Νόσος Wilson-Conovalov - Παθογένεια

Η νόσος Wilson-Konovalov προκαλείται από ένα γενετικό ελάττωμα στη σύνθεση της σερουλοπλασμίνης (οξειδάση του χαλκού) στο ήπαρ, το οποίο σχετίζεται με τις α2-σφαιρίνες. Η σημασία της σερουλοπλασμίνης έγκειται στο ότι διατηρεί τον χαλκό στο αίμα σε δεσμευμένη κατάσταση. Ο οργανισμός λαμβάνει περίπου 2-3 mg χαλκού την ημέρα με την τροφή, περίπου το ήμισυ αυτής της ποσότητας απορροφάται στο έντερο, εισέρχεται στο αίμα, συνδέεται με την σερουλοπλασμίνη, μεταφέρεται στους ιστούς και περιλαμβάνεται σε συγκεκριμένα αποένζυμα.

Ο χαλκός εμπλέκεται στην αιμοποίηση, στον σχηματισμό των οστών. Μια μικρή ποσότητα χαλκού βρίσκεται στο αίμα σε ιονισμένη μορφή και αποβάλλεται στα ούρα.

Όταν διαταράσσεται η σύνθεση της σερουλοπλασμίνης, το επίπεδο του χαλκού στο αίμα που δεν σχετίζεται με την σερουλοπλασμίνη αυξάνεται και αρχίζει να εναποτίθεται σε όργανα και ιστούς - το ήπαρ, τα νεφρά, τον εγκέφαλο, το πάγκρεας κ.λπ. Αυτό διευκολύνεται από την αυξημένη απορρόφηση του χαλκού στο έντερο, η οποία παρατηρείται και σε αυτή την ασθένεια. Η συσσώρευση χαλκού καταστέλλει τη δράση των σουλφυδρυλικών ομάδων των οξειδωτικών ενζύμων, διαταράσσει την αναπνοή των ιστών, τη γλυκόλυση και έχει τοξική επίδραση στον εγκέφαλο.

Μοριακοί γενετικοί μηχανισμοί

Η νόσος κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Η συχνότητα εμφάνισής της είναι περίπου 1:30.000 και η συχνότητα μεταφοράς του ελαττωματικού γονιδίου είναι 1:90. Το γονίδιο για τη νόσο του Wilson βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 13. Έχει κλωνοποιηθεί και μελετηθεί. Το γονίδιο κωδικοποιεί την ΑΤΡάση που μεταφέρει χαλκό, η οποία συνδέεται με 6 άτομα χαλκού. Η θέση στο κύτταρο και η ακριβής λειτουργία αυτού του φορέα είναι ασαφείς. Μπορεί να εμπλέκεται στην απέκκριση του χαλκού με τη χολή ή στη μεταφορά του στην σερουλοπλασμίνη. Επί του παρόντος, έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 25 διαφορετικές γονιδιακές μεταλλάξεις στη νόσο του Wilson. Οι περισσότερες από αυτές οδηγούν σε αλλαγές στον λειτουργικό τομέα της ΑΤΡάσης και όχι στις περιοχές σύνδεσης του χαλκού. Σε πολλούς ασθενείς, η μετάλλαξη δεν μπορεί να αναγνωριστεί. Υπάρχει η υπόθεση ότι με τις μεταλλάξεις που οδηγούν σε παραβίαση του λειτουργικού τομέα, η νόσος εκδηλώνεται σε μικρότερη ηλικία. Στους περισσότερους ασθενείς, οι μεταλλάξεις σε κάθε χρωμόσωμα είναι διαφορετικές, γεγονός που καθιστά δύσκολη την αντιστοιχία μεταξύ φαινοτύπου και γονότυπου. Η ποικιλομορφία των μεταλλάξεων καθιστά τη μελέτη τους σε μεμονωμένους ασθενείς με σκοπό την τεκμηρίωση της διάγνωσης ακατάλληλη.

Η ανάλυση απλοτύπου, η οποία είναι μια μελέτη των αλληλόμορφων των μικροδορυφορικών δεικτών που βρίσκονται κοντά στο ελαττωματικό γονίδιο στο χρωμόσωμα 13, έπαιξε σημαντικό ρόλο στον προσδιορισμό της θέσης αυτού του γονιδίου. Ωστόσο, ακόμη και μετά την κλωνοποίηση του ελαττωματικού γονιδίου, αυτή η ανάλυση δεν έχει χάσει τη σημασία της και χρησιμοποιείται για τον αποκλεισμό της νόσου του Wilson στα αδέρφια του ασθενούς ή για τον προσδιορισμό της ομοζυγωτίας ή ετεροζυγωτίας τους για το ελαττωματικό γονίδιο ή τον κανόνα.

Αυτό είναι σημαντικό επειδή οι ετερόζυγοι φορείς δεν αναπτύσσουν την ασθένεια. Υπάρχει μια σύνδεση μεταξύ του απλότυπου και ορισμένων μεταλλάξεων, η οποία μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό νέων μεταλλάξεων.

