Κεταμίνη

Η κεταμίνη είναι το μόνο από τα σχεδόν 200 παράγωγα φαινκυκλιδίνης που χρησιμοποιείται κλινικά. Τα υπόλοιπα απορρίφθηκαν λόγω μεγάλου αριθμού ψυχομιμητικών παρενεργειών. Η κεταμίνη διατίθεται ως ασθενώς όξινο διάλυμα με τον σταθεροποιητή χλωριούχο βενζεθόνιο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Κεταμίνη: μια θέση στη θεραπεία

Η κεταμίνη είναι ένα ειδικό φάρμακο όχι μόνο όσον αφορά τις μοναδικές αιμοδυναμικές της επιδράσεις, αλλά και επειδή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για προνάρκωση (σε παιδιά) και να χορηγηθεί ενδομυϊκά. Η χρήση κεταμίνης για την εισαγωγή στην αναισθησία είναι προτιμότερη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο περιεγχειρητικών επιπλοκών (άνω της κατηγορίας III του ASA), όταν είναι επιθυμητές οι συμπαθητικομιμητικές και βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις της κεταμίνης. Η κεταμίνη ενδείκνυται για αναισθησία σε ασθενείς με:

• υποογκαιμία;
• καρδιομυοπάθεια (χωρίς ταυτόχρονη στεφανιαία νόσο).
• αιμορραγικό και μολυσματικό-τοξικό σοκ.
• καρδιακός επιπωματισμός;
• συμπιεστική περικαρδίτιδα;
• συγγενές καρδιακό ελάττωμα με δεξιά προς τα αριστερά παράκαμψη.
• βρογχοσπαστικές ασθένειες
• αναπνευστικής οδού (π.χ. άσθμα).

Η κεταμίνη είναι το φάρμακο εκλογής για ταχεία εισαγωγή σε ακολουθία τοκετού και τραχειακή διασωλήνωση. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανακούφιση από τον πόνο του τοκετού. Η προποφόλη, η κεταμίνη και η ετομιδάτη είναι ασφαλείς σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο κακοήθους υπερθερμίας και οξείας διαλείπουσας πορφυρίας.

Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις, η κεταμίνη ενδείκνυται για τη διατήρηση της αναισθησίας. Μπορεί να χορηγηθεί με παρατεταμένη έγχυση ή bolus ως μονοαναισθητικό ή σε συνδυασμό με άλλα ενδοφλέβια ή εισπνεόμενα φάρμακα. Πρέπει να σημειωθεί ότι όταν χρησιμοποιείται κεταμίνη χωρίς οπιοειδή σε τραυματικές κοιλιακές χειρουργικές επεμβάσεις, απαιτούνται μεγάλες δόσεις, γεγονός που επιβραδύνει σημαντικά την ανάρρωση. Η κεταμίνη είναι το αναισθητικό εκλογής στη μαιευτική και γυναικολογία, για βραχυπρόθεσμες διαγνωστικές και θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Ο συνδυασμός με BD (μιδαζολάμη, διαζεπάμη) ή/και οπιοειδή (αλφεντανίλη, ρεμιφεντανίλη) ανακουφίζει ή εξαλείφει την ανεπιθύμητη ταχυκαρδία και την υπέρταση. Αυτό διευρύνει τις ενδείξεις για τη χρήση κεταμίνης σε ασθενείς με βαλβιδική και ισχαιμική καρδιοπάθεια. Επιπλέον, αποτρέπονται οι αντιδράσεις αφύπνισης. Η ικανότητα δημιουργίας υψηλών συγκεντρώσεων οξυγόνου είναι επιθυμητή στη θωρακική χειρουργική και σε ασθενείς με συνυπάρχουσα ΧΑΠ.

Η κεταμίνη σε συνδυασμό με BD ή/και οπιοειδή χρησιμοποιείται με επιτυχία για καταστολή κατά την αγωγή και την περιοχική αναισθησία, καθώς και στην μετεγχειρητική περίοδο. Έχει αποδείξει την εξαιρετική της χρησιμότητα στην παιδιατρική πρακτική. Στα παιδιά, η κεταμίνη είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει ψυχομιμητικές παρενέργειες. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιείται όχι μόνο για την εισαγωγή, τη διατήρηση της αναισθησίας και την καταστολή, αλλά και για περιφερειακούς αποκλεισμούς και για επεμβάσεις εκτός χειρουργείου:

• αγγειοχειρουργικές, διαγνωστικές και θεραπευτικές παρεμβάσεις·
• ακτινολογικές μελέτες;
• θεραπεία τραυμάτων και αλλαγή επιδέσμων·
• οδοντιατρικές επεμβάσεις;
• ακτινοθεραπεία, κ.λπ.

Οι υποαναισθητικές (αναλγητικές) δόσεις κεταμίνης χρησιμοποιούνται συνήθως για επιδέσμους. Αυτό, μαζί με την ταχεία ανάκτηση των αισθήσεων, διευκολύνει την έγκαιρη πρόσληψη τροφής, η οποία είναι εξαιρετικά σημαντική για τους ασθενείς με εγκαύματα. Λόγω της μικρής καταστολής της αυθόρμητης αναπνοής και της καλής αναλγησίας, η κεταμίνη είναι απαραίτητη για ασθενείς με εγκαύματα στο πρόσωπο και την αναπνευστική οδό.

