Χρόνια ηπατίτιδα Β: παθογένεια

Ο ίδιος ο ιός της ηπατίτιδας Β δεν είναι κυτταροπαθογόνος σε σχέση με το ηπατοκύτταρο. Η ανάπτυξη της νόσου εξαρτάται από τις αλλαγές που συμβαίνουν στη φάση της αντιγραφής του ιού, τη φύση και τη σοβαρότητα της ανοσολογικής απόκρισης, τη σοβαρότητα των αυτοάνοσων μηχανισμών, την ενεργοποίηση του συνδετικού ιστού στο ήπαρ και τις διαδικασίες ενεργοποίησης της υπεροξείδωσης των λιπιδίων.

1. Αλλαγές στα ηπατοκύτταρα που συμβαίνουν κατά τη φάση της ιικής αντιγραφής

Αφού ο ιός της ηπατίτιδας Β εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος, διεισδύει στο ηπατοκύτταρο με τη βοήθεια των πρωτεϊνών pre-Sl και S2, όπου συμβαίνει η φάση αντιγραφής του ιού, δηλαδή παράγεται μεγάλος αριθμός νέων ιικών σωματιδίων στα ηπατοκύτταρα.

Κατά τη φάση της ιικής αντιγραφής, τα ηπατοκύτταρα υφίστανται αλλαγές και σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζονται «μεταλλαγμένα ηπατοκύτταρα», δηλαδή εμφανίζονται στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων τόσο ιικά όσο και νεοαντιγόνα που προκαλούνται από ιούς.

Σε απάντηση σε αυτό, η ανοσολογική απόκριση του σώματος αναπτύσσεται με βλάβη στα ηπατοκύτταρα, η οποία καθορίζει τη μορφή της χρόνιας ηπατίτιδας.

2. Η φύση και η σοβαρότητα της ανοσολογικής απόκρισης του σώματος

Στη χρόνια ηπατίτιδα ιογενούς αιτιολογίας, αναπτύσσονται ανοσολογικές αντιδράσεις, ο βαθμός έκφρασης των οποίων εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα γενετικά χαρακτηριστικά της ανοσολογικής απόκρισης, καθώς και από τα χαρακτηριστικά του συστήματος HLA. Συγκεκριμένα, η παρουσία του HLA B8 _{προδιαθέτει} σε μια πιο έντονη ανοσοαπόκριση.

Στην ηπατολογία, το ζήτημα του κύριου ιικού αντιγόνου που εκφράζεται στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων και χρησιμεύει ως στόχος για τα κυτταροτοξικά δραστικά Τ λεμφοκύτταρα έχει συζητηθεί εδώ και καιρό. Οποιοδήποτε αντιγόνο του ιού της ηπατίτιδας Β μπορεί να είναι υποψήφιο για αυτόν τον ρόλο. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, το HBsAg θεωρούνταν ένα τέτοιο αντιγόνο.

Επί του παρόντος, ο κύριος στόχος της ανοσολογικής επιθετικότητας στη χρόνια ιογενή ηπατίτιδα αναγνωρίζεται ως HBcAg, στο οποίο κατευθύνεται η κυτταροτοξικότητα των Τ-λεμφοκυττάρων και η κυτταρική κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από αντισώματα. Παράλληλα με αυτό, ένας τεράστιος ρόλος παίζει το δεύτερο αντιγόνο HBeAg, το οποίο είναι στην πραγματικότητα ένα υποσυστατικό του HBcAg.

Ο κύριος τύπος ανοσοπαθολογικής αντίδρασης που αναπτύσσεται σε σχέση με τα ηπατοκύτταρα είναι η υπερευαισθησία καθυστερημένου τύπου (DTH) στο HBeAg, HBcAg.

Η ανάπτυξη μιας ή της άλλης παραλλαγής της χρόνιας ηπατίτιδας εξαρτάται από τη σοβαρότητα της DTH, καθώς και από την αναλογία των υποπληθυσμών Τ-λεμφοκυττάρων που συμμετέχουν σε αυτή την αντίδραση.

