Παθογένεια της φλεγμονώδους μυοπάθειας

Η παρουσία φλεγμονωδών διηθήσεων στην δερματομυοσίτιδα, την πολυμυοσίτιδα και τη μυοσίτιδα από εγκλειστικά σωματίδια υποδεικνύει κυρίως τη σημασία των αυτοάνοσων μηχανισμών στην παθογένεση αυτών των ασθενειών. Μελέτες αντιγόνων HLA έχουν δείξει ότι ασθενείς με δερματομυοσίτιδα και πολυμυοσίτιδα έχουν συχνότερα το αντιγόνο HLA-DR3 σε ανισορροπία σύνδεσης με το HLA-B8. Ωστόσο, σε καμία από αυτές τις ασθένειες δεν ήταν δυνατό να εντοπιστεί ένα αντιγόνο που θα ήταν αρκετά ειδικό ώστε να πληροί τα κριτήρια για μια αυτοάνοση ασθένεια.

Στην δερματομυοσίτιδα, παρατηρείται σοβαρή αγγειοπάθεια των ενδομυϊκών αγγείων με έντονη διήθηση Β-λεμφοκυττάρων, και στο περιμυϊκό τοίχωμα του αγγείου, υπάρχουν εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών και του συστατικού του συμπληρώματος C3. Συστατικά του συμπλέγματος προσβολής μεμβράνης (MAC) του συμπληρώματος C5b-9 μπορούν να ανιχνευθούν ανοσοϊστοχημικά χρησιμοποιώντας οπτική και ηλεκτρονική μικροσκοπία. Υπάρχουν επίσης μακροφάγα και κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα, αλλά σε μικρότερο βαθμό. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα βλάβη των ενδομυϊκών τριχοειδών αγγείων προκαλείται από ανοσοσφαιρίνες ή ανοσοσυμπλέγματα και πιθανώς οδηγεί σε μείωση της πυκνότητας των τριχοειδών αγγείων με την ανάπτυξη ισχαιμίας, μικροεμφραγμάτων και επακόλουθης φλεγμονώδους μυϊκής βλάβης. Στην δερματομυοσίτιδα (αλλά όχι στην πολυμυοσίτιδα), ανιχνεύονται τοπικές διαφορές στη δραστικότητα των κυτοκινών κατά τη μελέτη της έκφρασης του μετατροπέα σήματος και του ενεργοποιητή της μεταγραφής 1 (STAT 1). Η συγκέντρωση αυτής της ένωσης είναι ιδιαίτερα υψηλή στις ατροφικές περιφερικές μυϊκές ίνες. Δεδομένου ότι η γάμμα ιντερφερόνη είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί την STAT 1 in vitro, είναι πιθανό, μαζί με την ισχαιμία, να προκαλεί την ανάπτυξη παθολογικών αλλαγών στις περιδεσμικές μυϊκές ίνες στην δερματομυοσίτιδα.

