Μικτή κρυοσφαιριναιμία και νεφρική βλάβη

Η μικτή κρυοσφαιριναιμία είναι ένας ειδικός τύπος συστηματικής αγγειίτιδας μικρών αγγείων που χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση κρυοσφαιρινών στο τοίχωμα του αγγείου και εκδηλώνεται συχνότερα με δερματικές αλλοιώσεις με τη μορφή πορφύρας και νεφρικών σπειραμάτων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Αιτίες μικτή κρυοσφαιριναιμία

Επί του παρόντος, ο όρος «ουσιώδης κρυοσφαιριναιμία» θα πρέπει να θεωρείται υπό όρους, καθώς η αιτία της μικτής κρυοσφαιριναιμίας είναι σαφώς καθορισμένη - πρόκειται για ιογενείς λοιμώξεις. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, η κρυοσφαιριναιμία σχετίζεται με τον HCV και ο ρόλος άλλων ιών (Epstein-Barr, ηπατίτιδα Α και Β) είναι λιγότερο σημαντικός. Σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με HCV, η συχνότητα ανίχνευσης κρυοσφαιριναιμίας κυμαίνεται από 34 έως 54%. Στη μικτή κρυοσφαιριναιμία, δείκτες HCV λοίμωξης ανιχνεύονται στο αίμα στο 63-76% των περιπτώσεων και στα κρυοιζήματα - στο 75-99% των περιπτώσεων.

Πιστεύεται ότι ο ιός HCV διεγείρει τον πολλαπλασιασμό ενός συγκεκριμένου κλώνου Β λεμφοκυττάρων που παράγει πολυκλωνικό (IgM) ή μονοκλωνικό (IgMic) ρευματοειδή παράγοντα. Η δέσμευση του τελευταίου στο αίμα ή in situ με την IgG (στην HCV λοίμωξη, η IgG εμφανίζει τις ιδιότητες αντισωμάτων έναντι του HCV) οδηγεί στον σχηματισμό κρυοσφαιρινών τύπου II, η εναπόθεση των οποίων στο τοίχωμα μικρών αγγείων, συμπεριλαμβανομένων των σπειραματικών τριχοειδών, συνοδεύεται από την κατανάλωση συστατικών του συμπληρώματος, προκαλώντας βλάβη στο αγγειακό τοίχωμα και την ανάπτυξη φλεγμονής.

Αποδείχθηκε ότι ο μονοκλωνικός ρευματοειδής παράγοντας IgMic των μικτών κρυοσφαιρινών έχει την ικανότητα να συνδέεται με την ινωδονεκτίνη της μεσαγγειακής μήτρας των σπειραμάτων, γεγονός που εξηγεί την υψηλή νεφριτογόνο δράση των κρυοσφαιρινών τύπου II. Η νεφρική βλάβη παρατηρείται και στους δύο τύπους μικτής κρυοσφαιριναιμίας, αλλά στον τύπο II - 3 φορές συχνότερα.

Σε αντίθεση με τον τύπο III, στον οποίο οι νεφρικές εκδηλώσεις είναι μη ειδικές, ο τύπος II με μονοκλωνική IgMic αναπτύσσει σπειραματονεφρίτιδα με ειδικά μορφολογικά χαρακτηριστικά, επιτρέποντάς της να θεωρηθεί ως ξεχωριστή παραλλαγή της σπειραματονεφρίτιδας - κρυοσφαιριναιμική.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Παθογένεση

Μορφολογικά, η κρυοσφαιριναιμική σπειραματονεφρίτιδα είναι μια παραλλαγή της μεσαγγειοτριχοειδικής σπειραματονεφρίτιδας που σχετίζεται σχεδόν αποκλειστικά με μικτή κρυοσφαιριναιμία τύπου II και χαρακτηρίζεται από χαρακτηριστικά που τη διακρίνουν τόσο από την ιδιοπαθή μεσαγγειοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα τύπου Ι όσο και από τη διάχυτη υπερπλαστική νεφρίτιδα του λύκου. Αυτά περιλαμβάνουν:

