Ιντερφερόνες και πολλαπλή σκλήρυνση

Οι προκαταρκτικές δοκιμές ιντερφερονών στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας ξεκίνησαν στις αρχές της δεκαετίας του 1980. Οι ιντερφερόνες περιγράφηκαν για πρώτη φορά από τους Isaacs και Lindemann το 1957 ως διαλυτή ουσία που προστατεύει τα κύτταρα από ιογενείς λοιμώξεις. Αργότερα διαπιστώθηκε ότι οι ιντερφερόνες έχουν αντιπολλαπλασιαστικές και ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις και μπορούν να χρησιμεύσουν ως αποτελεσματικός αντικαρκινικός παράγοντας. Υπάρχουν ιντερφερόνες τύπου Ι, οι οποίες περιλαμβάνουν INFa (15 υποτύποι) και INFb* (1 υποτύπος), και ιντερφερόνες τύπου II, οι οποίες περιλαμβάνουν INFu. Επιπλέον, υπάρχουν δύο ακόμη τύποι ιντερφερονών - INF-θήτα και INF-ωμέγα. Οι ιντερφερόνες τύπου Ι έχουν παρόμοια δομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά και έναν κοινό υποδοχέα. Οι ιντερφερόνες τύπου II διαφέρουν ως προς τη δομή και αλληλεπιδρούν με έναν διαφορετικό υποδοχέα. Ωστόσο, οι βιολογικοί μηχανισμοί δράσης τους είναι παρόμοιοι. Οι ιντερφερόνες συνδέονται με υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια και ενεργοποιούν μια οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων που ονομάζονται πρωτεΐνες STAT (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), οι οποίες σχηματίζουν ένα σύμπλοκο με μια πρωτεΐνη συνδεδεμένη με DNA, μέσω του οποίου μετατοπίζονται στον πυρήνα και τροποποιούν τη μεταγραφή γονιδίων που διεγείρονται από ιντερφερόνη (ISG). Οι ιντερφερόνες τύπου Ι και II ενεργοποιούν με διαφορετικό τρόπο τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην τυροσινο-εξαρτώμενη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών STAT, γεγονός που μπορεί να καθορίσει την εξειδίκευση της δράσης τους.

Ιντερφερόνες τύπου Ι. Οι INFa και INFb* είναι γλυκοπρωτεΐνες που αποτελούνται από 166 αμινοξέα, με το 34% της αλληλουχίας αμινοξέων να συμπίπτει. Τα γονίδιά τους εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 9. Η INFa παράγεται κυρίως από λευκοκύτταρα και η INFb* από ινοβλάστες. Ωστόσο, ορισμένα κύτταρα παράγουν και τους δύο τύπους ιντερφερόνης. Η παραγωγή ιντερφερόνης επάγεται από το δίκλωνο ιικό DNA, την INFa και την INFu. Η αντιιική δράση παρέχεται από την επιλεκτική επαγωγή ορισμένων ενζύμων, που πραγματοποιείται μέσω του 2'5'-ολιγοαδενυλικού, το οποίο είναι δείκτης δράσης ιντερφερόνης. Οι ιντερφερόνες τύπου Ι έχουν επίσης αντιπολλαπλασιαστική δράση και προάγουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων.

Το πρώτο σημαντικό βήμα στη μακροχρόνια θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας έγινε το 1993, όταν το INFbeta1b έγινε το πρώτο μη κυτταροτοξικό φάρμακο που μπόρεσε να ασκήσει σημαντική επίδραση στην πορεία της νόσου και εγκρίθηκε για χρήση στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αποδείχθηκε σε μια πολυκεντρική μελέτη φάσης III, η οποία έδειξε ότι η θεραπεία μείωσε σημαντικά τη συχνότητα των παροξύνσεων, τη διάρκεια της περιόδου πριν από την πρώτη έξαρση, καθώς και τη σοβαρότητα των παροξύνσεων και την έκταση της εγκεφαλικής βλάβης σύμφωνα με την μαγνητική τομογραφία. Επιπλέον, παρατηρήθηκε μια τάση μείωσης του βαθμού λειτουργικής βλάβης σε ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Η μαγνητική τομογραφία χρησίμευσε ως σημαντικός βοηθητικός δείκτης αποτελεσματικότητας και απέδειξε ότι η θεραπεία με INFbeta συνοδεύτηκε από σταθεροποίηση του συνολικού όγκου των βλαβών που ανιχνεύθηκαν σε εικόνες σταθμισμένες με Τ2, ενώ στην ομάδα ελέγχου ο αριθμός και ο όγκος των βλαβών αυξήθηκαν.