Στην πολυμυοσίτιδα, σε αντίθεση με την δερματομυοσίτιδα, οι χυμικοί ανοσοποιητικοί μηχανισμοί είναι λιγότερο σημαντικοί από τους κυτταρικούς και ο κύριος στόχος της ανοσολογικής επίθεσης είναι το ενδομύιο και όχι το περιμύιο. Οι μη νεκρωτικές μυϊκές ίνες περιβάλλονται και διηθούνται από κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα CD8 ⁺, η ολιγοκλωνικότητα των οποίων αποκαλύπτεται από την τυποποίηση των υποδοχέων Τ-κυττάρων. Τα Β λεμφοκύτταρα, τα λεμφοκύτταρα CD ⁺ και τα μακροφάγα είναι λιγότερο συχνά στις προσβεβλημένες περιοχές του ενδομυίου. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η βλάβη των μυϊκών ινών στην πολυμυοσίτιδα προκαλείται από κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα CD8 ⁺, τα οποία αναγνωρίζουν αντιγονικά πεπτίδια που σχετίζονται με μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) Ι στην επιφάνεια των μυϊκών ινών. Ένας από τους μηχανισμούς βλάβης των μυϊκών ινών από τα κυτταροτοξικά κύτταρα είναι η απελευθέρωση του μεσολαβητή περφορίνης. Στη μελέτη μυϊκών βιοψιών που ελήφθησαν από ασθενείς με δερματομυοσίτιδα και πολυμυοσίτιδα, χρησιμοποιώντας ημιποσοτική PCR, ανοσοϊστοχημεία και ομοεστιακή μικροσκοπία λέιζερ, διαπιστώθηκε ότι σε σχεδόν το 50% των CD8 ⁺ λεμφοκυττάρων, ο φορέας προσανατολισμού της περφορίνης κατευθύνεται προς την μυϊκή ίνα με την οποία έρχονται σε επαφή αυτά τα λεμφοκύτταρα. Στην δερματομυοσίτιδα, η περφορίνη στο κυτταρόπλασμα των φλεγμονωδών Τ κυττάρων προσανατολίστηκε πιο χαοτικά. Έτσι, η αλληλεπίδραση μεταξύ του αντιγόνου στην επιφάνεια της μυϊκής ίνας και του υποδοχέα Τ-κυττάρων μπορεί να ξεκινήσει την έκκριση περφορίνης, η οποία προκαλεί βλάβη στις μυϊκές ίνες στην πολυμυοσίτιδα.

Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός βλάβης των μυϊκών ινών περιλαμβάνει την ενεργοποίηση του Fas, η οποία ξεκινά μια αλληλουχία προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Αυτή η διαδικασία μελετήθηκε σε τρεις ασθενείς με δερματομυοσίτιδα, πέντε ασθενείς με πολυμυοσίτιδα, τέσσερις ασθενείς με Κυστική Ίνωση (ΚΙ) και τρεις ασθενείς με μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD). Το Fas δεν ανιχνεύθηκε στον μυ ελέγχου, αλλά ανιχνεύθηκε στις μυϊκές ίνες και στα φλεγμονώδη κύτταρα και στις τέσσερις ασθένειες. Στην πολυμυοσίτιδα και την ΚΙ, το Fas ανιχνεύθηκε σε υψηλότερο ποσοστό μυϊκών ινών από ό,τι στην δερματομυοσίτιδα και την DMD. Ωστόσο, η Β12, η οποία προστατεύει τα κύτταρα από την απόπτωση, ανιχνεύθηκε επίσης σε υψηλότερο ποσοστό ινών στην πολυμυοσίτιδα και τη μυοσίτιδα με έγκλειστα σωματίδια. Έτσι, η πιθανή ευαισθησία στην απόπτωση που προκαλείται από το Fas μπορεί να αντισταθμιστεί από την ενισχυμένη προστατευτική δράση της Β12. Πρέπει να σημειωθεί ότι επί του παρόντος δεν υπάρχουν στοιχεία ότι αναπτύσσεται μια αλληλουχία αποπτώσεων στις μυϊκές ίνες ή στα φλεγμονώδη κύτταρα στην πολυμυοσίτιδα, τη δερματομυοσίτιδα ή τη μυοσίτιδα με έγκλειστα σωματίδια.

Η νέκρωση των μυϊκών ινών εμφανίζεται επίσης στην πολυμυοσίτιδα, αλλά είναι λιγότερο σημαντική από τη μη νεκρωτική βλάβη των ινών. Τα μακροφάγα μπορεί να κυριαρχούν στις νεκρωτικές περιοχές, ενώ τα CD8+ λεμφοκύτταρα είναι πολύ λιγότερο συχνά. Έτσι, μια χυμική ανοσολογική διαδικασία μπορεί επίσης να εμφανιστεί στην πολυμυοσίτιδα, με τη βλάβη των μυϊκών ινών να προκαλείται από αντισώματα και πιθανώς από το συμπλήρωμα και όχι από κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα.