• Μαζική διήθηση των σπειραμάτων από λευκοκύτταρα, κυρίως μονοκύτταρα/μακροφάγα, που προκαλεί έντονο ενδοτριχοειδικό πολλαπλασιασμό.
• Η παρουσία των λεγόμενων «ενδοαυλικών» θρόμβων στα σπειραματικά τριχοειδή αγγεία - άμορφες ηωσινοφιλικές PAS-θετικές εναποθέσεις ποικίλου μεγέθους, δίπλα στην εσωτερική επιφάνεια του τριχοειδούς τοιχώματος και συχνά αποφράσσοντας πλήρως τον αυλό των τριχοειδών αγγείων. Η μέθοδος ανοσοφθορισμού αποκάλυψε την παρουσία κρυοσφαιρινών πανομοιότυπων με τις κυκλοφορούσες στη σύνθεση αυτών των ενδοτριχοειδικών εναποθέσεων. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει μια ινιδιακή ή μικροσωληνοειδή δομή αυτών των εναποθέσεων, πανομοιότυπη με αυτή του κρυοιζήματος που ελήφθη από τον ίδιο ασθενή in vitro.
• Διπλό τοίχωμα σπειραματικής βασικής μεμβράνης λόγω παρεμβολής μονοκυττάρων/μακροφάγων μεταξύ της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και των ενδοθηλιακών κυττάρων ή νεοσχηματισμένου μεμβρανοειδούς υλικού. Η διπλό τοίχωμα σπειραματικής βασικής μεμβράνης είναι πιο έντονη στην κρυοσφαιριναιμική σπειραματονεφρίτιδα από ό,τι στη μεσαγγειοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα, όπου προκύπτει από παρεμβολή μεσαγγειακών κυττάρων. Περίπου το 30% των ασθενών με κρυοσφαιριναιμική σπειραματονεφρίτιδα έχουν χαρακτηριστικά αγγειίτιδας μικρών και μεσαίων αρτηριών, που χαρακτηρίζονται από ινωδοειδή νέκρωση και μονοκυτταρική διήθηση του τοιχώματος του αγγείου. Η νεφρική αγγειίτιδα μπορεί να εμφανιστεί απουσία σπειραματικής εμπλοκής και συχνά συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της πορφύρας ή της αγγειίτιδας των μεσεντερίων αρτηριών.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Συμπτώματα μικτή κρυοσφαιριναιμία

Τα συμπτώματα της μικτής κρυοσφαιριναιμίας περιλαμβάνουν την ανάπτυξη κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας, η οποία παρατηρείται στο 50-67% των ασθενών, κατά μέσο όρο μετά από 15 χρόνια λοίμωξης από HCV. Η κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα αναπτύσσεται συχνότερα σε γυναίκες, στις περισσότερες περιπτώσεις στην ηλικία των 40-50 ετών. Τα συμπτώματα της κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας χαρακτηρίζονται από σημαντικό πολυμορφισμό. Τα πιο συνηθισμένα είναι η ψηλαφητή πορφύρα στο δέρμα των κάτω άκρων, μερικές φορές με έλκος, αρθραλγία, σύνδρομο Raynaud και περιφερική πολυνευροπάθεια. Χαρακτηριστικό είναι επίσης το σύνδρομο κοιλιακού πόνου (που σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγεί σε χειρουργικές επεμβάσεις) και η ηπατοσπληνομεγαλία. Το σύνδρομο Sjögren και η λεμφαδενοπάθεια παρατηρούνται λιγότερο συχνά.