Κατά την εκτέλεση καρδιακού καθετηριασμού σε παιδιά, οι εγγενείς διεγερτικές επιδράσεις της κεταμίνης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των δεδομένων που λαμβάνονται.

Η κεταμίνη χορηγείται συνήθως ενδοφλεβίως. Στην παιδιατρική, μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά, από το στόμα, ενδορινικά ή από το ορθό. Όταν χορηγείται ενδομυϊκά, απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις λόγω του φαινομένου πρώτης διόδου του φαρμάκου μέσω του ήπατος.

Σε ορισμένες χώρες, οι επισκληρίδιες και οι υποαραχνοειδείς οδοί χορήγησης κεταμίνης χρησιμοποιούνται σε περιορισμένο βαθμό. Με αυτές τις οδούς χορήγησης, η αναλγησία δεν συνοδεύεται από αναπνευστική καταστολή. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα της επισκληρίδιας αναισθησίας με κεταμίνη είναι αμφισβητήσιμη, καθώς η συγγένειά της με τους υποδοχείς οπιοειδών του νωτιαίου μυελού είναι χιλιάδες φορές μικρότερη από αυτή της μορφίνης. Το φάρμακο πιθανότατα δεν έχει μόνο νωτιαίες αλλά και συστηματικές επιδράσεις. Η ενδορραχιαία χορήγηση προκαλεί μεταβλητή και βραχυπρόθεσμη αναλγησία. Η προσθήκη του ισομερούς S-(+) της κεταμίνης στη βουπιβακαΐνη αυξάνει τη διάρκεια, αλλά όχι την ένταση του επισκληρίδιου αποκλεισμού.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Η κεταμίνη ασκεί τις κύριες επιδράσεις της στο θαλαμοφλοιώδες επίπεδο. Η σύνθετη δράση της περιλαμβάνει επιλεκτική αναστολή της νευρωνικής μετάδοσης στον εγκεφαλικό φλοιό, ειδικά στις συνειρμικές περιοχές, και στον θάλαμο. Ταυτόχρονα, διεγείρονται τμήματα του μεταιχμιακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου. Ως αποτέλεσμα, εμφανίζεται λειτουργική αποδιοργάνωση μη ειδικών συνδέσεων στον μεσεγκέφαλο και τον θάλαμο. Επιπλέον, αναστέλλεται η μετάδοση παλμών στον δικτυωτό σχηματισμό του προμήκη μυελού και μπλοκάρονται τα προσαγωγά αλγοαισθητικά ερεθίσματα από τον νωτιαίο μυελό προς τα ανώτερα κέντρα του εγκεφάλου.

Υποτίθεται ότι οι υπνωτικοί και αναλγητικοί μηχανισμοί δράσης της κεταμίνης οφείλονται στην επίδραση σε διάφορους τύπους υποδοχέων. Η γενική αναισθησία και εν μέρει η αναλγητική δράση σχετίζονται με μετασυναπτικό μη ανταγωνιστικό αποκλεισμό υποδοχέων NMDA που είναι διαπερατοί από ιόντα Ca2+. Η κεταμίνη καταλαμβάνει υποδοχείς οπιοειδών στον εγκέφαλο και τα ραχιαία κέρατα του νωτιαίου μυελού. Επίσης, συνάπτει ανταγωνιστικές σχέσεις με μονοαμινεργικούς, μουσκαρινικούς υποδοχείς και διαύλους ασβεστίου. Οι αντιχολινεργικές επιδράσεις εκδηλώνονται με βρογχοδιαστολή, συμπαθομιμητική δράση, παραλήρημα και εξαλείφονται εν μέρει από φάρμακα αντιχολινεστεράσης. Οι επιδράσεις της κεταμίνης δεν σχετίζονται με την επίδραση στους υποδοχείς GABA και τον αποκλεισμό των διαύλων νατρίου στο ΚΝΣ. Η μεγαλύτερη δραστηριότητα σε σχέση με τον φλοιό από ό,τι με τον θάλαμο σχετίζεται προφανώς με την άνιση κατανομή των υποδοχέων NMDA στο ΚΝΣ.

Επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα

Η αναισθησία με κεταμίνη διαφέρει θεμελιωδώς από αυτήν που προκαλείται από άλλα αναισθητικά. Καταρχάς, αυτή η κατάσταση, παρόμοια με την καταληπτική, διαφέρει από τον φυσιολογικό ύπνο. Τα μάτια του ασθενούς μπορεί να είναι ανοιχτά, οι κόρες είναι μέτρια διασταλμένες, παρατηρείται νυσταγμός. Πολλά αντανακλαστικά διατηρούνται, αλλά δεν πρέπει να θεωρούνται προστατευτικά. Έτσι, τα αντανακλαστικά του κερατοειδούς, του βήχα και της κατάποσης δεν καταστέλλονται πλήρως. Αυξημένος τόνος των σκελετικών μυών, δακρύρροια και σιελόρροια είναι τυπικά. Είναι πιθανές ανεξέλεγκτες κινήσεις των άκρων, του κορμού και της κεφαλής, ανεξάρτητα από τη χειρουργική διέγερση. Για να διασφαλιστεί η αναισθησία, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ποικίλλουν ξεχωριστά: από 0,6 έως 2 μg/ml για ενήλικες και από 0,8 έως 4 μg/ml για παιδιά.