Η χρόνια επίμονη ηπατίτιδα (ΧΕΠ) χαρακτηρίζεται από ασθενή ανοσολογική απόκριση του οργανισμού στα αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β. Στην ΧΕΠ, παρατηρείται κάποια μείωση της λειτουργίας των Τ-βοηθητικών, διατήρηση της λειτουργίας των Τ-κατασταλτικών, χαμηλή ευαισθητοποίηση των ανοσοκυττάρων σε ιικά αντιγόνα και ηπατική λιποπρωτεΐνη, υπολειτουργία των Τ-δολοφόνων, φυσιολογική λειτουργία των φυσικών δολοφόνων (ΝΚ). Σε αυτή την περίπτωση, δημιουργούνται συνθήκες για την επιμονή του ιού της ηπατίτιδας Β (ανεπαρκής σχηματισμός αντι-ιικών αντισωμάτων), δεν υπάρχουν έντονες αυτοάνοσες διεργασίες (χαμηλή και παροδική ευαισθητοποίηση σε συγκεκριμένη ηπατική λιποπρωτεΐνη, διατηρημένη λειτουργία των Τ-κατασταλτικών), δεν υπάρχει έντονο σύνδρομο κυτταρόλυσης (η λειτουργία των Τ-δολοφόνων και των ΝΚ δεν αυξάνεται).

Στη χρόνια ενεργό ηπατίτιδα Β (CAH), παρατηρείται μείωση της λειτουργίας των Τ-κατασταλτικών, υψηλή ευαισθητοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων σε ιικά αντιγόνα και ηπατοειδικές λιποπρωτεΐνες, αυξημένη παραγωγή αντισωμάτων σε αυτά και αύξηση της λειτουργίας των Τ-φονικών και των ΝΚ. Αυτές οι συνθήκες δημιουργούν συνθήκες για την ανάπτυξη μιας ενεργού ανοσοφλεγμονώδους διαδικασίας στο ήπαρ, έντονου συνδρόμου κυτταρόλυσης. Στη CAH με υψηλή δραστηριότητα, η ανοσολογική απόκριση είναι έντονη, η RHT είναι πολύ έντονη και αναπτύσσεται σημαντική νέκρωση του ηπατικού ιστού.

Σε αυτή την περίπτωση, παρατηρείται έντονη κυτταρική αντίδραση των μακροφάγων, με στόχο την αυξημένη απορρόφηση των νεκρωτικών ηπατοκυττάρων. Ωστόσο, δεν συμβαίνει πλήρης εξάλειψη του ιού.

Με την CAH με υψηλή δραστικότητα, αναπτύσσονται επίσης εκτεταμένες ανοσοσυμπλεγματικές αντιδράσεις: αγγειίτιδα (φλεβίτιδα, τριχοειδίτιδα, αρτηριολίτιδα, αρτηρίτιδα). Αυτές οι αγγειίτιδες αναπτύσσονται σε διάφορα όργανα και ιστούς λόγω εξωηπατικής αντιγραφής του ιού της ηπατίτιδας Β και βλάβης των αιμοφόρων αγγείων από ανοσοσυμπλέγματα. Μια αντανάκλαση αυτών των αντιδράσεων είναι η ανάπτυξη αρθρίτιδας, πολυμυοσίτιδας, συνδρόμου Sjogren, μυοκαρδίτιδας και ινωτικής κυψελίτιδας στην CAH.

Έτσι, στην CAH-B, η παθολογική ανοσολογική απόκριση προκαλεί βλάβη στα ηπατοκύτταρα (έντονο σύνδρομο κυτταρόλυσης), οδηγεί σε μετάλλαξη του HBV (δηλαδή στην εμφάνιση ενός μεταλλαγμένου ιού που δεν μπορεί να εξαλειφθεί και επομένως υποστηρίζει την καταστροφή των ηπατοκυττάρων) και στην ανάπτυξη παθολογίας ανοσοσυμπλεγμάτων, η οποία προκαλεί εξωηπατικές εκδηλώσεις της CAH-B.

3. Έκφραση αυτοάνοσων μηχανισμών

Οι αυτοάνοσες αντιδράσεις έχουν τη μεγαλύτερη παθολογική σημασία στη χρόνια αυτοάνοση ηπατίτιδα, αλλά παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη χρόνια ιογενή ηπατίτιδα Β.

