Gravis μυασθένεια - Τι συμβαίνει;

Παθογένεια της μυασθένειας gravis

Η μυασθένεια είναι ένα κλασικό παράδειγμα αυτοάνοσης νόσου που προκαλείται από αυτοαντισώματα και εξαρτάται από τη λειτουργία των Τ-κυττάρων. Οι κύριες φυσιολογικές και μορφολογικές αλλαγές στη μυασθένεια εντοπίζονται στη νευρομυϊκή σύναψη και εξαρτώνται κυρίως από αντισώματα κατά της ακετυλοχολινεστεράσης, τα οποία μειώνουν την ποσότητα της ακετυλοχολινεστεράσης στη μυϊκή μετασυναπτική μεμβράνη. Σύμφωνα με την ανοσοηλεκτρονική μικροσκοπία, η IgG και το συμπλήρωμα εναποτίθενται στη νευρομυϊκή σύναψη στη μυασθένεια.

Στα μυϊκά εκχυλίσματα στη μυασθένεια, η IgG βρίσκεται σε σύμπλοκο με την ακετυλοχολινεστεράση. Σε αυτή την περίπτωση, η ποσότητα της ακετυλοχολινεστεράσης μειώνεται, η αρχιτεκτονική της μετασυναπτικής μεμβράνης απλοποιείται σημαντικά και η ικανότητα της μεμβράνης να ενσωματώνει νέους AChRs μειώνεται. Αυτές οι αλλαγές μπορούν να προκληθούν είτε από αλλαγή στη διαμόρφωση (εσωτερίκευση) και αποικοδόμηση των υποδοχέων υπό την επίδραση αντισωμάτων (αντιγονική διαμόρφωση) είτε από βλάβη στη δομή της μετασυναπτικής μεμβράνης υπό την επίδραση αντισωμάτων και συμπληρώματος. Τα δεδομένα που ελήφθησαν δείχνουν ότι και οι δύο διαδικασίες μπορούν να προκαλέσουν διαταραχή της νευρομυϊκής διαβίβασης. Στη μυασθένεια, ένα σύμπλοκο επίθεσης μεμβράνης του συμπληρώματος βρίσκεται στην περιοχή της νευρομυϊκής σύναψης, και κυστίδια που περιέχουν το σύμπλοκο επίθεσης μεμβράνης βρίσκονται στην εκτεταμένη συναπτική σχισμή. Ως αποτέλεσμα αυτής της μόνιμης διαδικασίας, η ποσότητα της ακετυλοχολινεστεράσης μειώνεται και η δομή της περιοχής της νευρομυϊκής σύναψης υποβαθμίζεται. Η μείωση της ακετυλοχολινεστεράσης μπορεί επίσης να οφείλεται στον σχηματισμό διασταυρούμενων δεσμών μεταξύ της ακετυλοχολινεστεράσης υπό την επίδραση αντισωμάτων, ακολουθούμενη από την εσωτερίκευση και την αποδόμησή τους. Έτσι, η αιτία της διαταραχής της νευρομυϊκής διαβίβασης στη μυασθένεια μπορεί να είναι ένας συνδυασμός τροποποίησης αντιγόνου και βλάβης που προκαλείται από το συμπλήρωμα. Η πιθανότητα παθητικής μεταφοράς μυασθένειας από ανθρώπους σε ποντίκια υποδηλώνει τον σημαντικό ρόλο των χυμικών μηχανισμών στην παθογένεση της μυασθένειας, δείχνοντας ότι τα ίδια τα αντισώματα μπορούν να διαταράξουν τη λειτουργία της νευρομυϊκής σύνδεσης.

Οι παράγοντες που πυροδοτούν την παραγωγή αντισωμάτων κατά του AChR παραμένουν άγνωστοι. Η ανίχνευση κοινών επιτόπων στην ανθρώπινη ακετυλοχολινεστεράση και σε ορισμένα βακτηριακά και ιικά αντιγόνα υποδηλώνει έναν πιθανό ρόλο της μοριακής μίμησης. Ωστόσο, πολυκλωνικά αντισώματα ανιχνεύονται στη μυασθένεια και οι προσπάθειες απομόνωσης του ιού ή προσδιορισμού της εξειδίκευσης των αντισωμάτων έναντι ορισμένων βακτηριακών αντιγόνων ήταν ανεπιτυχείς. Έτσι, η υπόθεση της μοριακής μίμησης με ένα μόνο επίτοπο δεν μπορεί να εξηγήσει τα χαρακτηριστικά των ανοσολογικών αλλαγών στη μυασθένεια. Είναι γνωστό ότι η παραγωγή αντισωμάτων κατά του AChR απαιτεί την παρουσία τόσο CD4+ λεμφοκυττάρων (Τ-βοηθητικά) όσο και Β-λεμφοκυττάρων. Πειραματικά μοντέλα μυασθένειας δείχνουν ότι η παθολογική ανοσολογική διαδικασία ξεκινά με την παρουσίαση της ακετυλοχολινεστεράσης στα Τ-λεμφοκύτταρα. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι ο θύμος αδένας εμπλέκεται στην παθογένεση της μυασθένειας. Στο 70% των ασθενών με μυασθένεια, ανιχνεύεται υπερπλασία του θύμου αδένα με την παρουσία βλαστικών κέντρων στον αδένα και στο 15%, ανιχνεύεται θύμωμα κατά τη στιγμή της διάγνωσης ή αργότερα. Έτσι, μπορεί να υποτεθεί ότι οι πρώτες διεργασίες που οδηγούν στην ανάπτυξη μυασθένειας συμβαίνουν στο τροποποιημένο μικροπεριβάλλον του θύμου αδένα. Ωστόσο, απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για να προσδιοριστεί πώς τα αντιγόνα της ακετυλοχολινεστεράσης καταλήγουν στον θύμο αδένα (πιθανώς, η πηγή τους είναι τα μυοειδή κύτταρα του θύμου αδένα) και πώς ο θύμος αδένας προάγει την αλληλεπίδραση των Τ και Β κυττάρων, οδηγώντας στην παραγωγή αντισωμάτων κατά του AChR. Στη μυασθένεια, δεν έχει εντοπιστεί κανένας κυρίαρχος επίτοπος AChR έναντι του οποίου ενεργοποιείται η ανοσολογική αντίδραση, ούτε ο αντίστοιχος τύπος Τ κυττάρων. Αυτό το γεγονός, καθώς και η ικανότητα των επιτόπων AChR να διεγείρουν τα Τ κύτταρα, τόσο σε φυσιολογικές συνθήκες όσο και στη μυασθένεια, υποδεικνύουν έναν πιθανό ρόλο για το ανοσοκατασταλτικό ελάττωμα στην έναρξη ανοσοπαθολογικών διεργασιών στη μυασθένεια.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]