Ένα δεύτερο φάρμακο INF-β (INF-β 1a) εγκρίθηκε για χρήση σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας το 1996 με βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης III που έδειξε ότι το φάρμακο προκάλεσε μέτρια μείωση της λειτουργικής βλάβης σε διάστημα 2 ετών. Παρατηρήθηκε επίσης μείωση της δραστηριότητας της νόσου, όπως μετρήθηκε από τον αριθμό των βλαβών που ενισχύουν το γαδολίνιο στην μαγνητική τομογραφία.

Ιντερφερόνη βήτα-1b. Η INFbeta1b είναι μια μη γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη που παράγεται από το Escherichia coli και περιέχει το ανασυνδυασμένο γονίδιο INFb. Στο μόριο INFbeta1i, η θέση 17 της σειράς αντικαθίσταται από κυστεΐνη, η οποία διασφαλίζει τη σταθερότητά της. Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, το φάρμακο χορηγείται υποδορίως σε δόση 8 εκατομμυρίων διεθνών μονάδων (IU) ή 0,25 mg κάθε δεύτερη μέρα. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό μετά τη χορήγηση 0,25 mg φτάνει σε μέγιστη τιμή σε 8-24 ώρες και στη συνέχεια μειώνεται στο αρχικό επίπεδο σε 48 ώρες. Η βιολογική δράση της INFbeta1b αξιολογείται μετρώντας το επίπεδο της βήτα2-μικροσφαιρίνης, νεοπτερίνης, στον ορό, καθώς και τη δράση της 2',5'-ολιγοαδενυλικής συνθετάσης σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος. Σε υγιή άτομα, μία εφάπαξ ένεση 8MME του φαρμάκου προκαλεί αύξηση του επιπέδου αυτών των βιολογικών δεικτών, φτάνοντας σε μέγιστη τιμή μετά από 48-72 ώρες. Το επίπεδο παραμένει σταθερά αυξημένο μετά από 1 εβδομάδα θεραπείας με το φάρμακο να χορηγείται κάθε δεύτερη μέρα. Μετά από μία μόνο ένεση, το επίπεδο της βήτα2-μικροσφαιρίνης φτάνει σε μέγιστη συγκέντρωση 2 mg/mL και μετά από 1 εβδομάδα θεραπείας παραμένει σταθερά αυξημένο.