Επιπλέον, η κεταμίνη, σε αντίθεση με άλλα ενδοφλέβια ηρεμιστικά-υπνωτικά φάρμακα, προκαλεί αρκετά έντονη αναλγησία. Επιπλέον, η αναλγησία παρατηρείται σε σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα από ό,τι η απώλεια συνείδησης. Λόγω αυτού, οι υποαναισθητικές δόσεις έχουν αναλγητική δράση και υπάρχει μια σημαντική περίοδος αναλγησίας μετά την αναισθησία με κεταμίνη. Η αναλγησία επηρεάζει το σωματικό συστατικό του πόνου σε μεγαλύτερο βαθμό από το σπλαχνικό.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση εφοδικής δόσης κεταμίνης (2 mg/kg), η αφύπνιση επέρχεται μετά από 10-20 λεπτά. Ωστόσο, η πλήρης αποκατάσταση του προσανατολισμού στο πρόσωπο, τον τόπο και τον χρόνο επέρχεται μετά από άλλα 15-30 λεπτά, μερικές φορές μετά από 60-90 λεπτά. Κατά τη διάρκεια αυτού του χρόνου, η πρόωρη αμνησία επιμένει, αλλά όχι τόσο έντονη όσο με τις βενζοδιαζεπίνες.

Επίδραση στην εγκεφαλική ροή αίματος

Η κεταμίνη είναι εγκεφαλικό αγγειοδιασταλτικό, αυξάνει την MBF (κατά περίπου 60%), την PMO2 και αυξάνει την ενδοκρανιακή πίεση. Η ευαισθησία των εγκεφαλικών αγγείων στο διοξείδιο του άνθρακα διατηρείται, επομένως η υπερκαπνία μετριάζει την αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης που προκαλείται από την κεταμίνη. Προς το παρόν, ωστόσο, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με την ικανότητα της κεταμίνης να αυξάνει την ενδοκρανιακή πίεση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με τραυματισμούς εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ηλεκτροεγκεφαλογραφική εικόνα

Όταν χρησιμοποιείται κεταμίνη, το ΗΕΓ είναι σε μεγάλο βαθμό ειδικό. Ελλείψει του ρυθμού άλφα, κυριαρχεί η γενικευμένη υπερσύγχρονη 9-δραστηριότητα, η οποία αντανακλά τη διέγερση του ΚΝΣ και την επιληπτόμορφη δραστηριότητα στον θάλαμο και το μεταιχμιακό σύστημα (αλλά όχι στον φλοιό). Επιπλέον, τα 6-κύματα υποδεικνύουν αναλγητική δράση, ενώ τα άλφα κύματα υποδεικνύουν την απουσία της. Η εμφάνιση της 5-δραστηριότητας συμπίπτει με την απώλεια συνείδησης. Σε υψηλές δόσεις, η κεταμίνη μπορεί να προκαλέσει εκρήξεις καταστολής. Ο προσδιορισμός του βάθους της αναισθησίας με κεταμίνη με βάση την ανάλυση ΗΕΓ και τους μετασχηματισμούς της παρουσιάζει ορισμένες δυσκολίες λόγω του χαμηλού περιεχομένου πληροφοριών. Αυτό επίσης δεν διευκολύνεται από την πιθανότητα νυσταγμού κατά τη χρήση της. Η κεταμίνη αυξάνει το εύρος των φλοιωδών αποκρίσεων SSEP και, σε μικρότερο βαθμό, την λανθάνουσα κατάστασή τους. Οι αποκρίσεις στις SEP του εγκεφαλικού στελέχους καταστέλλονται.

Η κεταμίνη δεν αλλάζει το όριο των σπασμών σε ασθενείς με επιληψία. Παρά την πιθανότητα μυοκλονίας ακόμη και σε υγιείς ασθενείς, το φάρμακο δεν έχει επιληπτική δράση.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα

Η κεταμίνη είναι ένα μοναδικό ενδοφλέβιο αναισθητικό όσον αφορά την επίδρασή της στο καρδιαγγειακό σύστημα. Η χρήση της συνήθως συνοδεύεται από αύξηση της αρτηριακής πίεσης (κατά μέσο όρο 25%), του καρδιακού ρυθμού (κατά μέσο όρο 20%) και της καρδιακής παροχής. Αυτό συνοδεύεται από αύξηση του έργου και της κατανάλωσης οξυγόνου του μυοκαρδίου. Σε μια υγιή καρδιά, οι αυξημένες απαιτήσεις οξυγόνου αντισταθμίζονται από αύξηση της καρδιακής παροχής και μείωση της αγγειακής αντίστασης των στεφανιαίων αγγείων. Η κεταμίνη μπορεί να αυξήσει σημαντικά την πίεση της πνευμονικής αρτηρίας, την αγγειακή αντίσταση των πνευμονικών αγγείων και την ενδοπνευμονική παράκαμψη.

