Τα λεγόμενα αντισεροτονινικά φάρμακα ήταν τα πρώτα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν για την πρόληψη των κρίσεων ημικρανίας. Συνεχίζουν να χρησιμοποιούνται σήμερα. Η μεθυσεργίδη είναι ένα παράγωγο της εργοτίνης που έχει σύνθετες επιδράσεις στο σεροτονινεργικό και σε άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα. Άλλα αντισεροτονινικά φάρμακα, όπως η κυπροεπταδίνη, η πιζοτιφένη και η λισουρίδη, είναι επίσης σε θέση να αποτρέψουν τις κρίσεις ημικρανίας.