Γλυκοκορτικοειδή

Στην κλινική πράξη, χρησιμοποιούνται φυσικά γλυκοκορτικοειδή - κορτιζόνη και υδροκορτιζόνη και τα συνθετικά και ημισυνθετικά παράγωγά τους. Ανάλογα με την παρουσία ή απουσία ιόντων φθορίου ή χλωρίου στη δομή του φαρμάκου, τα γλυκοκορτικοειδή διαιρούνται σε μη αλογονωμένες (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλοπρεδνιζολόνη) και αλογονωμένες ενώσεις (τριαμκινολόνη, δεξαμεθαζόνη και βηταμεθαζόνη).

Τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή έχουν μεταλλοκορτικοειδή δράση, αν και ασθενέστερη από τα πραγματικά μεταλλοκορτικοειδή. Τα μη αλογονωμένα ημισυνθετικά γλυκοκορτικοειδή έχουν επίσης μεταλλοκορτικοειδή αποτελέσματα, η σοβαρότητα των οποίων, με τη σειρά της, είναι κατώτερη από τις επιδράσεις των φυσικών γλυκοκορτικοειδών. Τα αλογονωμένα φάρμακα ουσιαστικά δεν έχουν μεταλλοκορτικοειδή δράση.

Στοχευμένες αλλαγές στη δομή των φυσικών γλυκοκορτικοειδών έχουν οδηγήσει σε αύξηση της γλυκοκορτικοειδούς δράσης και μείωση της μεταλλοκορτικοειδούς δράσης. Επί του παρόντος, οι αλογονωμένες μεταζόνες (μπεκλομεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη, μομεταζόνη) έχουν την ισχυρότερη γλυκοκορτικοειδή δράση. Ο συνδυασμός του GCS με διάφορους εστέρες (ηλεκτρικά και φωσφορικά) καθιστά το φάρμακο διαλυτό και την ικανότητα παρεντερικής χορήγησής τους. Το φαινόμενο depot επιτυγχάνεται χρησιμοποιώντας ένα εναιώρημα κρυστάλλων αδιάλυτων στο νερό. Αυτά τα γλυκοκορτικοειδή έχουν μειωμένη απορρόφηση και είναι κατάλληλα για τοπική χρήση.

Στην αναισθησιολογία και την αναζωογόνηση, τα υδατοδιαλυτά γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για ενδοφλέβια χορήγηση.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Γλυκοκορτικοειδή: η θέση τους στη θεραπεία

Για τη φαρμακοδυναμική θεραπεία (σε αντίθεση με τη θεραπεία υποκατάστασης), είναι προτιμότερο να χρησιμοποιούνται φάρμακα με χαμηλή αλατοκορτικοειδή δράση. Τα γλυκοκορτικοειδή που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική έχουν ορισμένες διαφορές στην ισχύ των κύριων θεραπευτικών αποτελεσμάτων, τη φαρμακοκινητική και το φάσμα των παρενεργειών, οι οποίες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση.

Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται στην αναισθησιολογία και την αναζωογόνηση στις ακόλουθες περιπτώσεις: υπόταση κατά τη διάρκεια μαζικής αιμορραγίας και της υποτροπής της· υπόταση κατά τη διάρκεια οξείας καρδιαγγειακής ανεπάρκειας·

• τραυματική, αιμορραγική
• μολυσματικό τοξικό σοκ;
• αλλεργική ή αναφυλακτική αντίδραση (οίδημα Quincke, οξεία κνίδωση, ασθματική κατάσταση, οξείες τοξικοαλλεργικές αντιδράσεις κ.λπ.).
• αλλεργικές αντιδράσεις σε ναρκωτικά αναλγητικά ή άλλα φαρμακολογικά φάρμακα.
• οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια.

Για επείγουσα αντιμετώπιση καταστάσεων όπως σοκ, αλλεργικές αντιδράσεις, δηλητηρίαση, χορηγούνται ενδοφλεβίως γλυκοκορτικοειδή. Η χορήγηση μπορεί να είναι εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη σε διάστημα αρκετών ημερών.

