Ορμονικά ανθεκτικός καρκίνος του προστάτη - Θεραπεία

Ο ορμονοανθεκτικός καρκίνος του προστάτη είναι μια ετερογενής νόσος που περιλαμβάνει αρκετές υποομάδες ασθενών με διαφορετικό μέσο προσδόκιμο ζωής.

Προσδόκιμο ζωής κατά προσέγγιση ασθενών με ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη ανάλογα με την κλινική εικόνα

Κλινική εικόνα	Εκτιμώμενο προσδόκιμο ζωής του ασθενούς
Ασυμπτωματική αύξηση του PSA
Δεν υπάρχουν μεταστάσεις Ελάχιστες μεταστάσεις Ένας μεγάλος αριθμός μεταστάσεων	24-27 μήνες 16-18 μήνες 9-12 μήνες
Συμπτωματική αύξηση του PSA
Ελάχιστες μεταστάσεις Ένας μεγάλος αριθμός μεταστάσεων	14-16 μήνες 9-12 μήνες

Ένας μεγάλος αριθμός όρων έχει χρησιμοποιηθεί για τον ορισμό του καρκίνου του προστάτη που εξελίσσεται μετά από αρχικά αποτελεσματική θεραπεία. Ωστόσο, είναι απαραίτητο να διακρίνουμε τον ανδρογονο-ανεξάρτητο αλλά ορμονο-ευαίσθητο καρκίνο του προστάτη από τον πραγματικά ορμονο-ανθεκτικό καρκίνο του προστάτη. Στην πρώτη περίπτωση, οι δευτερογενείς ορμονικοί χειρισμοί (διακοπή αντιανδρογόνων, οιστρογόνων, γλυκοκορτικοειδών) έχουν συνήθως διαφορετικό αποτέλεσμα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Κριτήρια για τον ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη

• Επίπεδο ευνουχισμού τεστοστερόνης στον ορό.
• Δύο ή περισσότερα αποτελέσματα με επίπεδο PSA 50% πάνω από το ναδίρ σε τρεις διαδοχικές εξετάσεις με διάστημα 2 εβδομάδων.
• Διακοπή των αντιανδρογόνων για τουλάχιστον 4 εβδομάδες (απαραίτητη για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του ορμονοανθεκτικού καρκίνου του προστάτη).
• Αυξημένο PSA παρά τον δευτερογενή ορμονικό χειρισμό (απαραίτητο για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του ορμονοανθεκτικού καρκίνου του προστάτη).
• Εξέλιξη μεταστάσεων σε οστά ή μαλακούς ιστούς.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας ασθενών με ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη

Παρόλο που δεν υπάρχει πλήρης κατανόηση του πώς η θεραπεία επηρεάζει τα επίπεδα PSA, αυτός ο δείκτης είναι ένας από τους κύριους προγνωστικούς παράγοντες επιβίωσης των ασθενών. Τα επίπεδα PSA θα πρέπει να αξιολογούνται σε συνδυασμό με κλινικά δεδομένα.

Έτσι, μια μακροπρόθεσμη (έως 8 εβδομάδες) μείωση της ποσότητας του PSA κατά περισσότερο από 50% κατά τη διάρκεια της θεραπείας, κατά κανόνα, προκαθορίζει ένα σημαντικά μεγαλύτερο προσδόκιμο ζωής για τους ασθενείς.

Σε ασθενείς με συμπτωματικές μεταστατικές οστικές αλλοιώσεις, η μείωση της έντασης του πόνου ή η πλήρης εξαφάνισή του μπορεί να χρησιμεύσει ως παράμετρος για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Αποκλεισμός ανδρογόνων σε ασθενείς με ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη

Η εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη στο πλαίσιο του ευνουχισμού σημαίνει τη μετάβαση της νόσου σε μια μορφή ανθεκτική στα ανδρογόνα. Ωστόσο, πριν από την επιβεβαίωση αυτής της διάγνωσης, είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί ότι το επίπεδο τεστοστερόνης στο αίμα αντιστοιχεί στο επίπεδο ευνουχισμού (λιγότερο από 50 ng/dl).

Παρά τη μετάβαση του καρκίνου του προστάτη σε μια ορμονοανθεκτική μορφή, ο αποκλεισμός των ανδρογόνων πρέπει να διατηρηθεί. Τα δεδομένα ότι η διατήρηση του αποκλεισμού των ανδρογόνων επιτρέπει την παράταση της ζωής των ασθενών είναι αντιφατικά, αλλά οι περισσότεροι επιστήμονες συμφωνούν ως προς την αναγκαιότητά του.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Ορμονική θεραπεία δεύτερης γραμμής

Για ασθενείς με εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη σε φόντο αποκλεισμού ανδρογόνων, είναι δυνατές οι ακόλουθες θεραπευτικές επιλογές: διακοπή των αντιανδρογόνων, προσθήκη αντιανδρογόνων στη θεραπεία, θεραπεία με οιστρογόνα, αδρενολυτικά και άλλα νέα φάρμακα που μελετώνται επί του παρόντος.