Το αντιγόνο που πυροδοτεί την ανοσολογική απόκριση στην πολυμυοσίτιδα παραμένει άγνωστο προς το παρόν. Έχει προταθεί ότι οι ιοί μπορεί να παίζουν προκλητικό ρόλο, αλλά όλες οι προσπάθειες απομόνωσης συγκεκριμένων ιικών αντιγόνων από τους μύες στην πολυμυοσίτιδα έχουν αποτύχει. Ωστόσο, υπάρχουν υποψίες ότι οι ιοί μπορεί να εξακολουθούν να εμπλέκονται στην έναρξη μιας αυτοάνοσης αντίδρασης κατά των μυϊκών αντιγόνων σε ευάλωτα άτομα. Τα έγκλειστα σωμάτια στη μυοσίτιδα με έγκλειστα σωμάτια αρχικά αναγνωρίστηκαν ως «δομές που μοιάζουν με μυξοϊό», αλλά δεν έχουν βρεθεί περαιτέρω ενδείξεις ιικής προέλευσης για τα έγκλειστα ή τα νημάτια στο Mstrong. Ωστόσο, στη μυοσίτιδα με έγκλειστα σωμάτια, όπως και στην πολυμυοσίτιδα, οι ιοί μπορεί να είναι υπεύθυνοι για την έναρξη της απόκρισης του ξενιστή που οδηγεί σε μυϊκή βλάβη.

Η αυτοάνοση αιτιολογία της μυοσίτιδας από έγκλειστα σωματίδια θεωρείται η κυρίαρχη υπόθεση, δεδομένης της φλεγμονώδους φύσης της μυοπάθειας και των κλινικών ομοιοτήτων με την πολυμυοσίτιδα. Ωστόσο, η σχετική αντίσταση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία και η απροσδόκητη παρουσία βήτα-αμυλοειδούς, ζευγαρωμένων σπειροειδών νηματίων και υπερφωσφορυλιωμένης πρωτεΐνης tau στις μυϊκές ίνες υποδηλώνουν ότι η παθογένεση της μυοσίτιδας από έγκλειστα σωματίδια μπορεί να είναι παρόμοια με αυτή της νόσου Αλτσχάιμερ και ότι ο αλλοιωμένος μεταβολισμός του αμυλοειδούς μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας στην παθογένεση. Ωστόσο, αν και η μυοσίτιδα από έγκλειστα σωματίδια είναι η πιο συχνή μυοπάθεια στους ηλικιωμένους, ο συνδυασμός νόσου Αλτσχάιμερ και μυοσίτιδας από έγκλειστα σωματίδια είναι σπάνιος. Επιπλέον, στη μυοσίτιδα από έγκλειστα σωματίδια, οι μη νεκρωτικές ίνες που διηθούνται από κυτταροτοξικά Τ κύτταρα είναι αρκετές φορές πιο συχνές από τις ίνες με κογκοφιλικές αμυλοειδείς εναποθέσεις. Επιπλέον, οι μυϊκές αλλαγές στη μυοσίτιδα από έγκλειστα σωματίδια δεν είναι απολύτως ειδικές - έχουν περιγραφεί μεμβρανώδη κυστίδια και νηματοειδή έγκλειστα στην οφθαλμοφαρυγγική δυστροφία. Έτσι, μια αυτοάνοση αντίδραση εξακολουθεί να φαίνεται να είναι ένας πιο πιθανός παράγοντας έναρξης που οδηγεί σε μυϊκή βλάβη από ό,τι συγκεκριμένες διαταραχές στον μεταβολισμό του αμυλοειδούς που ευθύνονται για τη νευρωνική βλάβη στη νόσο Αλτσχάιμερ.