Η κύρια ένδειξη για τη χρήση γλυκοκορτικοειδών κατά τη διάρκεια της αναισθησίας και στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο είναι η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (SBP) κάτω από 80 mm Hg, η οποία μπορεί να παρατηρηθεί σε πολλές παθολογικές καταστάσεις. Η ενδοφλέβια χορήγηση GCS κατά την εισαγωγή στην αναισθησία και η συντήρησή της επιτρέπει την ταχεία σταθεροποίηση της αιμοδυναμικής στο πλαίσιο σύνθετης θεραπείας εντός 10 λεπτών από τη στιγμή της χορήγησης της αρχικής δόσης.

Συνήθως κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων: από 20 έως 100 mg όταν μετατρέπονται σε δόσεις πρεδνιζολόνης. Ταυτόχρονα, η αποτελεσματικότητα της χρήσης τους σε σύνθετη θεραπεία μπορεί να φτάσει το 96%. Μόνο σε μικρό αριθμό περιπτώσεων τα φάρμακα είναι αναποτελεσματικά. Συχνότερα, η απουσία αιμοδυναμικής επίδρασης παρατηρείται σε ασθενείς με μείωση της αρτηριακής πίεσης σε απόκριση στην εισαγωγή τοπικού αναισθητικού (για παράδειγμα, τριμεκαΐνης). Δεν έχει παρατηρηθεί καμία επίδραση σε εφάπαξ δόσεις γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς με σοβαρή δηλητηρίαση εάν η πηγή της παραμένει, καθώς και σε σπάνιες περιπτώσεις αρχικής αντίστασης του οργανισμού στα φάρμακα.

Σε σοβαρές κυκλοφορικές διαταραχές, η θεραπευτική δράση των γλυκοκορτικοειδών επιτυγχάνεται μέσω της αυξημένης αιμάτωσης των ιστών, της αυξημένης φλεβικής εκροής, της ομαλοποίησης της περιφερικής αντίστασης και του SV, της σταθεροποίησης των κυτταρικών και λυσοσωμικών μεμβρανών και άλλων επιδράσεων. Παρά την παραδοσιακή χρήση γλυκοκορτικοειδών σε διάφορους τύπους σοκ, η αποτελεσματικότητά τους σε αυτές τις καταστάσεις παραμένει αναπόδεικτη. Αυτό οφείλεται στην πολυπλοκότητα της λήψης υπόψη ολόκληρης της ποικιλίας παραγόντων που αποτελούν τη βάση της ανάπτυξης μιας κατάστασης σοκ και επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η χρήση γλυκοκορτικοειδών σε αυτές τις καταστάσεις θα πρέπει να πραγματοποιείται σε συνδυασμό με ολόκληρο το φαρμακολογικό συμπτωματικό οπλοστάσιο για τη διόρθωση των επιπλοκών.

Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία αλλεργικών αντιδράσεων που εμφανίζονται κατά την αναισθητική υποστήριξη χειρουργικών επεμβάσεων. Σε σοβαρές εκδηλώσεις αλλεργίας, η ενδοφλέβια χορήγηση επαρκών δόσεων γλυκοκορτικοειδών έχει κατασταλτική δράση. Η έναρξη δράσης των γλυκοκορτικοειδών σε αλλεργικές παθήσεις καθυστερεί. Για παράδειγμα, οι κύριες βιολογικές επιδράσεις της υδροκορτιζόνης αναπτύσσονται μόνο 2-8 ώρες μετά τη χορήγησή της. Επομένως, οι ασθενείς με σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις χρειάζονται άμεση χορήγηση επινεφρίνης για την αποφυγή βρογχόσπασμου.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν έντονη επίδραση στην επινεφριδιακή ανεπάρκεια που αναπτύχθηκε πριν και κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων. Η υδροκορτιζόνη, η κορτιζόνη και η πρεδνιζολόνη χρησιμοποιούνται για θεραπεία υποκατάστασης.