Είναι ενδιαφέρον ότι οι αιμοδυναμικές επιδράσεις της κεταμίνης είναι ανεξάρτητες από τη δόση που χρησιμοποιείται και η επαναλαμβανόμενη χορήγηση του φαρμάκου προκαλεί μικρότερα ή και αντίθετα αποτελέσματα. Η κεταμίνη έχει παρόμοια διεγερτική επίδραση στην αιμοδυναμική στις καρδιακές παθήσεις. Με αρχικά αυξημένη πίεση στην πνευμονική αρτηριακή πίεση (όπως στη μιτροειδή ή σε ορισμένες συγγενείς ανωμαλίες), ο βαθμός αύξησης της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης είναι υψηλότερος από αυτόν της συστηματικής.

Ο μηχανισμός της διεγερτικής δράσης της κεταμίνης στην κυκλοφορία του αίματος δεν είναι σαφής. Υπάρχουν λόγοι να πιστεύουμε ότι δεν πρόκειται για περιφερειακή δράση, αλλά μάλλον για κεντρική δράση μέσω υποδοχέων NMDA στους πυρήνες της μονήρους οδού. Έτσι, η κεντρική συμπαθητική διέγερση υπερισχύει της άμεσης αρνητικής ινοτροπικής δράσης της κεταμίνης στο μυοκάρδιο. Συμβαίνει επίσης συμπαθητικο-νευρωνική απελευθέρωση αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης.

Επίδραση στο αναπνευστικό σύστημα

Η επίδραση της κεταμίνης στην ευαισθησία του αναπνευστικού κέντρου στο διοξείδιο του άνθρακα είναι ελάχιστη. Ωστόσο, είναι πιθανή μια προσωρινή μείωση της MV μετά από μια δόση επαγωγής. Υπερβολικά υψηλές δόσεις, η ταχεία χορήγηση ή η συνδυασμένη χορήγηση οπιοειδών μπορεί να προκαλέσουν άπνοια. Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα αέρια του αρτηριακού αίματος δεν αλλάζουν σημαντικά (αύξηση της PaCO2 εντός 3 mm Hg). Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αναισθητικά ή αναλγητικά, μπορεί να εμφανιστεί σοβαρή αναπνευστική καταστολή. Στα παιδιά, η κατασταλτική επίδραση της κεταμίνης στην αναπνοή είναι πιο έντονη.

Η κεταμίνη, όπως η αλοθάνη ή η ενφλουράνη, χαλαρώνει τους λείους μύες των βρόγχων, μειώνει την πνευμονική αντίσταση και σε υποαναισθητικές δόσεις ανακουφίζει από τον βρογχόσπασμο. Είναι αποτελεσματική ακόμη και σε ασθματική κατάσταση. Ο μηχανισμός της βρογχοδιασταλτικής δράσης της κεταμίνης δεν είναι ακριβώς γνωστός. Υποτίθεται ότι σχετίζεται με τη συμπαθητικομιμητική δράση των κατεχολαμινών, καθώς και με την άμεση καταστολή των μετασυναπτικών νικοτινικών, μουσκαρινικών ή ισταμινικών υποδοχέων στους βρόγχους.

Είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη (ειδικά στα παιδιά) η αυξημένη σιελόρροια που σχετίζεται με την κεταμίνη και ο σχετικός κίνδυνος απόφραξης των αεραγωγών και λαρυγγόσπασμου. Επιπλέον, υπάρχουν περιπτώσεις απαρατήρητης εισρόφησης κατά τη διάρκεια αναισθησίας με κεταμίνη, παρά τη διατήρηση των αντανακλαστικών κατάποσης, βήχα, φτέρνισμα και εμετού.

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό σωλήνα και τα νεφρά

Η κεταμίνη δεν επηρεάζει τη λειτουργία του ήπατος ή των νεφρών ακόμη και μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι η κεταμίνη μειώνει τη ροή του αίματος στο ήπαρ κατά περίπου 20%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Επίδραση στην ενδοκρινική απόκριση

Οι ενδοκρινικές επιδράσεις της κεταμίνης είναι σε μεγάλο βαθμό αντιφατικές. Η υπερδυναμική της κυκλοφορίας του αίματος αποδόθηκε στην ενεργοποίηση του φλοιώδους επινεφριδιακού συστήματος, στην απελευθέρωση ενδογενούς νορεπινεφρίνης και αδρεναλίνης. Στη συνέχεια, εμφανίστηκαν περισσότερα στοιχεία σχετικά με τον κεντρικό μηχανισμό αυτών των καρδιαγγειακών αντιδράσεων. Μετά την επαγωγική χορήγηση κεταμίνης, καταγράφεται επίσης αύξηση των επιπέδων προλακτίνης και ωχρινοτρόπου ορμόνης.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Επίδραση στη νευρομυϊκή διαβίβαση

Η κεταμίνη αυξάνει τον μυϊκό τόνο. Ωστόσο, πιστεύεται ότι ενισχύει τη δράση των μη αποπολωτικών μυοχαλαρωτικών. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει τεκμηριωθεί. Πιστεύεται ότι παρεμβαίνει στη δέσμευση ή τη μεταφορά ασβεστίου και μειώνει την ευαισθησία της μετασυναπτικής μεμβράνης στα χαλαρωτικά. Η διάρκεια της άπνοιας που προκαλείται από το σουξαμεθόνιο αυξάνεται, πιθανώς αντανακλώντας την καταστολή της δράσης της χολινεστεράσης στο πλάσμα από την κεταμίνη.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Ανοχή και εξάρτηση