Η κλινική αποτελεσματικότητα της IFN-βήτα 1b στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας αποδείχθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή στην οποία συμμετείχαν 372 ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Η μέση ηλικία των ασθενών στην ομάδα ήταν 36 έτη και η μέση διάρκεια της νόσου ήταν 4 έτη. Κατά μέσο όρο, οι ασθενείς είχαν 3,5 παροξύνσεις κατά τα 2 έτη πριν από την ένταξή τους στη μελέτη. Σχηματίστηκαν τρεις ομάδες - στη μία, στους ασθενείς χορηγήθηκε το φάρμακο σε δόση 8 MME, στην άλλη - σε 1,6 MME και στην τρίτη, χρησιμοποιήθηκε εικονικό φάρμακο. Μετά από 2 έτη θεραπείας, ο μέσος αριθμός παροξύνσεων ανά έτος ήταν σημαντικά υψηλότερος στην ομάδα όπου στους ασθενείς χορηγήθηκε υψηλότερη δόση ιντερφερόνης - σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερη δόση του φαρμάκου, παρατηρήθηκαν ενδιάμεσα αποτελέσματα (ο μέσος αριθμός παροξύνσεων ανά έτος ήταν 1,27 στην ομάδα ελέγχου, 1,17 με 1,6 MME και 0,84 με 8 MME). Σε ασθενείς που έλαβαν 8 MME, παρατηρήθηκε διπλάσια μείωση στη συχνότητα των μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν υψηλότερη δόση δεν παρουσίασε παροξύνσεις σε διάστημα 2 ετών - 36 (8 MME) και 18 (εικονικό φάρμακο), αντίστοιχα. Τα δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας επιβεβαίωσαν επίσης την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Η μαγνητική τομογραφία πραγματοποιήθηκε ετησίως για όλους τους ασθενείς και κάθε 6 εβδομάδες για 1 έτος σε μια υποομάδα 52 ασθενών. Και στις δύο περιπτώσεις, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της δραστηριότητας της νόσου στην ομάδα που έλαβε υψηλότερη δόση ιντερφερόνης, η οποία εκφράστηκε με μείωση του αριθμού των νέων εστιών και του συνολικού όγκου των εστιών. Παρά τα ευρήματα αυτά, η σοβαρότητα της λειτουργικής βλάβης, όπως μετρήθηκε με το EDSS, δεν άλλαξε σημαντικά ούτε στην ομάδα ιντερφερόνης ούτε στην ομάδα ελέγχου σε διάστημα 3 ετών. Ωστόσο, υπήρξε μια τάση προς μειωμένη λειτουργική βλάβη στην ομάδα υψηλής δόσης ιντερφερόνης. Έτσι, η μελέτη δεν ήταν σε θέση να ανιχνεύσει μια μέτρια επίδραση στη λειτουργική βλάβη.

Συνολικά 16 άτομα αποσύρθηκαν από τη μελέτη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων 10 ατόμων στην ομάδα υψηλής δόσης ιντερφερόνης και 5 στην ομάδα χαμηλής δόσης ιντερφερόνης. Οι λόγοι αποχώρησης από τη μελέτη ήταν αλλαγές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, πόνος στο σημείο της ένεσης, κόπωση, μη φυσιολογικοί καρδιακοί ρυθμοί, αλλεργικές αντιδράσεις, ναυτία, πονοκέφαλος, γριπώδες σύνδρομο, αδιαθεσία και σύγχυση. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν INFbeta1b, υπήρξε επίσης μία αυτοκτονία και τέσσερις απόπειρες αυτοκτονίας. Συνολικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πιο συχνές στην ομάδα υψηλής δόσης: αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης παρατηρήθηκαν στο 69% των περιπτώσεων, πυρετός στο 58% των περιπτώσεων και μυαλγία στο 41%. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έτειναν να υποχωρούν μετά από 3 μήνες θεραπείας και έφτασαν στη συχνότητα που παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου μετά από 1 έτος.

Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, το INFbeta1b εγκρίθηκε για χρήση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας που διατήρησαν την ικανότητα ανεξάρτητης κίνησης. Η πενταετής παρακολούθηση της αρχικής ομάδας ασθενών έδειξε ότι, αν και η μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων διατηρήθηκε, έχασε στατιστική σημασία κατά το τρίτο έτος. Παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς σε όλες τις ομάδες που αποχώρησαν από τη μελέτη είχαν υψηλότερη συχνότητα παροξύνσεων και πιο έντονη εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με τα δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας σε σχέση με τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη δευτεροπαθώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. Μία από αυτές παρατήρησε μείωση του ρυθμού εξέλιξης, τόσο σύμφωνα με τα κλινικά δεδομένα όσο και σύμφωνα με τα δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας, ενώ σε μια άλλη, το INFbeta1b μείωσε τη συχνότητα των παροξύνσεων και βελτίωσε τις παραμέτρους της μαγνητικής τομογραφίας, αλλά δεν είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στον ρυθμό συσσώρευσης λειτουργικής βλάβης.