Νεφρική βλάβη σε μικτή κρυοσφαιριναιμία

Η σπειραματονεφρίτιδα είναι η πιο συχνή σπλαχνίτιδα, που παρατηρείται στο 35-50% των ασθενών με μικτή κρυοσφαιριναιμία. Τα συμπτώματα της μικτής κρυοσφαιριναιμίας και της νεφρικής βλάβης εμφανίζονται συνήθως αρκετούς μήνες ή χρόνια μετά τα πρώτα σημάδια της νόσου (πορφύρα, αρθραλγία), αλλά σε ορισμένους ασθενείς η σπειραματονεφρίτιδα συνδυάζεται με εξωνεφρικά συμπτώματα ήδη από την έναρξη της κρυοσφαιριναιμίας. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η ανάπτυξη σπειραματονεφρίτιδας προηγείται άλλων εκδηλώσεων μικτής κρυοσφαιριναιμίας (νεφριτική μάσκα). Η νεφρική διαδικασία εκδηλώνεται ως οξύ νεφριτικό σύνδρομο σε περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών, νεφρωσικό σύνδρομο σε 20% και περισσότερο από 50% έχει μέτριο ουροποιητικό σύνδρομο, που εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία και ερυθροκυτταρία. Σε λιγότερο από 5% των ασθενών, η σπειραματονεφρίτιδα από την αρχή αποκτά μια ταχέως εξελισσόμενη πορεία ή κάνει το ντεμπούτο της ως ολιγουρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς με κρυοσφαιριναιμική σπειραματονεφρίτιδα εμφανίζουν πρώιμη και, στις περισσότερες περιπτώσεις, σοβαρή αρτηριακή υπέρταση, οι επιπλοκές της οποίας (οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο) μπορούν να προκαλέσουν θάνατο στους ασθενείς.

Η πορεία της σπειραματονεφρίτιδας στη μικτή κρυοσφαιριναιμία είναι μεταβλητή. Σχεδόν το ένα τρίτο των ασθενών, ειδικά παρουσία οξέος νεφριτικού συνδρόμου, επιτυγχάνουν ύφεση της νεφρικής απόφυσης μέσα σε διάστημα αρκετών ημερών έως αρκετών εβδομάδων. Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρατηρείται μια σταθερή πορεία νεφρίτιδας με ελάχιστο ουροποιητικό σύνδρομο και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στο 20% των ασθενών, η σπειραματονεφρίτιδα αποκτά κυματοειδή πορεία με συχνές υποτροπές οξέος νεφριτικού συνδρόμου, που συμπίπτουν, κατά κανόνα, με επιδείνωση της αγγειίτιδας και υποτροπή εξωνεφρικών συμπτωμάτων. Η εξέλιξη της κρυοσφαιριναιμικής σπειραματονεφρίτιδας με την ανάπτυξη τελικής νεφρικής ανεπάρκειας σπάνια παρατηρείται (10% των περιπτώσεων), κατά κανόνα, σε ασθενείς με συνεχώς υψηλή ή αυξανόμενη κρυοσφαιριναιμία. Πιστεύεται ότι η σοβαρότητα της νεφρικής βλάβης στην κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα συνήθως δεν συσχετίζεται με το επίπεδο της κρυοσφαιριναιμίας, ωστόσο, στη μελέτη της NA. Η Mukhina, LV Kozlovskaya διαπίστωσε υψηλή συχνότητα ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας και νεφρωσικού συνδρόμου με υψηλό επίπεδο κρυοσφαιρινών τύπου II (περισσότερο από 1 mg/ml).

Έντυπα

Οι κρυοσφαιρίνες είναι ανοσοσφαιρίνες ορού που έχουν την ιδιότητα της αναστρέψιμης ψυχρής καθίζησης. Ανάλογα με τη σύνθεση, υπάρχουν 3 τύποι κρυοσφαιρινών.

• Οι κρυοσφαιρίνες τύπου Ι είναι μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες, κυρίως της κατηγορίας IgM. Αυτός ο τύπος κρυοσφαιρίνης, που βρίσκεται στο πολλαπλό μυέλωμα ή στη νόσο Waldenstrom, σπάνια προκαλεί νεφρική βλάβη.
• Οι κρυοσφαιρίνες τύπου II και III είναι μικτές, καθώς αποτελούνται από τουλάχιστον 2 ανοσοσφαιρίνες, μία από τις οποίες (πολυκλωνική IgG) δρα ως αντιγόνο και η άλλη, η οποία είναι αντίσωμα, είναι μια ανοσοσφαιρίνη συνδεδεμένη με αυτό (αντι-IgG), συνήθως της κατηγορίας IgM, η οποία έχει δραστικότητα ρευματοειδούς παράγοντα. Η σύνθεση των κρυοσφαιρινών στον τύπο II περιλαμβάνει μονοκλωνική IgM (που περιέχει κυρίως έναν τύπο ελαφρών αλυσίδων - k), στον τύπο III - πολυκλωνική (που περιέχει k- και X-ελαφριές αλυσίδες).