Η βραχυπρόθεσμη χορήγηση κορτικοστεροειδών μακράς δράσης χρησιμοποιείται για την πρόληψη του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας σε πρόωρα βρέφη, μειώνοντας τον κίνδυνο θανάτου και επιπλοκών από αυτή την πάθηση κατά 40-50%.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι ορμονικοί παράγοντες των οποίων η κύρια δράση πραγματοποιείται στο επίπεδο των πυρηνικών δομών του κυττάρου και συνίσταται στη ρύθμιση της έκφρασης ορισμένων γονιδίων. Τα γλυκοκορτικοειδή αλληλεπιδρούν με συγκεκριμένους πρωτεϊνικούς υποδοχείς των κυττάρων-στόχων στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου (κυτταρολικοί υποδοχείς). Το προκύπτον σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα μετακινείται στον πυρήνα, όπου συνδέεται με συν-ενεργοποιητικά μόρια και το ευαίσθητο στοιχείο των γονιδίων. Ως αποτέλεσμα, οι διαδικασίες μεταγραφής γονιδίων ενεργοποιούνται στα κύτταρα (γονιδιωματική επίδραση) και, κατά συνέπεια, ο ρυθμός σχηματισμού πρωτεϊνών με αντιφλεγμονώδη δράση αυξάνεται: λιποκορτίνη-1 (αννεξίνη-1), IL-10, ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1, αναστολέας του πυρηνικού παράγοντα CARR, ουδέτερη ενδοπεπτιδάση και ορισμένες άλλες. Η επίδραση των στεροειδών ορμονών δεν εμφανίζεται αμέσως, αλλά μετά από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα (αρκετές ώρες), το οποίο είναι απαραίτητο για την γονιδιακή έκφραση και την επακόλουθη σύνθεση μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Ωστόσο, πολλές από τις επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών εμφανίζονται αρκετά γρήγορα ώστε να μπορούν να εξηγηθούν μόνο με διέγερση της μεταγραφής γονιδίων και είναι πιθανό να οφείλονται σε εξωγονιδιωματικές επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών.

Η εξωγονιδιωματική δράση των γλυκοκορτικοειδών συνίσταται στην αλληλεπίδραση με παράγοντες μεταγραφής και ανασταλτικές πρωτεΐνες. Οι τελευταίες είναι ρυθμιστές αρκετών γονιδίων που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση και τη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων κυτοκινών (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (TNF-a), παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων, εοταξίνη, φλεγμονώδης πρωτεΐνη μακροφάγων, χημειοτακτική πρωτεΐνη μονοκυττάρων, κ.λπ.), καθώς και των υποδοχέων τους, των μορίων προσκόλλησης, των πρωτεϊνασών, κ.λπ. Το αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή της μεταγραφής προφλεγμονωδών και ανοσοτροποποιητικών γονιδίων.

Αντιφλεγμονώδης, αντιαλλεργική και ανοσοκατασταλτική δράση. Τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν την παραγωγή πολλών παραγόντων που είναι κρίσιμοι για την έναρξη και την ανάπτυξη της φλεγμονώδους απόκρισης και έτσι καταστέλλουν τις υπερβολικές αντιδράσεις του σώματος. Η δράση των GCS στοχεύει στους κύριους συμμετέχοντες στην φλεγμονώδη απόκριση: μεσολαβητές φλεγμονής, αγγειακά και κυτταρικά συστατικά της φλεγμονής. Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την παραγωγή προστανοειδών και λευκοτριενίων, καταστέλλοντας την επαγωγή της βιοσύνθεσης λιποκορτίνης, η οποία αναστέλλει τη φωσφολιπάση Α2, καθώς και την έκφραση του γονιδίου COX-2. Λόγω της επίδρασης στην παραγωγή προ- και αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών, τα γλυκοκορτικοειδή σταθεροποιούν τις λυσοσωμικές μεμβράνες, μειώνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων, γεγονός που εξηγεί την έντονη επίδρασή τους στην εξιδρωματική φάση της φλεγμονής. Η σταθεροποίηση των λυσοσωμικών μεμβρανών περιορίζει την απελευθέρωση διαφόρων πρωτεολυτικών ενζύμων πέρα από τα λυσοσώματα και αποτρέπει τις καταστροφικές διεργασίες στους ιστούς. Η συσσώρευση λευκοκυττάρων στη ζώνη φλεγμονής μειώνεται, η δραστηριότητα των μακροφάγων και των ινοβλαστών μειώνεται. Αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και τη δράση τους σε σχέση με τη σύνθεση κολλαγόνου και τις σκληρωτικές διεργασίες γενικότερα, τα γλυκοκορτικοειδή είναι σε θέση να καταστείλουν την πολλαπλασιαστική φάση της φλεγμονής. Η αναστολή της ωρίμανσης των βασεόφιλων υπό τη δράση των γλυκοκορτικοειδών οδηγεί σε μείωση της σύνθεσης άμεσων μεσολαβητών της αλλεργίας. Έτσι, τα γλυκοκορτικοειδή είναι σε θέση να καταστείλουν τόσο τις πρώιμες όσο και τις όψιμες εκδηλώσεις της φλεγμονώδους αντίδρασης και να αναστείλουν τις αντιδράσεις πολλαπλασιασμού στη χρόνια φλεγμονή.