Παρενέργειες της INFbeta1b

• Ουδετεροπενία 18%
• Διαταραχές εμμηνορροϊκού κύκλου 17%
• Λευκοπενία 16%
• Αδιαθεσία 15%
• Αίσθημα παλμών της καρδιάς 8%
• Δύσπνοια 8%
• Νέκρωση στο σημείο της ένεσης 2%
• Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης 85%
• Σύμπλεγμα συμπτωμάτων που μοιάζουν με γρίπη 76%
• Πυρετός 59%
• Ασθένεια 49%
• Ρίγη 46%
• Μυαλγία 44%
• Εφίδρωση 23%

Αρκετές μελέτες έχουν επιχειρήσει να διευκρινίσουν τον μηχανισμό δράσης της INFb στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Έχει παρατηρηθεί ότι αναστέλλει την έκκριση ζελατινάσης από ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα in vitro, αναστέλλοντας τη μετανάστευση μέσω μιας τεχνητής βασικής μεμβράνης. Άλλες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι υπό την επίδραση της INFb υπάρχει μείωση στη συγκέντρωση των μορίων προσκόλλησης, αύξηση στην έκκριση της IL-10, αναστολή της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων, μείωση στο επίπεδο του TNF και διέγερση της παραγωγής IL-6.

Ιντερφερόνη-βήτα1α. Η INFb 1a είναι μια γλυκοζυλιωμένη ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη με πλήρη αλληλουχία αμινοξέων που παράγεται από κύτταρα ωοθήκης κινέζικου χάμστερ. Το φάρμακο χορηγείται ενδομυϊκά σε δόση 6 MME1 μία φορά την εβδομάδα. Μία εφάπαξ ένεση αυτής της δόσης σε υγιή άτομα αυξάνει το επίπεδο της βήτα2-μικροσφαιρίνης στον ορό, το οποίο κορυφώνεται στις 48 ώρες και παραμένει αυξημένο, αν και σε χαμηλότερο επίπεδο, για 4 ημέρες. Αυτή η δόση επιλέχθηκε για τη μελέτη επειδή προκάλεσε βιολογικούς δείκτες. Οι παρενέργειες μπορούσαν να διορθωθούν με ακεταμινοφαίνη (παρακεταμόλη), γεγονός που κατέστησε δυνατή τη διατήρηση της τυφλής φύσης του πειράματος.

Μια κλινική δοκιμή που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του INFb1a και την ικανότητά του να επιβραδύνει την εξέλιξη των νευρολογικών ελλειμμάτων χρησιμοποίησε τον χρόνο έως τη μείωση 1 μονάδας στο EDSS και το ποσοστό υποτροπών ως κύρια μέτρα έκβασης. Η μελέτη διαπίστωσε ότι μέχρι το τέλος του 2ου έτους θεραπείας, το 34,9% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και το 21,4% των ασθενών στην ομάδα του φαρμάκου μελέτης είχαν φτάσει στο καθορισμένο τελικό σημείο (p = 0,02). Το ποσοστό υποτροπών μειώθηκε σημαντικά κατά 30% στους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη 2ετή μελέτη, αλλά μόνο κατά 18% σε όλους τους ασθενείς. Η μέτρηση του αριθμού και του όγκου των βλαβών που ενισχύουν το γαδολίνιο, αλλά όχι του συνολικού όγκου της βλάβης σε εικόνες σταθμισμένες κατά Τ2, αποκάλυψε σημαντική μείωση σε αυτές τις παραμέτρους σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INFb1a. Οι παρενέργειες ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με το INFbeta1b και περιελάμβαναν πονοκέφαλο, συμπτώματα γρίπης, μυϊκό πόνο, πυρετό, εξασθένιση και ρίγη.