Οι αρουραίοι LEC (Long-Evans Cinnamon) αποτελούν ένα φυσικό μοντέλο για τη μελέτη της νόσου του Wilson. Εμφανίζουν σημαντική συσσώρευση χαλκού στο ήπαρ, χαμηλά επίπεδα σερουλοπλασμίνης στον ορό και οξεία και αργότερα χρόνια ηπατίτιδα κατά τους πρώτους μήνες της ζωής. Αυτές οι αλλαγές μπορούν να προληφθούν με πενικιλαμίνη. Το γενετικό ελάττωμα σε αυτούς τους ομομιγείς αρουραίους βασίζεται σε μια διαγραφή του γονιδίου ATPάσης που μεταφέρει χαλκό, το οποίο είναι ομόλογο με το γονίδιο της νόσου του Wilson.

Η μειωμένη απέκκριση χαλκού με τη χολή στη νόσο του Wilson, καθώς και σε πειράματα σε ζώα, οδηγεί στη συσσώρευση τοξικών ποσοτήτων χαλκού στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων έχει ως αποτέλεσμα μιτοχονδριακή βλάβη, η οποία μπορεί να μειωθεί στο πείραμα με βιταμίνη Ε.

Κανονικά, τα νεογνά έχουν σημαντικά αυξημένα επίπεδα χαλκού στο ήπαρ και μειωμένα επίπεδα σερουλοπλασμίνης στον ορό. Στα νεογνά ινδικά χοιρίδια, τα επίπεδα χαλκού στους ιστούς και τα επίπεδα πρωτεΐνης δέσμευσης χαλκού στο πλάσμα σύντομα γίνονται παρόμοια με αυτά των ενηλίκων. Δεν είναι σαφές εάν αυτή η διαδικασία σχετίζεται με αλλαγές στη δραστηριότητα του γονιδίου της νόσου Wilson.

Παθομορφολογία

Συκώτι

Ο βαθμός των αλλαγών στον ηπατικό ιστό μπορεί να ποικίλλει - από την περιπυλαία ίνωση έως την υπομαζική νέκρωση και τη σοβαρή κίρρωση με μεγάλους οζώδεις όγκους.

Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει εκφύλιση με μπαλονάκι και πολυπύρηνα ηπατικά κύτταρα, συσσωρεύσεις γλυκογόνου και κενοτοπίωση γλυκογόνου στους πυρήνες των ηπατοκυττάρων. Η λιπώδης διήθηση των ηπατοκυττάρων είναι χαρακτηριστική. Τα κύτταρα Kupffer είναι συνήθως διευρυμένα. Σε ορισμένους ασθενείς, αυτές οι αλλαγές είναι ιδιαίτερα έντονες. Ανιχνεύονται σωμάτια Mallory, τα οποία μοιάζουν με τη μορφολογική εικόνα της οξείας αλκοολικής ηπατίτιδας. Σε ορισμένους ασθενείς, παρατηρούνται αλλαγές στο ήπαρ χαρακτηριστικές της χρόνιας ηπατίτιδας. Οι ιστολογικές αλλαγές στο ήπαρ στη νόσο του Wilson δεν είναι διαγνωστικές, αλλά η ανίχνευση των παραπάνω αλλαγών σε νεαρούς ασθενείς με κίρρωση του ήπατος επιτρέπει την υποψία αυτής της νόσου.

Η μέθοδος ανίχνευσης χαλκού με χρώση ρουβαινικού οξέος ή ροδαμίνης είναι αναξιόπιστη επειδή ο χαλκός κατανέμεται ανομοιόμορφα και απουσιάζει από τους αναγεννητικούς λεμφαδένες. Η συσσώρευση χαλκού εμφανίζεται συνήθως στα περιπυλαία ηπατοκύτταρα και συνοδεύεται από την εμφάνιση άτυπων εναποθέσεων λιποφουσκίνης.

Ηλεκτρονική μικροσκοπία

Ακόμη και σε ασυμπτωματικές περιπτώσεις, ανιχνεύονται αυτοφαγικά κενοτόπια και μεγάλα αλλοιωμένα μιτοχόνδρια. Η λιπώδης διήθηση μπορεί να σχετίζεται με μιτοχονδριακή βλάβη. Μπορεί να παρατηρηθεί διήθηση του μεσοκυττάριου χώρου με ίνες κολλαγόνου, καθώς και ανοιχτόχρωμα και σκούρα ηπατικά κύτταρα.

Βλάβη σε άλλα όργανα

Στα νεφρά, ανιχνεύονται λιπαρές και υδρόπυκνες αλλαγές, καθώς και εναπόθεση χαλκού στα εγγύς σπειροειδή σωληνάρια.

Ο δακτύλιος Kayser-Fleischer σχηματίζεται από την εναπόθεση χρωστικής που περιέχει χαλκό στη μεμβράνη Descemet κατά μήκος της περιφέρειας της οπίσθιας επιφάνειας του κερατοειδούς.