Η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών είναι μη ειδική και αναπτύσσεται ως απόκριση σε τυχόν επιβλαβή ερεθίσματα: φυσικά, χημικά, βακτηριακά ή παθολογικά ανοσοποιητικά, όπως υπερευαισθησία ή αυτοάνοσες αντιδράσεις. Η μη ειδική φύση της αντιφλεγμονώδους δράσης των GCS τα καθιστά κατάλληλα για την επίδραση πολυάριθμων παθολογικών διεργασιών. Αν και η δράση των GCS δεν επηρεάζει τα αίτια που αποτελούν τη βάση της φλεγμονώδους νόσου και δεν την θεραπεύει ποτέ, η καταστολή των κλινικών εκδηλώσεων της φλεγμονής έχει μεγάλη κλινική σημασία.

Είναι αδύνατο να χαραχθεί μια σαφής γραμμή μεταξύ των μηχανισμών που παρέχουν τις αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις των GCS, καθώς πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών, παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και των δύο παθολογικών διεργασιών.

Η διαταραχή της παραγωγής ρυθμιστικών και ενεργών κυτοκινών, καθώς και η έκφραση μορίων που διασφαλίζουν την αλληλεπίδραση των ανοσοεπαρκών κυττάρων, οδηγεί σε απορρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης και, κατά συνέπεια, στην ατελή ή πλήρη αποκλεισμό της. Αναστέλλοντας την παραγωγή κυτοκινών που ρυθμίζουν διάφορες φάσεις της ανοσολογικής απόκρισης, τα γλυκοκορτικοειδή μπλοκάρουν εξίσου αποτελεσματικά την ανοσολογική απόκριση σε οποιοδήποτε στάδιο της ανάπτυξής της.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν μεγάλη κλινική σημασία στη θεραπεία ασθενειών που προκύπτουν από ανεπιθύμητες ανοσολογικές αντιδράσεις. Αυτές οι ασθένειες περιλαμβάνουν τόσο καταστάσεις που είναι κυρίως αποτέλεσμα χυμικής ανοσίας (όπως η κνίδωση) όσο και καταστάσεις που προκαλούνται από κυτταρικούς ανοσολογικούς μηχανισμούς (όπως η απόρριψη μοσχεύματος). Η καταστολή της παραγωγής αντισωμάτων συμβαίνει μόνο με πολύ υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών. Αυτό το αποτέλεσμα παρατηρείται μόνο μετά από μία εβδομάδα θεραπείας.

Ο δεύτερος μηχανισμός που εξηγεί την ανοσοκατασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών είναι η αυξημένη παραγωγή ενδονουκλεασών στα κύτταρα. Η ενεργοποίηση των ενδονουκλεασών είναι το κεντρικό συμβάν των όψιμων σταδίων της απόπτωσης ή του φυσιολογικού προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Συνεπώς, η άμεση συνέπεια της δράσης των GCS είναι ο θάνατος ενός μεγάλου αριθμού κυττάρων, ιδιαίτερα των λευκοκυττάρων. Η απόπτωση που προκαλείται από τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζει τα λεμφοκύτταρα, τα μονοκύτταρα, τα βασεόφιλα, τα ηωσινόφιλα και τα μαστοκύτταρα. Κλινικά, η αποπτωτική δράση των GCS εκδηλώνεται με τους αντίστοιχους τύπους κυτταροπενίας. Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στα ουδετερόφιλα είναι αντίθετη, δηλαδή υπό την επίδραση αυτών των φαρμάκων, η απόπτωση των ουδετερόφιλων καταστέλλεται και η διάρκεια της κυκλοφορίας τους αυξάνεται, γεγονός που αποτελεί μία από τις αιτίες της ουδετεροφιλίας. Ωστόσο, τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν απότομη μείωση της λειτουργικής δραστηριότητας των ουδετερόφιλων. Για παράδειγμα, υπό την επίδραση των GCS, τα ουδετερόφιλα χάνουν την ικανότητα να εγκαταλείπουν την κυκλοφορία του αίματος (αναστολή της μετανάστευσης) και να διεισδύουν σε εστίες φλεγμονής.