Η μικτή κρυοσφαιριναιμία τύπου II και III μπορεί να αναπτυχθεί σε μια σειρά από λοιμώδη και αυτοάνοσα νοσήματα και σε αυτή την περίπτωση ονομάζεται δευτεροπαθής μικτή κρυοσφαιριναιμία. Μέχρι πρόσφατα, σε περίπου 30% των ασθενών, δεν ήταν δυνατό να διαπιστωθεί σύνδεση μεταξύ της κρυοσφαιριναιμίας και μιας άλλης παθολογίας, γεγονός που οδήγησε στην εμφάνιση του όρου «ουσιώδης κρυοσφαιριναιμία». Η ουσιώδης κρυοσφαιριναιμία περιγράφηκε από τον M. Meltzer το 1966 ως σύνδρομο που περιλαμβάνει γενική αδυναμία, πορφύρα, αρθραλγία (τριάδα Meltzer) σε συνδυασμό με κρυοσφαιριναιμία τύπου II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Διαγνωστικά μικτή κρυοσφαιριναιμία

Εργαστηριακή διάγνωση μικτής κρυοσφαιριναιμίας

Η διάγνωση της μικτής κρυοσφαιριναιμίας περιλαμβάνει την ανίχνευση κρυοσφαιρινών στον ορό του αίματος (επίπεδο κρυοκρίτη άνω του 1%). Ο ρευματοειδής παράγοντας IgM ανιχνεύεται συχνά σε υψηλό τίτλο. Η κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα χαρακτηρίζεται από μείωση της συνολικής αιμολυτικής δραστικότητας των συστατικών του συμπληρώματος CH50, C4 και Clq με φυσιολογική περιεκτικότητα σε C3, μείωση της οποίας είναι τυπική για τη μη κρυοσφαιριναιμική μεσαγγειοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα.

Μεγάλη διαγνωστική αξία έχει η ανίχνευση δεικτών ηπατίτιδας C στον ορό του αίματος: αντισώματα HCV και RNA HCV.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Θεραπεία μικτή κρυοσφαιριναιμία

Για τη θεραπεία της ενεργού κρυοσφαιριναιμικής σπειραματονεφρίτιδας (οξύ νεφριτικό ή/και νεφρωσικό σύνδρομο με ταχεία ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας), θα πρέπει να συνταγογραφείται ανοσοκατασταλτική θεραπεία (συνδυασμός γλυκοκορτικοειδών και κυτταροστατικών) και πλασμαφαίρεση (κρυοαφαίρεση).

• Η θεραπεία της μικτής κρυοσφαιριναιμίας με γλυκοκορτικοειδή ξεκινά με ενδοφλέβια χορήγηση εξαιρετικά υψηλών δόσεων (1 g μεθυλοπρεδνιζολόνης) για 3 ημέρες, ακολουθούμενη από μετάβαση σε χορήγηση πρεδνιζολόνης από το στόμα σε δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα για 4 εβδομάδες, μετά την οποία η δόση του φαρμάκου μειώνεται σταδιακά σε δόση συντήρησης, η οποία διατηρείται για αρκετούς μήνες. Η κυκλοφωσφαμίδη συνταγογραφείται σε δόση 2 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα για τουλάχιστον 4 μήνες ή ως παλμική θεραπεία στα 800-1000 mg ενδοφλεβίως σε διαστήματα 3-4 εβδομάδων μέχρι να ανακουφιστούν τα οξέα νεφριτικά ή νεφρωσικά σύνδρομα. Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης εξαρτάται από την κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας: εάν η περιεκτικότητα σε κρεατινίνη στο αίμα είναι μεγαλύτερη από 450 μmol/l, μειώνεται κατά 50%.
• Η πλασμαφαίρεση ή η κρυοαφαίρεση πραγματοποιείται 3 φορές την εβδομάδα για 2-3 εβδομάδες μόνο σε συνδυασμό με ενεργή ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η οποία βοηθά στην αποφυγή της ανάπτυξης συνδρόμου rebound, το οποίο είναι πιθανό μετά τον τερματισμό των διαδικασιών λόγω αύξησης του κρυοκρίτη.

