπορεί να αναπτυχθεί θηλώδης νέκρωση με μαζική αιματουρία.

Μορφολογικά, η οξεία σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα χαρακτηρίζεται από τα πιο έντονα σημάδια εξιδρωματικής φλεγμονής: διάμεσο οίδημα, εστιακή ή διάχυτη λεμφοϊστιοκυτταρική, πλασματοκυτταρική ή ηωσινοφιλική διήθηση. Η κυτταρική διήθηση, αρχικά εντοπισμένη περιαγγειακά, διεισδύει στους διασωληνιακούς χώρους και καταστρέφει τα νεφροκύτταρα. Εκτός από τη νέκρωση, παρατηρούνται σημάδια σωληναριοδυστροφίας: επιπέδωση του επιθηλίου έως πλήρη ατροφία, πάχυνση, μερικές φορές διπλού περιγράμματος βασική μεμβράνη, ρήξεις της βασικής μεμβράνης. Τα σπειράματα στην οξεία σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα είναι συνήθως άθικτα.

Στη χρόνια σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα, η μορφολογική εικόνα κυριαρχείται από σημάδια πολλαπλασιασμού του συνδετικού ιστού στο φόντο της σωληναριακής ατροφίας με την ανάπτυξη περισωληναριακής ίνωσης και πάχυνσης των βασικών μεμβρανών των σωληναρίων, περιαγγειακής σκλήρυνσης, σκλήρυνσης των νεφρικών θηλών και υαλίνωσης των σπειραμάτων. Η κυτταρική διήθηση αντιπροσωπεύεται κυρίως από ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και μακροφάγα.

Δυναμική των μορφολογικών αλλαγών στη διάμεση νεφρίτιδα

Ημέρες ασθένειας	Μορφολογικές αλλαγές
Ημέρα 1	Διάμεσο οίδημα, κυτταρικές διηθήσεις με πλασματοκύτταρα και ηωσινόφιλα που φαγοκυττάρωνουν ανοσοσυμπλέγματα που περιέχουν IgE
Ημέρα 2	Διηθήματα με μεγάλα μονοπύρηνα κύτταρα και ηωσινόφιλα βρίσκονται γύρω από τα σωληνάρια της φλοιώδους ζώνης. Τα επιθηλιακά κύτταρα των σωληναρίων περιέχουν πολλά κενοτόπια.
Ημέρα 5	Αυξημένο οίδημα και εξάπλωση διηθήσεων στο διάμεσο χώρο. Σημαντικές δυστροφικές αλλαγές στα σωληνάρια, ειδικά στο άπω τμήμα.
Ημέρα 10	Οι μέγιστες μορφολογικές αλλαγές ανιχνεύονται μέχρι την 10η ημέρα. Τα κυτταρικά διηθήματα είναι άφθονα όχι μόνο στο διάμεσο χώρο, αλλά και στον φλοιό. Υπάρχουν λευκοκύτταρα στα σπειράματα. Τα σωληνάρια είναι διασταλμένα, με πρωτεϊνικές εγκλείσεις και κρυστάλλους οξαλικού. Η βασική μεμβράνη έχει ασαφή περιγράμματα και είναι κατεστραμμένη.
Ημέρες 11-120	Αντιστροφή των μορφολογικών αλλαγών

Η εξέταση ανοσοφθορισμού αποκαλύπτει γραμμικές (αντισώματα) ή κοκκιώδεις (ανοσοσύμπλεγμα) εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών (IgG, IgE, σε οξεία διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα - IgM) και το συστατικό C3 του συμπληρώματος στη βασική μεμβράνη των σωληναρίων.

Τα φαινόμενα αστάθειας των κυτταρικών μεμβρανών και ενεργοποίησης των διεργασιών υπεροξείδωσης λιπιδίων των κυτταρομεμβρανών εκφράζονται σε ποικίλους βαθμούς στη σωληναριακή διάμεση νεφρίτιδα οποιασδήποτε γένεσης. Ωστόσο, αποκτούν τη μεγαλύτερη σημασία στη σωληναριακή διάμεση νεφρίτιδα που έχει αναπτυχθεί ως αποτέλεσμα μεταβολικών διαταραχών. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτογενής αστάθεια των μεμβρανών του σωληναριακού επιθηλίου είναι μία από τις αιτίες της κρυσταλλουρίας. Λόγω γενετικής προδιάθεσης ή τοξικών και υποξικών επιδράσεων, οι διεργασίες υπεροξείδωσης λιπιδίων διαταράσσονται με το σχηματισμό ελεύθερων ριζών, τοξικών μορφών οξυγόνου, που οδηγεί στη συσσώρευση δευτερογενών τοξικών προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων, ιδιαίτερα της μηλονικής διαλδεΰδης. Παράλληλα με την ενεργοποίηση των διεργασιών υπεροξείδωσης λιπιδίων στη σωληναριακή διάμεση νεφρίτιδα, παρατηρείται μείωση της δραστικότητας των ενζύμων του αντιοξειδωτικού αμυντικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξειδικής δισμουτάσης, η δραστικότητα της οποίας μπορεί να τετραπλασιαστεί. Η ενεργός πορεία των αντιδράσεων ελεύθερων ριζών στις κυτταρικές μεμβράνες υπό συνθήκες μειωμένης αντιοξειδωτικής προστασίας οδηγεί σε σωληναριακή μεμβρανοπάθεια, κυτταρική καταστροφή και δευτερογενή κρυσταλλουρία.