Λόγω της άμεσης αλληλεπίδρασης με το DNA, τα στεροειδή επάγουν ή αναστέλλουν τη σύνθεση ενζύμων που συμμετέχουν στη ρύθμιση του μεταβολισμού, η οποία είναι η κύρια αιτία ανεπιθύμητων ενεργειών στα GCS. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες μεταβολικές επιδράσεις δεν εμφανίζονται αμέσως, αλλά μόνο με μακροχρόνια θεραπεία με GCS.

Μεταβολισμός υδατανθράκων

Μία από τις σημαντικές επιδράσεις των GCS είναι η διεγερτική τους δράση στη γλυκονεογένεση. Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν αύξηση του σχηματισμού γλυκογόνου και της παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ, αναστέλλουν τη δράση της ινσουλίνης και μειώνουν τη διαπερατότητα των μεμβρανών για τη γλυκόζη στους περιφερειακούς ιστούς. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να αναπτυχθεί υπεργλυκαιμία και γλυκοζουρία.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Μεταβολισμός πρωτεϊνών

Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν τη σύνθεση πρωτεϊνών και αυξάνουν την αποικοδόμηση τους, η οποία εκδηλώνεται με αρνητικό ισοζύγιο αζώτου. Αυτή η επίδραση είναι ιδιαίτερα έντονη στον μυϊκό ιστό, το δέρμα και τον οστικό ιστό. Εκδηλώσεις αρνητικού ισοζυγίου αζώτου είναι η απώλεια βάρους, η μυϊκή αδυναμία, η ατροφία του δέρματος και των μυών, οι ραβδώσεις, οι αιμορραγίες. Η μείωση της σύνθεσης πρωτεϊνών είναι ένας από τους λόγους για την καθυστέρηση στις αναγεννητικές διεργασίες. Στα παιδιά, ο σχηματισμός ιστών διαταράσσεται, συμπεριλαμβανομένου του οστικού ιστού, και η ανάπτυξη επιβραδύνεται.

Μεταβολισμός λιπιδίων

Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν ανακατανομή του λίπους. Η επίδραση στον μεταβολισμό του λίπους εκδηλώνεται με τοπική λιπολυτική δράση στα άκρα, ενώ η λιπογένεση προκαλείται στον κορμό. Ως αποτέλεσμα, με τη συστηματική χρήση φαρμάκων, σημαντικές ποσότητες λίπους συσσωρεύονται στο πρόσωπο, στο ραχιαίο μέρος του σώματος, στους ώμους με μείωση του λιπώδους ιστού των άκρων. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τη σύνθεση λιπαρών οξέων και τριγλυκεριδίων, προκαλώντας υπερχοληστερολαιμία.

Μεταβολισμός νερού-αλατιού

Η μακροχρόνια χορήγηση των GCS οδηγεί στην εφαρμογή της μεταλλοκορτικοειδούς δράσης τους. Υπάρχει αύξηση στην επαναρρόφηση ιόντων νατρίου από τα περιφερικά τμήματα των νεφρικών σωληναρίων και αύξηση στην σωληναριακή έκκριση ιόντων καλίου. Η κατακράτηση ιόντων νατρίου στο σώμα προκαλεί σταδιακή αύξηση του BCC και αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Οι μεταλλοκορτικοειδείς επιδράσεις των GCS είναι πιο εγγενείς στα φυσικά GCS - κορτιζόνη και υδροκορτιζόνη και σε μικρότερο βαθμό στα ημισυνθετικά GCS.

Τα γλυκοκορτικοειδή τείνουν να προκαλούν αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου στον οργανισμό, μειώνοντας την απορρόφηση ασβεστίου από το γαστρεντερικό σωλήνα και αυξάνοντας την απέκκρισή του από τους νεφρούς, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει υπασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία. Με τη μακροχρόνια χορήγηση, οι διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου σε συνδυασμό με τη διάσπαση του πρωτεϊνικού πλέγματος οδηγούν στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης.