Ανεξάρτητα από την αρχική επιλογή ορμονικής θεραπείας (φαρμακευτικός/χειρουργικός ευνουχισμός ή ιονοθεραπεία με αντιανδρογόνα), είναι απαραίτητο να δημιουργηθεί μέγιστος ανδρογονικός αποκλεισμός με την προσθήκη αντιανδρογόνων ή αναλόγων LHRH στο θεραπευτικό σχήμα, αντίστοιχα.

Στο μέλλον, εάν η αντιανδρογόνο φλουταμίλη χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ενός ασθενούς, μπορεί να αντικατασταθεί από βικαλουταμίδη σε δόση 150 mg, η επίδραση της οποίας παρατηρείται στο 25-40% των ασθενών.

Απαραίτητη προϋπόθεση για την έναρξη της δεύτερης γραμμής ορμονικής θεραπείας είναι ο προσδιορισμός της ποσότητας τεστοστερόνης στο αίμα και η διατήρησή της στο επίπεδο ευνουχισμού.

Σε περίπτωση περαιτέρω εξέλιξης της νόσου, μία από τις θεραπευτικές επιλογές είναι η διακοπή των αντιανδρογόνων φαρμάκων. Σε αυτή την περίπτωση, το σύνδρομο στέρησης αντιανδρογόνων (μείωση του επιπέδου PSA κατά περισσότερο από 50%) εμφανίζεται σε περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη εντός 4-6 εβδομάδων μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η διάρκεια του αποτελέσματος, κατά κανόνα, δεν υπερβαίνει τους 4 μήνες.

Λαμβάνοντας υπόψη ότι περίπου το 10% των κυκλοφορούντων ανδρογόνων συντίθεται από τα επινεφρίδια, η απομάκρυνσή τους από το αίμα (αμφοτερόπλευρη αδρεναλεκτομή, φαρμακευτική αφαίρεση) μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη του ορμονοανθεκτικού καρκίνου του προστάτη, καθώς ορισμένα καρκινικά κύτταρα, κατά κανόνα, διατηρούν ορμονική ευαισθησία. Για την επίτευξη αυτού του στόχου, χρησιμοποιούνται κετοκοναζόλη και γλυκοκορτικοειδή. Η ανταπόκριση στη θεραπεία με αυτά τα φάρμακα εμφανίζεται κατά μέσο όρο στο 25% των ασθενών (διάρκεια περίπου 4 μήνες).

Ως θεραπεία δεύτερης γραμμής, είναι επίσης δυνατή η χρήση υψηλών δόσεων οιστρογόνων, η επίδραση των οποίων πιθανώς πραγματοποιείται μέσω άμεσης κυτταροτοξικής δράσης στα καρκινικά κύτταρα. Το κλινικό αποτέλεσμα, που επιτυγχάνεται κατά μέσο όρο στο 40% των ασθενών, συχνά συνοδεύεται από επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων, έμφραγμα του μυοκαρδίου).

Μη ορμονική θεραπεία (κυτταροτοξικά φάρμακα)

Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται διάφορα σχήματα χημειοθεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη σε ασθενείς με ορμονοανθεκτική νόσο. Ελαφρώς πιο αποτελεσματικά (με βάση την ανάλυση της επιβίωσης των ασθενών) είναι τα σχήματα θεραπείας που χρησιμοποιούν δοσεταξέλη σε σύγκριση με τη μιτοξαντρόνη και τους συνδυασμούς της τελευταίας με πρεδνιζολόνη. Η σοβαρότητα των παρενεργειών δεν διαφέρει γενικά κατά τη χρήση διαφορετικών σχημάτων. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών που λαμβάνουν δοσεταξέλη είναι 15,6-18,9 μήνες. Ο χρόνος χορήγησης των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων συνήθως καθορίζεται ξεχωριστά. Το πιθανό όφελος από τη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων και οι πιθανές παρενέργειες θα πρέπει να συζητούνται με κάθε ασθενή.

Ένα από τα πιο αποτελεσματικά θεραπευτικά σχήματα σήμερα είναι η χρήση δοσεταξέλης σε δόση 75 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες. Κατά τη χρήση δοσεταξέλης, συνήθως εμφανίζονται παρενέργειες: μυελοκαταστολή, οίδημα, κόπωση, νευροτοξικότητα, ηπατική δυσλειτουργία.

Πριν από τη θεραπεία, απαιτείται διπλή επιβεβαίωση της προοδευτικής αύξησης του επιπέδου PSA στο πλαίσιο της ορμονοθεραπείας. Για μια σωστή ερμηνεία της αποτελεσματικότητας της κυτταροτοξικής θεραπείας, το επίπεδο PSA πριν από την έναρξή της θα πρέπει να είναι μεγαλύτερο από 5 ng/ml.

Συνδυασμοί δοσεταξέλης με καλσιτριόλη μελετώνται επί του παρόντος, καθώς και εναλλακτικά χημειοθεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιούν πεγκυλιωμένη δοξορουβικίνη, εστραμουστίνη, σισπλατίνη, καρβοπλατίνη και άλλους παράγοντες με ενθαρρυντικά αποτελέσματα.