Η εμπλοκή του σωληναριοδιάμεσου ιστού στην παθολογική διαδικασία σε άλλες νεφροπάθειες απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή, κυρίως το σωληναριοδιάμεσο συστατικό (TIC) στη σπειραματονεφρίτιδα. Έρευνα πολλών συγγραφέων δείχνει ότι η πρόγνωση της σπειραματονεφρίτιδας (λειτουργικές διαταραχές των νεφρών, αντίσταση στην παθογενετική θεραπεία) εξαρτάται σε μεγαλύτερο βαθμό από την διάμεση ίνωση παρά από τη σοβαρότητα των μορφολογικών αλλαγών στα σπειράματα.

Οι μηχανισμοί εμπλοκής της σωληναριακής διάμεσης συσκευής στην παθολογική διαδικασία στην πρωτοπαθή σπειραματονεφρίτιδα περιλαμβάνουν: μειωμένη παροχή αίματος στα σωληνάρια και το στρώμα, μετανάστευση φλεγμονωδών κυττάρων και είσοδο φλεγμονωδών μεσολαβητών. Η βλάβη στο σωληναριακό επιθήλιο μπορεί να είναι αποτέλεσμα ανοσολογικής διαδικασίας. Το σωληναριακό συστατικό είναι πιθανό σε όλους τους μορφολογικούς τύπους σπειραματονεφρίτιδας. Ανάλογα με την εντόπιση και την επικράτηση, διακρίνονται τρεις τύποι τέτοιων αλλαγών: αλλαγές στο σωληναριακό επιθήλιο (σωληνοειδής δυστροφία), οι οποίες εμφανίζονται σε όλους τους ασθενείς, αλλαγές στο σωληναριακό επιθήλιο σε συνδυασμό με εστιακές αλλαγές στο διάμεσο χώρο, αλλαγές στο σωληναριακό επιθήλιο σε συνδυασμό με διάχυτες αλλαγές στο στρώμα. Οι αλλαγές στο διάμεσο χώρο δεν εμφανίζονται χωρίς αλλαγές στη σωληναριακή συσκευή. Οι παραπάνω αλλαγές αντιπροσωπεύονται από δύο τύπους:

1. κυτταρική διήθηση με στρωματικό οίδημα.
2. κυτταρική διήθηση με σκλήρυνση.

Τις περισσότερες φορές, η φλεγμονώδης διήθηση και η σκλήρυνση συνδυάζονται. Έτσι, η φύση των σωληναριοδιάμεσων αλλαγών στην ανάπτυξη διαφόρων μορφολογικών μορφών σπειραματονεφρίτιδας αντιπροσωπεύεται από σωληναριακή δυστροφία, εστιακές και διάχυτες αλλαγές στο σωληναριοδιάμεσο.

Στα πρώτα στάδια ανάπτυξης της σωληναριοδιάμεσης νεφρίτιδας σε διάφορους τύπους σπειραματονεφρίτιδας, τέτοιες αλλαγές δεν ανιχνεύονται ιδιαίτερα, ωστόσο, καθώς αυξάνεται η σοβαρότητα της σπειραματοπάθειας, αυξάνεται η σωληναριοδιάμεση βλάβη. Η σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα με τη μορφή διάχυτων αλλαγών είναι πιο έντονη σε ασθενείς με μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα, μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (MPGN), μεσαγγειοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα (MCGN), εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) και την ινοπλαστική παραλλαγή της σπειραματονεφρίτιδας.

Στη σπειραματονεφρίτιδα με σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα, ανιχνεύονται επιλεκτικές διαταραχές των σωληναριακών λειτουργιών ή συνδυασμένη μείωση των σωληναριακών λειτουργιών και της σπειραματικής διήθησης. Καθώς η σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα εξαπλώνεται, η οσμωτική λειτουργία συγκέντρωσης μειώνεται, η ενζυμουρία και η έκκριση φιμπρονεκτίνης στα ούρα αυξάνονται.

Η σκλήρυνση του νεφρικού ιστού προσδιορίζεται από τη συσσώρευση φιμπρονεκτίνης, κολλαγόνου τύπου 1 και 3 στο νεφρικό διάμεσο χώρο. Μαζί με τη φιμπρονεκτίνη των ιστών, δεν αποκλείεται η συμμετοχή της φιμπρονεκτίνης πλάσματος στη σκλήρυνση των νεφρικών ιστών. Επιπλέον, τα μεσαγγειακά κύτταρα των σπειραμάτων παράγουν διάμεσο κολλαγόνο τύπου 3 σε προοδευτικές μορφές σπειραματονεφρίτιδας. Σε έναν υγιή νεφρό, το κολλαγόνο τύπου 1 και 3 βρίσκεται μόνο στο διάμεσο χώρο, ενώ σε ορισμένους ασθενείς με MsPGN και MCHN με TIC, βρίσκεται επίσης στο μεσάγγειο. Η διάχυτη εναπόθεση διάμεσου κολλαγόνου τύπου 1 και 3 στο διάμεσο χώρο γύρω από το σπειράμα, τη σπειραματική κάψουλα και το μεσάγγειο οδηγεί σε εξέλιξη της σκλήρυνσης.

Στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών, ο αριθμός των κατασταλτικών-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων (CD8+) υπερβαίνει τον αριθμό των βοηθητικών-επαγωγέων (CD4+). Η ανάπτυξη TIC στη GN καθορίζεται κυρίως από κυτταρικές ανοσολογικές αντιδράσεις, κάτι που επιβεβαιώνεται από την παρουσία Τ-λεμφοκυττάρων στο νεφρικό διάμεσο χώρο.

Έτσι, οι TIC ποικίλης σοβαρότητας συνοδεύουν όλους τους μορφολογικούς τύπους σπειραματονεφρίτιδας και επηρεάζουν σημαντικά την πρόγνωση της σπειραματονεφρίτιδας.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]