Το έναυσμα για την ανάπτυξη αυτοάνοσων μηχανισμών είναι η ανεπάρκεια της λειτουργίας καταστολής των Τ υποδοχέων, η οποία μπορεί να είναι συγγενής (πιο συχνή) ή επίκτητη. Η ανεπάρκεια της δράσης καταστολής των Τ υποδοχέων είναι ιδιαίτερα συχνή στην HIABg.

Στην CAH-B, η πιο σημαντική είναι η ανάπτυξη αυτοάνοσων αντιδράσεων στην ηπατοειδική λιποπρωτεΐνη (LSP) και στα αντιγόνα της ηπατικής μεμβράνης. Η ηπατοειδική λιποπρωτεΐνη απομονώθηκε για πρώτη φορά από τους Meyer και Buschenfeld το 1971.

Το LSP είναι ένα ετερογενές υλικό από μεμβράνες ηπατοκυττάρων που περιέχει 7-8 αντιγονικούς καθοριστές, μερικοί από τους οποίους είναι ειδικοί για το ήπαρ, άλλοι είναι μη ειδικοί. Κανονικά, το LSP δεν είναι προσβάσιμο στα λεμφοκύτταρα, αλλά καθίσταται προσβάσιμο κατά την κυτταρόλυση. Τα αντισώματα έναντι του LSP προκαλούν αυτοάνοση αντίδραση με την ανάπτυξη εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής κυτταρόλυσης των ηπατοκυττάρων.

Στις χρόνιες ιογενείς ηπατικές νόσους, η συχνότητα ευαισθητοποίησης στο LSP κυμαίνεται από 48-97%.

Άλλα αντισώματα (αντιπυρηνικά, λείων μυών, μιτοχονδρίων) είναι λιγότερο συχνά στην CAH-B· παίζουν σημαντικό ρόλο στην CAH αυτοάνοσης φύσης.

Έτσι, στην CAH-B, τα Τ-λεμφοκύτταρα που είναι ευαισθητοποιημένα σε ιικά αντιγόνα αντιλαμβάνονται τα ηπατοκύτταρα που έχουν τροποποιηθεί από τον ιό με συγκεκριμένους αντιγονικούς καθοριστές LSP ως ξένα. Παράλληλα με την ανοσολογική κυτταρόλυση των ηπατοκυττάρων από τα Τ-κύτταρα, αναπτύσσεται αυτοευαισθητοποίηση σε LSP, η οποία διατηρεί τη φλεγμονώδη διαδικασία στο ήπαρ.

4. Ενεργοποίηση του συνδετικού ιστού στο ήπαρ

Στη χρόνια ηπατίτιδα, ενεργοποιείται ο συνδετικός ιστός στο ήπαρ. Ο λόγος για την ενεργοποίηση δεν είναι σαφής, αλλά θεωρείται ότι προκαλείται από τον θάνατο των ηπατοκυττάρων, του ηπατικού παρεγχύματος.

Ο ενεργοποιημένος συνδετικός ιστός έχει βλαβερή επίδραση στα άθικτα ηπατοκύτταρα, γεγονός που συμβάλλει στην ανάπτυξη σταδιακής νέκρωσης και αυτοεξέλιξης της ενεργού ηπατίτιδας.

5. Ενεργοποίηση διεργασιών υπεροξείδωσης λιπιδίων

Η υπεροξείδωση λιπιδίων (LPO) ενεργοποιείται σημαντικά στη χρόνια ηπατίτιδα Β, ειδικά στη χρόνια αυτοάνοση ηπατίτιδα.

Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης της LPO, σχηματίζονται ελεύθερες ρίζες και υπεροξείδια, τα οποία διεγείρουν τις διαδικασίες σχηματισμού ίνωσης στο ήπαρ και προάγουν την κυτταρόλυση των ηπατοκυττάρων.

Η παθογένεση των εξωηπατικών εκδηλώσεων της χρόνιας ηπατίτιδας Β έχει ως εξής:

• αναπαραγωγή του ιού της ηπατίτιδας Β όχι μόνο στα ηπατοκύτταρα, αλλά και στα περιφερειακά μονοπύρηνα κύτταρα, τα παγκρεατικά κύτταρα, το ενδοθήλιο, τα λευκοκύτταρα και άλλους ιστούς.
• μικροθρόμβωση διαφόρων εντοπισμάτων, που αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της κυκλοφορίας ανοσοσυμπλεγμάτων.
• Το ανοσοσύμπλοκο HBsAg-αντι-HBs είναι πρωταρχικής σημασίας καθώς είναι το μεγαλύτερο. Το ανοσοσύμπλοκο HBeAg-αντι-HBe και άλλα έχουν μικρότερο μέγεθος και επομένως έχουν λιγότερο επιβλαβή δράση.
• άμεση ανασταλτική επίδραση του HBV στη λειτουργία ορισμένων οργάνων και συστημάτων.