Η χρόνια χρήση κεταμίνης διεγείρει την ενζυμική δραστηριότητα. Αυτό εξηγεί εν μέρει την ανάπτυξη ανοχής στην αναλγητική δράση σε ασθενείς που λαμβάνουν επαναλαμβανόμενες δόσεις του φαρμάκου. Μια τέτοια κατάσταση παρατηρείται, για παράδειγμα, σε ασθενείς με εγκαύματα με συχνές αλλαγές επιδέσμων υπό αναισθησία με κεταμίνη. Δεν υπάρχουν επί του παρόντος αξιόπιστα δεδομένα σχετικά με τα όρια ασφαλείας της επαναλαμβανόμενης χρήσης κεταμίνης. Η ανάπτυξη ανοχής είναι επίσης σύμφωνη με αναφορές για εθισμό στην κεταμίνη. Η κεταμίνη είναι ένα φάρμακο που υπόκειται σε κατάχρηση για μη ιατρικούς σκοπούς.

Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική της κεταμίνης δεν έχει μελετηθεί τόσο διεξοδικά όσο πολλά άλλα ενδοφλέβια αναισθητικά. Η κεταμίνη έχει υψηλή λιποδιαλυτότητα (5-10 φορές μεγαλύτερη από τη θειοπενάλη νατρίου), η οποία αντικατοπτρίζεται σε έναν αρκετά μεγάλο όγκο κατανομής (περίπου 3 l/kg). Λόγω της λιποδιαλυτότητάς της και του χαμηλού μοριακού βάρους της, διεισδύει εύκολα στον αιμοσφαιριοεγκεφαλικό φραγμό και έχει ταχεία δράση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1 λεπτό μετά την ενδοφλέβια και 20 λεπτά μετά την ενδομυϊκή χορήγηση. Όταν λαμβάνεται από το στόμα, η ηρεμιστική δράση αναπτύσσεται μετά από 20-45 λεπτά (ανάλογα με τη δόση). Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ασήμαντη.

Η κινητική του φαρμάκου περιγράφεται από ένα μοντέλο δύο τομέων. Μετά από χορήγηση bolus, το φάρμακο κατανέμεται ταχέως μεταξύ των οργάνων και των ιστών (σε 11-16 λεπτά). Η κεταμίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ με τη συμμετοχή μικροσωμικών ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Σχηματίζονται διάφοροι μεταβολίτες. Κυρίως, συμβαίνει Ν-απομεθυλίωση με σχηματισμό νορκεταμίνης, η οποία στη συνέχεια υδροξυλιώνεται σε υδροξυνορκεταμίνη. Η νορκεταμίνη είναι περίπου 3-5 φορές λιγότερο δραστική από την κεταμίνη. Η δραστικότητα άλλων μεταβολιτών (υδροξυκεταμινών) δεν έχει ακόμη μελετηθεί καλά. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στη συνέχεια από τους νεφρούς ως ανενεργά παράγωγα γλυκουρονιδίου. Λιγότερο από το 4% της αμετάβλητης κεταμίνης απεκκρίνεται στα ούρα, λιγότερο από το 5% στα κόπρανα.

Η συνολική κάθαρση της κεταμίνης από τον οργανισμό είναι σχεδόν ίση με την ηπατική ροή αίματος (1,4 l/min). Συνεπώς, η μείωση της ηπατικής ροής αίματος συνεπάγεται μείωση της κάθαρσης της κεταμίνης. Η υψηλή ηπατική κάθαρση και ο μεγάλος όγκος κατανομής εξηγούν τον σχετικά σύντομο χρόνο αποβολής του φαρμάκου στη φάση αποβολής - από 2 έως 3 ώρες.

Αντενδείξεις

Η χρήση ρακεμικού μείγματος κεταμίνης και του S-εναντιομερούς αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενδοκρανιακή βλάβη και αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση (ICP) λόγω του κινδύνου περαιτέρω αύξησης και άπνοιας. Λόγω του κινδύνου υπέρτασης, ταχυκαρδίας και αυξημένης κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως το μόνο αναισθητικό σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, παροξυσμική κοιλιακή ταχυκαρδία, σε ασθενείς με αγγειακά ανευρύσματα, αρτηριακή υπέρταση και συμπτωματική υπέρταση, καθώς και πνευμονική υπέρταση. Η κεταμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς στους οποίους η αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης είναι ανεπιθύμητη (ιδιαίτερα, σε περίπτωση τραυματισμών ανοιχτού οφθαλμού). Αντενδείκνυται επίσης σε ψυχικές ασθένειες (π.χ. σχιζοφρένεια), καθώς και σε περίπτωση ανεπιθύμητης αντίδρασης στην κεταμίνη ή τα ανάλογά της στο παρελθόν. Δεν είναι επιθυμητή η χρήση κεταμίνης σε περίπτωση κινδύνου μετεγχειρητικού παραληρήματος (σε αλκοολικούς, τοξικομανείς), πιθανότητας κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης, ανάγκης διαφορικής αξιολόγησης της ψυχονευρολογικής κατάστασης.