Σχηματισμένα στοιχεία του αίματος

Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν τον αριθμό των ηωσινοφίλων, των μονοκυττάρων και των λεμφοκυττάρων στο αίμα. Ταυτόχρονα, αυξάνεται η περιεκτικότητα σε ερυθροκύτταρα, δικτυοερυθροκύτταρα, ουδετερόφιλα και θρομβοκύτταρα. Οι περισσότερες από αυτές τις αλλαγές παρατηρούνται μετά από λήψη έστω και μίας δόσης GCS με μέγιστο αποτέλεσμα μετά από 4-6 ώρες. Η αρχική κατάσταση αποκαθίσταται μετά από 24 ώρες. Με μακροχρόνια θεραπεία με GCS, οι αλλαγές στην εικόνα του αίματος επιμένουν για 1-4 εβδομάδες.

Σύμφωνα με την αρχή της ανατροφοδότησης, τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν κατασταλτική επίδραση στο υποθαλαμο-υπόφυσιο-επινεφριδιακό σύστημα (HPAS), ως αποτέλεσμα της οποίας μειώνεται η παραγωγή ACTH. Η επακόλουθη ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων μπορεί να εκδηλωθεί με απότομη διακοπή των γλυκοκορτικοειδών. Ο κίνδυνος εμφάνισης επινεφριδιακής ανεπάρκειας αυξάνεται σημαντικά με την τακτική χρήση γλυκοκορτικοειδών για περισσότερο από 2 εβδομάδες.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Αντιστρες επίδραση

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι προσαρμοστικές ορμόνες που αυξάνουν την αντίσταση του οργανισμού στο στρες. Υπό σοβαρό στρες, η παραγωγή κορτιζόλης αυξάνεται σημαντικά (τουλάχιστον 10 φορές). Υπάρχουν ενδείξεις σύνδεσης μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του άξονα HPA. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον έναν από τους μηχανισμούς της αντιστρες δράσης των γλυκοκορτικοειδών. Έχει αποδειχθεί ότι η λειτουργία του άξονα HPA ρυθμίζεται από πολλές κυτοκίνες (IL-1, -2, -6, παράγοντας νέκρωσης όγκων TNF-a). Όλες τους έχουν διεγερτική δράση. Πολλές έχουν ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων. Για παράδειγμα, η IL-1 διεγείρει την απελευθέρωση της ορμόνης απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης από τους υποθαλαμικούς νευρώνες, επηρεάζει άμεσα την υπόφυση (αυξάνει την απελευθέρωση της ACTH) και τα επινεφρίδια (αυξάνει την απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών). Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή είναι ικανά να αναστέλλουν πολλούς κρίκους του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως την παραγωγή κυτοκινών. Έτσι, ο άξονας HPA και το ανοσοποιητικό σύστημα έχουν αμφίδρομη επικοινωνία κατά τη διάρκεια του στρες και αυτές οι αλληλεπιδράσεις είναι πιθανό να είναι σημαντικές για τη διατήρηση της ομοιόστασης και την προστασία του σώματος από τις δυνητικά απειλητικές για τη ζωή συνέπειες μιας εκτεταμένης φλεγμονώδους απόκρισης.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Επιτρεπτική δράση

Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να επηρεάσουν τη δράση άλλων ορμονών, ενισχύοντας σημαντικά τις επιδράσεις τους. Αυτή η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στις επιδράσεις άλλων ρυθμιστικών ορμονών ονομάζεται επιτρεπτική και αντανακλά αλλαγές στη σύνθεση πρωτεϊνών που προκαλούνται από τα GCS, οι οποίες αλλάζουν την απόκριση των ιστών σε ορισμένα ερεθίσματα.

Έτσι, μικρές δόσεις γλυκοκορτικοειδών προκαλούν σημαντική ενίσχυση της λιπολυτικής δράσης των κατεχολαμινών. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν επίσης την ευαισθησία των αδρενεργικών υποδοχέων στις κατεχολαμίνες και ενισχύουν την πιεστική δράση της αγγειοτενσίνης II. Πιστεύεται ότι λόγω αυτού, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν τονωτική δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα. Ως αποτέλεσμα, ο αγγειακός τόνος ομαλοποιείται, η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου αυξάνεται και η διαπερατότητα των τριχοειδών μειώνεται. Αντίθετα, η ανεπαρκής παραγωγή φυσικού GCS χαρακτηρίζεται από χαμηλό SV, διαστολή των αρτηριδίων και ασθενή απόκριση στην αδρεναλίνη.