Επί του παρόντος, η προσέγγιση στη θεραπεία της κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της σπειραματονεφρίτιδας, έχει αλλάξει, κάτι που διευκολύνθηκε από την αναγνώριση μιας σύνδεσης μεταξύ της κρυοσφαιριναιμίας και της λοίμωξης από HCV. Πιστεύεται ότι η αιτιοτροπική θεραπεία της μικτής κρυοσφαιριναιμίας, με στόχο την εξάλειψη του ιού, θα οδηγήσει στην εξαφάνιση της κρυοσφαιριναιμίας και των κλινικών εκδηλώσεων της αγγειίτιδας που προκαλείται από αυτήν. Για το σκοπό αυτό, συνιστάται η συνταγογράφηση φαρμάκων άλφα-ιντερφερόνης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Κατά προτίμηση, μακροχρόνια (για 12 μήνες) θεραπεία με φάρμακα άλφα-ιντερφερόνης σε δόση 5 εκατομμυρίων IU ημερησίως σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (1000-1200 mg/ημέρα).

Ορισμένες μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των αντιιικών φαρμάκων στην κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα που σχετίζεται με τον HCV έχουν δείξει ότι βελτιώνουν την πορεία της δερματικής διαδικασίας, οδηγούν στην εξάλειψη των δεικτών HCV, στη μείωση του επιπέδου του κρυοκρίτη και στην αύξηση του CH-50, αλλά δεν επηρεάζουν τη δραστηριότητα της σπειραματονεφρίτιδας και δεν εμποδίζουν την εξέλιξή της.

Επιπλέον, το θετικό αποτέλεσμα ήταν βραχύβιο. Η διακοπή της θεραπείας οδήγησε σε υποτροπές της ιαιμίας και συνοδεύτηκε από υψηλή συχνότητα εξάρσεων κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας τους επόμενους 3-6 μήνες. Από αυτή την άποψη, συνιστάται αντιιική θεραπεία σε ασθενείς με κρυοσφαιριναιμική νεφρίτιδα που σχετίζεται με HCV με σοβαρό ουροποιητικό σύνδρομο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία ή με αρχικά σημάδια νεφρικής ανεπάρκειας. Ασθενείς με ενεργό κρυοσφαιριναιμική νεφρίτιδα που σχετίζεται με HCV, η οποία εκδηλώνεται με οξεία νεφρωσικά ή νεφρωσικά σύνδρομα και ταχέως αυξανόμενη νεφρική ανεπάρκεια, ενδείκνυνται για γλυκοκορτικοειδή και κυτταροστατικά φάρμακα σε συνδυασμό με πλασμαφαίρεση.

Πρόβλεψη

Υπάρχουν 2 ομάδες προγνωστικών κριτηρίων για την κρυοσφαιριναιμική σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με τον ιό της ηπατίτιδας C: κλινικά και μορφολογικά.

• Κλινικοί παράγοντες δυσμενούς πρόγνωσης της μικτής κρυοσφαιριναιμίας περιλαμβάνουν ηλικία άνω των 50 ετών, άρρεν φύλο, συνδυασμό λοίμωξης από HBV και HCV, σημεία ιικής αντιγραφής, κίρρωση του ήπατος, υποτροπιάζουσα δερματική πορφύρα, αρτηριακή υπέρταση, συγκέντρωση κρεατινίνης αίματος άνω των 130 μmol/l κατά την έναρξη της νόσου, υποσυμπληρωματαιμία, επίπεδο κρυοκρίτη άνω του 10%.
• Τα μορφολογικά σημεία της νεφρίτιδας, όπως οι ενδοτριχοειδικοί θρόμβοι, η σοβαρή μονοκυτταρική διήθηση των σπειραμάτων και η οξεία αγγειίτιδα των ενδονεφρικών αρτηριών, σχετίζονται με δυσμενή πρόγνωση μικτής κρυοσφαιριναιμίας.

[ 30 ], [ 31 ]