[ 37 ], [ 38 ]

Ανεκτικότητα και παρενέργειες

Υπάρχουν ενδείξεις νευροτοξικότητας του σταθεροποιητή κεταμίνης χλωροβουτανόλης όταν χορηγείται υποαραχνοειδής και επισκληρίδια. Η πιθανότητα τέτοιας τοξικότητας θεωρείται χαμηλή για το ισομερές S-(+) της κεταμίνης.

Πόνος κατά την εισαγωγή

Όταν χορηγείται κεταμίνη, δεν υπάρχει ουσιαστικά καμία αντίδραση από το φλεβικό τοίχωμα.

Κατά την εισαγωγή και ακόμη και κατά τη διάρκεια της διατήρησης της αναισθησίας με κεταμίνη (χωρίς μυοχαλαρωτικά), ο μυϊκός τόνος αυξάνεται, είναι πιθανές οι ινώδεις συσπάσεις των σκελετικών μυών και οι ακούσιες κινήσεις των άκρων. Πιο συχνά, αυτό δεν είναι σημάδι ανεπαρκούς αναισθησίας, αλλά συνέπεια της διέγερσης του μεταιχμιακού συστήματος.

Σε σύγκριση με άλλα στεροειδή αναισθητικά, η πρεγνενολόνη δεν προκαλεί διέγερση κατά την επαγωγή.

Αναπνευστική καταστολή

Η κεταμίνη στις περισσότερες περιπτώσεις προκαλεί βραχυπρόθεσμη αναπνευστική καταστολή. Ωστόσο, με ταχεία χορήγηση, χρήση μεγάλων δόσεων, συνδυασμό με οπιοειδή, σε εξασθενημένους ασθενείς υπάρχει συνήθως ανάγκη για αναπνευστική υποστήριξη. Οι έμμεσες επιδράσεις της κεταμίνης είναι επίσης σημαντικές - αυξημένος τόνος των μασητικών μυών, συστολή της ρίζας της γλώσσας, υπερπαραγωγή σάλιου και βρογχικής βλέννας. Για την πρόληψη του βήχα και του λαρυγγόσπασμου που σχετίζονται με την υπερσιελόρροια, ενδείκνυται η γλυκοπυρρολάτη. Είναι προτιμότερο από την ατροπίνη ή τη σκοπολαμίνη, οι οποίες διεισδύουν εύκολα στο αιμοσφαιριοεγκεφαλικό φραγμό και μπορούν να αυξήσουν την πιθανότητα παραληρήματος.

Αιμοδυναμικές μετατοπίσεις

Η καρδιαγγειακή διέγερση είναι μια παρενέργεια της κεταμίνης και δεν είναι πάντα επιθυμητή. Τέτοιες επιδράσεις αποτρέπονται καλύτερα με την BD, καθώς και με βαρβιτουρικά, δροπεριδόλη και εισπνεόμενα αναισθητικά. Οι αδρενεργικοί αναστολείς (τόσο άλφα όσο και βήτα), η κλονιδίνη ή άλλα αγγειοδιασταλτικά είναι αποτελεσματικά. Επιπλέον, παρατηρείται λιγότερη ταχυκαρδία και υπέρταση με την τεχνική έγχυσης κεταμίνης (με ή χωρίς BD).

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η υπερδυναμική επίδραση της κεταμίνης σε ασθενείς με σοβαρή υποογκαιμία με πρόωρη αναπλήρωση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος και ανεπαρκή αντι-σοκ θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε εξάντληση των αντισταθμιστικών δυνατοτήτων του μυοκαρδίου. Με παρατεταμένο σοκ, η ρύθμιση της καρδιακής δραστηριότητας στο επίπεδο των δομών του μεσεγκεφάλου και του προμήκη μυελού διαταράσσεται, επομένως, στο πλαίσιο της χρήσης κεταμίνης, δεν συμβαίνει διέγερση της κυκλοφορίας του αίματος.

Αλλεργικές αντιδράσεις

Η κεταμίνη δεν απελευθερώνει ισταμίνη και συνήθως δεν προκαλεί αλλεργικές αντιδράσεις.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Μετεγχειρητικό σύνδρομο ναυτίας και εμέτου

Η κεταμίνη και, σε μικρότερο βαθμό, το οξυβικό νάτριο είναι φάρμακα με ισχυρή εμετογένεση.

Μεταξύ των ενδοφλέβιων ηρεμιστικών-υπνωτικών φαρμάκων, η κεταμίνη είναι συγκρίσιμη ως προς την ικανότητά της να προκαλεί PENV μόνο με την ετομιδάτη. Ωστόσο, αυτή η επίδραση του φαρμάκου μπορεί να προληφθεί στις περισσότερες περιπτώσεις με κατάλληλη προφύλαξη.