Μηχανισμοί χρονισμού

Η εξέλιξη εξαρτάται από την τρέχουσα αντιγραφή του ιού στο ήπαρ και την κατάσταση του ασθενούς (ειδικά το ανοσοποιητικό σύστημα). Ο ιός δεν έχει άμεση κυτταροπαθητική επίδραση και η λύση των μολυσμένων ηπατοκυττάρων καθορίζεται από την ανοσολογική απόκριση του ξενιστή. Η επιμονή του ιού μπορεί να οφείλεται σε ένα συγκεκριμένο ελάττωμα των Τ-κυττάρων που εμποδίζει την αναγνώριση των αντιγόνων του HBV.

Οι ασθενείς με εγκατεστημένη χρόνια ηπατίτιδα έχουν ανεπαρκή κυτταρική ανοσολογική απόκριση στον ιό. Εάν η απόκριση είναι πολύ ασθενής, υπάρχει μικρή ή καθόλου ηπατική βλάβη και ο ιός συνεχίζει να αναπαράγεται παρά την φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Τέτοιοι ασθενείς τείνουν να είναι υγιείς φορείς. Έχουν σημαντικές ποσότητες HBsAg στο ήπαρ τους χωρίς ηπατοκυτταρική νέκρωση. Ασθενείς με πιο έντονη κυτταρική ανοσολογική απόκριση αναπτύσσουν ηπατοκυτταρική νέκρωση, αλλά η απόκριση δεν επαρκεί για την εξάλειψη του ιού, με αποτέλεσμα τη χρόνια ηπατίτιδα.

Η εξασθένηση της χυμικής και κυτταρικής ανοσίας καθορίζει επομένως την έκβαση της ηπατίτιδας Β. Όταν υπάρχει κάποιο ελάττωμα στο υπόβαθρο της συνεχιζόμενης ιικής αναπαραγωγής, αναπτύσσεται μια χρόνια κατάσταση φορέα με ή χωρίς χρόνια ηπατίτιδα. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για ασθενείς με λευχαιμία, νεφρική ανεπάρκεια ή λήπτες μοσχεύματος οργάνων, καθώς και για ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία, ομοφυλόφιλους με AIDS και νεογνά.

Η αδυναμία λύσης των μολυσμένων από ιό ηπατοκυττάρων εξηγείται από διάφορους μηχανισμούς. Μπορεί να οφείλεται σε ενισχυμένη λειτουργία των κατασταλτικών (ρυθμιστικών) Τ-κυττάρων, σε ένα ελάττωμα στα κυτταροτοξικά (φονικά) λεμφοκύτταρα ή στην παρουσία αντισωμάτων αποκλεισμού στην κυτταρική μεμβράνη. Στα νεογνά, η λοίμωξη μπορεί να οφείλεται σε ενδομήτριο αντι-HBc της μητέρας, που λαμβάνεται στη μήτρα, το οποίο εμποδίζει την έκφραση του πυρηνικού αντιγόνου του ιού στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων.

Μερικοί ασθενείς που αναπτύσσουν χρόνια ηπατίτιδα Β στην ενήλικη ζωή έχουν μειωμένη ικανότητα παραγωγής ιντερφερονών (IFN), η οποία διαταράσσει την έκφραση αντιγόνων HLA τάξης Ι στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων.

Ωστόσο, η ανεπάρκεια IFN-α δεν έχει αποδειχθεί. Το ιικό Ag στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων μπορεί να είναι HBc, HBe ή HBs.

Είναι πιθανή η εμπλοκή κυτοκινών. Η IFN-α, η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (TNF-a) παράγονται τοπικά στο ήπαρ κατά τη διάρκεια της ενεργού λοίμωξης από HBV. Αυτό, ωστόσο, μπορεί απλώς να είναι μια μη ειδική αντανάκλαση της φλεγμονής.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]