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το INFb 1a εγκρίθηκε για χρήση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Μεταγενέστερες μελέτες ανέφεραν επίσης κάποια ευεργετική επίδραση του φαρμάκου στη δευτεροπαθώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας, αλλά ήταν λιγότερο οριστική από ό,τι στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Πρόσφατα, το INFb1a αποδείχθηκε ότι επιβραδύνει την εξέλιξη της κλινικά σημαντικής σκλήρυνσης κατά πλάκας σε ασθενείς που είχαν ένα μόνο επεισόδιο απομυελινωτικής νόσου, που εκδηλώνεται με οπτική νευρίτιδα, μυελίτιδα ή συμπτώματα εγκεφαλικού στελέχους-παρεγκεφαλίδας.

Άλλες ιντερφερόνες. Παρόλο που η INFa έχει δοκιμαστεί τόσο σε υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα όσο και σε δευτεροπαθώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας, δεν έχει εγκριθεί για χρήση στην σκλήρυνση κατά πλάκας στις Ηνωμένες Πολιτείες. Μια μικρή μελέτη έδειξε σημαντικές μειώσεις στα ποσοστά υποτροπών και στην εξέλιξη της νόσου, όπως μετρήθηκε με μαγνητική τομογραφία.

Η INFt διαφέρει από τις ιντερφερόνες τύπου Ι στο ότι η έκκρισή της δεν προκαλείται τόσο έντονα από ιούς ή δίκλωνο DNA. Είναι λιγότερο τοξική και η σύνθεσή της είναι πιο παρατεταμένη. Αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά ως ορμονικός δείκτης εγκυμοσύνης σε μηρυκαστικά όπως τα πρόβατα και οι αγελάδες. Η INFt έχει ανοσοτροποποιητική δράση, όπως οι ιντερφερόνες τύπου Ι, και αναστέλλει την ανάπτυξη της EAE που προκαλείται από την ενεργοποίηση του υπεραντιγόνου.

Θεραπεία ασθενών με ιντερφερόνες. Οι ενδείξεις για τη χρήση της INFb στη σκλήρυνση κατά πλάκας διατυπώνονται με βάση τον σχεδιασμό κλινικών δοκιμών. Έτσι, η INFb 1b συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας που έχουν διατηρήσει την ικανότητα ανεξάρτητης κίνησης, για τη μείωση της συχνότητας των κλινικών εξάρσεων. Η INFb 1a συνιστάται για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζουσα μορφή σκλήρυνσης κατά πλάκας για την επιβράδυνση της ανάπτυξης ενός λειτουργικού ελαττώματος και τη μείωση της συχνότητας των κλινικών εξάρσεων. Κανένα από τα φάρμακα δεν έχει εγκριθεί επίσημα για χρήση σε δευτερογενώς προοδευτική ή πρωτογενώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. Επιπλέον, αν και αυτά τα φάρμακα διαφέρουν ως προς τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των παρενεργειών, τη δόση και την οδό χορήγησης, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το πότε πρέπει να προτιμάται το ένα ή το άλλο φάρμακο.

Το 1994, συγκλήθηκε μια ειδική ομάδα εμπειρογνωμόνων για να αποφασίσει εάν ήταν σκόπιμο να συνταγογραφηθεί INFb 1b σε ασθενείς με πιο σοβαρή νόσο ή με διαφορετικές μορφές νόσου από αυτές που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Η ομάδα κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η INFb 1b μπορεί να είναι χρήσιμη στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, όταν ο ασθενής είναι άνω των 50 ετών ή έχει χάσει την ικανότητα να κινείται ανεξάρτητα, εάν εμφανίζει συχνές εξάρσεις. Η ομάδα κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με ιντερφερόνη μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με προοδευτική-υποτροπιάζουσα πορεία. Σημειώνεται ότι τα ίδια κριτήρια όπως στη μελέτη μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως κριτήρια για τη διακοπή της θεραπείας με INFb 1b.