Αντιδράσεις αφύπνισης

Παρόλο που η βιβλιογραφία αναφέρει ότι η συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων αφύπνισης με την κεταμίνη ως το μοναδικό ή κύριο αναισθητικό κυμαίνεται από 3 έως 100%, κλινικά σημαντικές αντιδράσεις σε ενήλικες ασθενείς εμφανίζονται σε ποσοστό 10-30% των περιπτώσεων. Η συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων αφύπνισης επηρεάζεται από την ηλικία (άνω των 15 ετών), τη δόση (> 2 mg/kg ενδοφλέβια), το φύλο (πιο συχνό στις γυναίκες), την ψυχική προδιάθεση, τον τύπο προσωπικότητας και τη χρήση άλλων φαρμάκων. Τα όνειρα είναι πιο πιθανά σε άτομα που συνήθως έχουν έντονα όνειρα. Η μουσική κατά τη διάρκεια της αναισθησίας δεν μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης ψυχομιμητικών αντιδράσεων. Οι αντιδράσεις αφύπνισης είναι λιγότερο συχνές σε παιδιά και των δύο φύλων. Οι ψυχολογικές αλλαγές στα παιδιά μετά από κεταμίνη και εισπνεόμενα αναισθητικά δεν διαφέρουν. Οι σοβαρές αντιδράσεις αφύπνισης είναι λιγότερο συχνές με επαναλαμβανόμενες χρήσεις κεταμίνης. Για παράδειγμα, είναι σπάνιες μετά από τρία ή περισσότερα αναισθητικά κεταμίνης. Η κεταμίνη δεν έχει συγκεκριμένους ανταγωνιστές. Διάφορα φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί για τη μείωση και τη θεραπεία των αντιδράσεων αφύπνισης, συμπεριλαμβανομένων των βαρβιτουρικών, των αντικαταθλιπτικών, των ναρκωτικών και των νευροληπτικών, αν και, σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, η δροπεριδόλη μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα εμφάνισης παραληρήματος. Η ΔΔ, και ιδιαίτερα η μιδαζολάμη, έχουν δείξει την καλύτερη αποτελεσματικότητα. Ο μηχανισμός αυτής της δράσης είναι άγνωστος, αλλά πιθανότατα οφείλεται στις ηρεμιστικές και αμνηστικές επιδράσεις της ΔΔ. Η πρόληψη με χορήγηση πιρακετάμης στο τέλος της επέμβασης έχει αποδειχθεί αποτελεσματική.

Η αιτία των αντιδράσεων αφύπνισης θεωρείται μια διαταραχή στην αντίληψη ή/και ερμηνεία ακουστικών και οπτικών ερεθισμάτων ως αποτέλεσμα της καταστολής των πυρήνων ακουστικής και οπτικής αναμετάδοσης. Η απώλεια της δερματικής και μυοσκελετικής ευαισθησίας μειώνει την ικανότητα αίσθησης της βαρύτητας.

Επίδραση στην ανοσία

Η κεταμίνη όχι μόνο δεν καταστέλλει το ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά αυξάνει ακόμη και ελαφρώς την περιεκτικότητα των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων.

Αλληλεπίδραση

Η κεταμίνη δεν συνιστάται για χρήση χωρίς άλλα φάρμακα για αναισθησία. Πρώτον, αποτρέπει τις ψυχομιμητικές αντιδράσεις κατά την αφύπνιση. Αυτό αντισταθμίζει την ταλαιπωρία που σχετίζεται με κάποια επιβράδυνση της περιόδου ανάρρωσης. Δεύτερον, βοηθά στη μείωση άλλων παρενεργειών κάθε φαρμάκου. Τρίτον, η αναλγητική δράση της κεταμίνης δεν επαρκεί για την εκτέλεση τραυματικών κοιλιακών επεμβάσεων και η χορήγηση μεγάλων δόσεων παρατείνει σημαντικά την περίοδο ανάρρωσης.

Η κεταμίνη εξουδετερώνει την κατασταλτική δράση της θειοπεντάλης νατρίου και της προποφόλης στην αιμοδυναμική κατά την εισαγωγή και τη διατήρηση της αναισθησίας. Επιπλέον, μειώνει σημαντικά το κόστος της αναισθησίας με προποφόλη. Η αλληλεπίδρασή τους είναι αθροιστική, επομένως η δόση κάθε φαρμάκου θα πρέπει να μειωθεί περίπου στο μισό.

Η καταστολή του ΚΝΣ που προκαλείται από πτητικά αναισθητικά και BD αποτρέπει ανεπιθύμητες κεντρικές συμπαθητικές επιδράσεις. Επομένως, η συνδυασμένη χρήση τους με κεταμίνη μπορεί να συνοδεύεται από υπόταση. Επιπλέον, τα ίδια τα πτητικά αναισθητικά μπορούν να προκαλέσουν ακουστικές, οπτικές, ιδιοδεκτικές ψευδαισθήσεις και σύγχυση. Ο κίνδυνος αντιδράσεων αφύπνισης είναι πιθανώς αυξημένος. Η θειοπεντάλη νατρίου και η διαζεπάμη εμποδίζουν την αύξηση του MBF που προκαλείται από την κεταμίνη. Η συνδυασμένη χρήση κεταμίνης με ατροπίνη μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική ταχυκαρδία και διαταραχές του ρυθμού, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Επιπλέον, η ατροπίνη μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μετεγχειρητικού παραληρήματος. Το πανκουρόνιο μπορεί να ενισχύσει τις καρδιοδιεγερτικές επιδράσεις της κεταμίνης. Η βεραπαμίλη μειώνει την υπέρταση που προκαλείται από την κεταμίνη, αλλά δεν επιβραδύνει τον καρδιακό ρυθμό.