Η αυτοάνοση αιτιολογία υποστηρίζεται επίσης από μια αναφορά ότι μη νεκρωτικές ίνες που εξέφραζαν MHC-1 και είχαν διηθηθεί με CD8+ λεμφοκύτταρα εντοπίστηκαν σε επτά ασθενείς με Κυστική Ίνωση. Το αλληλόμορφο DR3 εντοπίστηκε και στους επτά ασθενείς. Μια άλλη μελέτη σημείωσε μια πιο περιορισμένη χρήση των οικογενειών Va και Vb των υποδοχέων Τ-κυττάρων στους μύες σε σύγκριση με τα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος, υποδεικνύοντας επιλεκτική οικόσφυξη και τοπικό πολλαπλασιασμό των Τ λεμφοκυττάρων σε περιοχές φλεγμονής στη μυοσίτιδα των εγκλεισμάτων. Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης παραπρωτεϊναιμίας (22,8%) παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς με μυοσίτιδα των εγκλεισμάτων. Ωστόσο, πολλά συστατικά των αμυλοειδών πλακών που χαρακτηρίζουν τη νόσο Αλτσχάιμερ υπάρχουν στις μυϊκές ίνες στη μυοσίτιδα των εγκλεισμάτων, κάτι που σίγουρα απαιτεί εξήγηση. Η άμεση μεταφορά του γονιδίου της πρόδρομης πρωτεΐνης βήτα-αμυλοειδούς σε φυσιολογικές καλλιέργειες ανθρώπινων μυϊκών ινών μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση κογκοφιλίας, νηματίων θετικών για βήτα-αμυλοειδές και πυρηνικών σωληναριακών εγκλεισμάτων, υποδηλώνοντας ότι η αυξημένη έκφραση αμυλοειδούς μπορεί να πυροδοτήσει μια παθολογική καταρράκτη. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι οι περισσότερες από τις πρωτεΐνες που συσσωρεύονται στην Κυστική Ίνωση (συμπεριλαμβανομένης της βήτα-αμυλοειδούς και της πρωτεΐνης tau) υπάρχουν στην ανθρώπινη νευρομυϊκή σύναψη.

Οι υποθέσεις που συνδέουν την ανάπτυξη της μυοσίτιδας από έγκλειστα σωμάτια με μια αυτοάνοση διαδικασία και μια διαταραχή του μεταβολισμού του αμυλοειδούς δεν είναι αμοιβαία αποκλειόμενες. Είναι πιθανό μια αυτοάνοση αντίδραση να ξεκινά μια παθολογική διαδικασία, η οποία στη συνέχεια ενισχύεται από την υπερέκφραση αμυλοειδούς. Η αντίσταση των περισσότερων ασθενών με μυοσίτιδα από έγκλειστα σωμάτια στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία δεν αποκλείει την αυτοάνοση υπόθεση και μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η αυτοάνοση αντίδραση πυροδοτεί μόνο μια παθολογική αλληλουχία, συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής του μεταβολισμού του αμυλοειδούς, και στη συνέχεια προχωρά ανεξάρτητα από τις ανοσολογικές διεργασίες. Για παράδειγμα, το 75% των κενοτοπιωμένων μυϊκών ινών σε ασθενείς με μυοσίτιδα από έγκλειστα σωμάτια περιέχουν έγκλειστα που έχουν χρωματιστεί για νευρωνική και επαγώγιμη συνθετάση νιτρικού οξειδίου και νιτροτυροσίνη. Αυτό υποδηλώνει την πιθανότητα αυξημένης παραγωγής ελεύθερων ριζών, οι οποίες μπορούν να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο στην παθογένεση, αλλά είναι ανθεκτικές στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Το οξειδωτικό στρες μπορεί να συμβάλει στον σχηματισμό πολλαπλών διαγραφών στο μιτοχονδριακό DNA που βρίσκεται στη μυοσίτιδα από έγκλειστα σωμάτια. Ακόμα κι αν η παθολογική διαδικασία υποτεθεί ότι πυροδοτείται από μια απόκριση σε ένα αντιγόνο, η άγνωστη φύση του αντιγόνου που ενεργοποιεί τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα και η έλλειψη σαφήνειας σχετικά με το ζήτημα της εναπόθεσης αμυλοειδούς υποδεικνύουν ότι ούτε η αυτοάνοση διαδικασία ούτε η υπόθεση της υπερέκφρασης αμυλοειδούς από μόνες τους μπορούν να εξηγήσουν ικανοποιητικά την παθογένεση της μυοσίτιδας με έγκλειστα σωμάτια. Επομένως, αυτές οι υποθέσεις δεν μπορούν να χρησιμεύσουν ως βάση για την ορθολογική επιλογή θεραπείας για αυτήν την ασθένεια.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]