Παρενέργειες. Οι παρενέργειες των ιντερφερονών εξαρτώνται από τη δόση και τείνουν να μειώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας. Περιλαμβάνουν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης, συμπτώματα γρίπης, συναισθηματικές διαταραχές, μειωμένο αριθμό αιμοσφαιρίων και αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Οι σταδιακές αυξήσεις της δόσης, η εκπαίδευση του ασθενούς ή του φροντιστή στην κατάλληλη τεχνική ένεσης και η συχνότερη παρακολούθηση των ασθενών στην αρχή της θεραπείας συμβάλλουν στην επιτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη. Οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης είναι συχνά ιδιαίτερα ενοχλητικές για τους ασθενείς. Κυμαίνονται από ήπιο ερύθημα έως νέκρωση του δέρματος. Η βιοψία του σημείου ένεσης έχει αποκαλύψει λευκοκυτταρικά διηθήματα και αγγειακή θρόμβωση. Η θέρμανση του διαλύματος και ο βραδύτερος ρυθμός ένεσης μειώνουν την ενόχληση που σχετίζεται με αυτό. Τα συμπτώματα γρίπης μπορούν να μειωθούν με τη χρήση ακεταμινοφαίνης (παρακεταμόλης), μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων ή πεντοξυφυλλίνης και με τη χορήγηση του φαρμάκου σε μια στιγμή που ο ασθενής είναι λιγότερο δραστήριος (π.χ., πριν τον ύπνο). Η ήπια κατάθλιψη μπορεί να διορθωθεί με φαρμακολογικούς παράγοντες. Ωστόσο, ο γιατρός θα πρέπει να είναι σε εγρήγορση για επίμονη ή σοβαρή κατάθλιψη ή συναισθηματική αστάθεια. Οι βραχυπρόθεσμες διακοπές φαρμάκων θα βοηθήσουν στον προσδιορισμό της συμβολής της ιντερφερόνης στην ανάπτυξη συναισθηματικών διαταραχών. Εάν ένα από τα φάρμακα INFb είναι μη ανεκτό, ο ασθενής μπορεί να μεταφερθεί σε άλλο φάρμακο.

Η ομάδα εμπειρογνωμόνων πρότεινε ότι η ιντερφερόνη 1 b μπορεί να είναι χρήσιμη σε ασθενείς που λαμβάνουν υποβοήθηση ή έχουν χάσει την ικανότητα κίνησης, καθώς και σε ασθενείς με προοδευτική-υποτροπιάζουσα πορεία και ηλικίας άνω των 50 ετών.

Για να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών, συνιστάται η χορήγηση του φαρμάκου στη μισή δόση κατά τη διάρκεια των πρώτων 2-4 εβδομάδων θεραπείας, η συνταγογράφηση αντιπυρετικού/αναλγητικού (ακεταμινοφαίνη, ασπιρίνη ή άλλο μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο) 4 ώρες πριν από την ένεση, κατά τη στιγμή της ένεσης και 4 ώρες μετά την ένεση, και η χορήγηση του φαρμάκου το βράδυ. Οι ασθενείς θα πρέπει να διδαχθούν τη σωστή τεχνική ένεσης.

Η προσωρινή διακοπή του φαρμάκου είναι δυνατή σε περίπτωση ελαφράς αύξησης της δραστικότητας των τρανσαμινασών μέχρι να επιστρέψει στο αρχικό επίπεδο, μετά την οποία η θεραπεία συνεχίζεται με το ένα τέταρτο της πλήρους δόσης, αυξάνοντας στη συνέχεια τη δόση ανάλογα με την ανεκτικότητα. Σε περίπτωση επίμονης και υψηλής αύξησης των επιπέδων των τρανσαμινασών (10 ή περισσότερες φορές πάνω από το φυσιολογικό), είναι απαραίτητη η διακοπή του φαρμάκου.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχή θεραπεία για 1 έτος, εάν οι εξάρσεις γίνουν συχνότερες ή η κατάστασή τους επιδεινωθεί με οποιονδήποτε άλλο τρόπο, ενδείκνυται η διενέργεια εξέτασης εξουδετερωτικών αντισωμάτων (το κιτ εξέτασης παράγεται από το εργαστήριο Veleh). Δύο θετικά αποτελέσματα σε διάστημα 3 μηνών υποδηλώνουν την παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων.