Η χρήση φαρμάκων που μειώνουν την ηπατική ροή αίματος μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της κάθαρσης της κεταμίνης. Τα πτητικά αναισθητικά μπορεί να έχουν αυτό το αποτέλεσμα. Τα σκευάσματα διαζεπάμης και λιθίου επιβραδύνουν επίσης την αποβολή της κεταμίνης. Η συνδυασμένη χρήση κεταμίνης και αμινοφυλλίνης μειώνει το όριο για επιληπτικές κρίσεις. Η ανάμειξη κεταμίνης και βαρβιτουρικών σε μία σύριγγα οδηγεί σε σχηματισμό ιζημάτων.

Προφυλάξεις

Παρά τα προφανή ατομικά πλεονεκτήματα και τη σχετική ασφάλεια των μη βαρβιτουρικών ηρεμιστικών-υπνωτικών φαρμάκων, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι ακόλουθοι παράγοντες:

• ηλικία. Σε ηλικιωμένους και εξασθενημένους ασθενείς, συνιστάται η μείωση των δόσεων πρεγνενολόνης και κεταμίνης που συνιστώνται για ενήλικες. Στα παιδιά, οι επαγωγικές δόσεις bolus κεταμίνης μπορεί να προκαλέσουν αναπνευστική καταστολή και να απαιτήσουν αναπνευστική υποστήριξη.
• διάρκεια της παρέμβασης. Κατά τη διάρκεια μιας μακράς παρέμβασης με αναισθησία με κεταμίνη, ενδέχεται να προκύψουν δυσκολίες στην αξιολόγηση του βάθους της αναισθησίας και στον προσδιορισμό του δοσολογικού σχήματος του φαρμάκου.
• ταυτόχρονες καρδιαγγειακές παθήσεις. Η κεταμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με συστηματική ή πνευμονική υπέρταση λόγω του κινδύνου περαιτέρω αύξησης της αρτηριακής πίεσης. Η καρδιοκατασταλτική δράση της κεταμίνης μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με εξάντληση των αποθεμάτων κατεχολαμινών λόγω τραυματικού σοκ ή σήψης. Σε τέτοιες περιπτώσεις, είναι απαραίτητη η προεγχειρητική προετοιμασία για την αναπλήρωση του όγκου.
• οι συνυπάρχουσες νεφρικές παθήσεις δεν μεταβάλλουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική και το δοσολογικό σχήμα της κεταμίνης.
• Ανακούφιση από τον πόνο κατά τον τοκετό, επίδραση στο έμβρυο, το GHB είναι ακίνδυνο για το έμβρυο, δεν αναστέλλει τη συσταλτικότητα της μήτρας, διευκολύνει τη διαστολή του τραχήλου της μήτρας και επομένως μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανακούφιση από τον πόνο κατά τον τοκετό. Η κεταμίνη θεωρείται ασφαλής για το έμβρυο εάν αφαιρεθεί εντός 10 λεπτών μετά την πρόκληση τοκετού. Η νευροφυσιολογική κατάσταση των νεογνών μετά από φυσιολογικό τοκετό είναι υψηλότερη μετά τη χρήση κεταμίνης σε σύγκριση με έναν συνδυασμό θειοπενταλίου νατρίου και οξειδίου του διζώτου, αν και και στις δύο περιπτώσεις είναι χαμηλότερη από ό,τι μετά από επισκληρίδια αναισθησία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της ετομιδάτης για το έμβρυο. Μεμονωμένες αναφορές υποδεικνύουν αντενδείξεις για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας. Η χρήση της για την ανακούφιση από τον πόνο κατά τον τοκετό είναι ακατάλληλη λόγω της έλλειψης αναλγητικής δράσης.
• ενδοκρανιακή παθολογία. Η χρήση κεταμίνης σε ασθενείς με ενδοκρανιακή βλάβη και αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση θεωρείται αντένδειξη, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι πολλές πρώιμες μελέτες σχετικά με την επίδραση φαρμάκων στην ενδοκρανιακή πίεση πραγματοποιήθηκαν στο πλαίσιο της αυθόρμητης αναπνοής των ασθενών. Στην ίδια κατηγορία ασθενών, η χρήση κεταμίνης στο πλαίσιο του μηχανικού αερισμού συνοδεύεται από μείωση της ενδοκρανιακής πίεσης. Η προκαταρκτική χορήγηση μιδαζολάμης, διαζεπάμης ή θειοπεντάλης νατρίου δεν οδηγεί σε σημαντική αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης και καθιστά τη χρήση κεταμίνης ακόμη ασφαλέστερη.
• αναισθησία σε εξωτερικούς ασθενείς. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αυξημένη σιελόρροια κατά τη χρήση κεταμίνης, καθώς και η πιθανότητα ψυχικών αντιδράσεων κατά την αφύπνιση.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]