Η ηπιότερη κατάθλιψη μπορεί να αντιμετωπιστεί με αντικαταθλιπτικά και ψυχοθεραπεία. Οι επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης μπορεί να είναι ωφέλιμοι επειδή προκαλούν λιγότερη κόπωση.

Εάν εμφανιστεί ήπια αντίδραση στο σημείο της ένεσης, η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί. Περιοδικά, ένας εξειδικευμένος επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να ελέγχει ότι οι ενέσεις χορηγούνται σωστά. Η νέκρωση του δέρματος στα σημεία της ένεσης ή άλλες σοβαρές αντιδράσεις στα σημεία της ένεσης (π.χ., απονευρίτιδα) απαιτούν προσωρινή ή πλήρη διακοπή του φαρμάκου.

Εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι της cIFN/f. Εξουδετερωτικά αντισώματα εμφανίζονται τόσο με την cIFNbeta1b όσο και με την cIFNb1a. Σε κλινικές δοκιμές, εξουδετερωτικά αντισώματα ανιχνεύθηκαν στο 38% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με cIFNbeta1b. Η συχνότητα των παροξύνσεων σε ασθενείς με αντισώματα είναι ίση ή υψηλότερη από τη συχνότητα των παροξύνσεων στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό των ασθενών με εξουδετερωτικά αντισώματα είναι περίπου το ίδιο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cIFNb 1b σε δόσεις 1,6 MME και 8 MME. Ανεπιθύμητα συμβάντα σε ασθενείς με αντισώματα εμφανίστηκαν με την ίδια συχνότητα όπως σε ασθενείς στους οποίους δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με cIFNb, συνιστάται η διεξαγωγή μελέτης για εξουδετερωτικά αντισώματα σε περιπτώσεις όπου η θεραπεία συνεχίζεται για 1 έτος και εμφανίζονται συχνές παροξύνσεις ή παρατηρείται εξέλιξη της νόσου. Εάν το αποτέλεσμα της αρχικής μελέτης είναι θετικό ή αμφισβητήσιμο, συνιστάται επανάληψη της μελέτης μετά από 3 μήνες.

Στη θεραπεία με INFb1a, ανιχνεύθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα στο 14% των ασθενών μέχρι το τέλος του 1ου έτους και στο 22% των ασθενών μέχρι το τέλος του 2ου έτους της μελέτης - και μόνο στο 4% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σύμφωνα με προκαταρκτικά δεδομένα, σε περιπτώσεις όπου ανιχνεύονται εξουδετερωτικά αντισώματα, η αποτελεσματικότητα του INFb1a, τόσο κλινικά όσο και σύμφωνα με δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας, μειώνεται επίσης.

Έχει παρατηρηθεί ότι ο κίνδυνος παροξύνσεων αυξάνεται στην αρχή της θεραπείας με INFb, πιθανώς λόγω της επαγωγής έκκρισης INFy. Αυτή η υπόθεση βασίζεται σε δεδομένα που δείχνουν αύξηση στον αριθμό των μονοπύρηνων κυττάρων που εκκρίνουν INFy στο περιφερικό αίμα, η οποία ανιχνεύεται τους πρώτους 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με INFb 1b. Στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας με INFb 1a, παρατηρείται επίσης αύξηση στη συχνότητα των παροξύνσεων και εμφάνιση νέων εστιών στην μαγνητική τομογραφία. Σε μια κλινική δοκιμή της INFbSh, παρατηρήθηκε μείωση στη συχνότητα των παροξύνσεων μόλις 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]