Έχει αποδειχθεί ότι τα γλυκοκορτικοειδή ενισχύουν τη βρογχοδιασταλτική δράση των κατεχολαμινών, αποκαθιστώντας την ευαισθησία των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων σε αυτές, η οποία σχετίζεται με αύξηση της βιοσύνθεσης αδρενεργικών υποδοχέων στο αγγειακό τοίχωμα.

Φαρμακοκινητική

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι μικρά λιπόφιλα μόρια που περνούν εύκολα μέσα από κυτταρικά φράγματα με απλή διάχυση. Όταν λαμβάνονται από το στόμα, τα γλυκοκορτικοειδή απορροφώνται καλά από την άνω νήστιδα. Η Cmax στο αίμα δημιουργείται σε 0,5-1,5 ώρες. Ο ρυθμός ανάπτυξης των επιδράσεων και η διάρκεια δράσης των GCS εξαρτώνται από τη δοσολογική μορφή, τη διαλυτότητα και τον ρυθμό μεταβολισμού του φαρμάκου.

Τα γλυκοκορτικοειδή παράγονται σε πολλές δοσολογικές μορφές. Τα χαρακτηριστικά των ενέσιμων μορφών καθορίζονται από τις ιδιότητες τόσο του ίδιου του γλυκοκορτικοειδούς όσο και του εστέρα που συνδέεται με αυτό. Τα ηλεκτρικά, τα ημιηλεκτρικά και τα φωσφορικά είναι υδατοδιαλυτά και έχουν ταχεία αλλά σχετικά βραχυπρόθεσμη δράση. Μπορούν να χορηγηθούν ενδομυϊκά και ενδοφλέβια. Τα οξικά και τα ακετονίδια είναι λεπτά κρυσταλλικά εναιωρήματα, είναι αδιάλυτα στο νερό και απορροφώνται αργά, σε διάστημα αρκετών ωρών. Οι αδιάλυτοι στο νερό εστέρες προορίζονται για χορήγηση στην κοιλότητα των αρθρώσεων και στους αρθρικούς σάκους. Η επίδρασή τους φτάνει στο μέγιστο μετά από 4-8 ημέρες και διαρκεί έως και 4 εβδομάδες.

Στο αίμα, τα γλυκοκορτικοειδή σχηματίζουν σύμπλοκα με πρωτεΐνες πλάσματος - αλβουμίνες και τρανσκορτίνη. Εάν τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με την τρανσκορτίνη κατά 90% και με τις αλβουμίνες κατά 10%, τότε τα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή, με εξαίρεση την πρεδνιζολόνη, συνδέονται κυρίως με την αλβουμίνη (περίπου 60%) και περίπου το 40% κυκλοφορούν σε ελεύθερη μορφή. Τα ελεύθερα γλυκοκορτικοειδή εναποτίθενται από τα ερυθροκύτταρα και τα λευκοκύτταρα κατά 25-35%.

Μόνο τα μη συνδεδεμένα με πρωτεΐνες γλυκοκορτικοειδή είναι βιολογικά δραστικά. Διέρχονται εύκολα από τους βλεννογόνους και τους ιστοαιματολογικούς φραγμούς, συμπεριλαμβανομένων των αιματοεγκεφαλικών και πλακουντιακών φραγμών, και αποβάλλονται γρήγορα από το πλάσμα.

Ο μεταβολισμός των γλυκοκορτικοειδών λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ, εν μέρει στα νεφρά και σε άλλους ιστούς. Στο ήπαρ, τα γλυκοκορτικοειδή υδροξυλιώνονται και συζεύγνυνται με γλυκουρονίδιο ή θειικό άλας. Τα φυσικά στεροειδή κορτιζόνη και πρεδνιζόνη αποκτούν φαρμακολογική δράση μόνο μετά τον μεταβολισμό τους στο ήπαρ για να σχηματίσουν υδροκορτιζόνη και πρεδνιζολόνη, αντίστοιχα.

Ο μεταβολισμός των συνθετικών GCS στο ήπαρ μέσω αναγωγής και σύζευξης συμβαίνει πιο αργά σε σύγκριση με τα φυσικά στεροειδή. Η εισαγωγή ιόντων αλογόνου φθορίου ή χλωρίου στη δομή των GCS επιβραδύνει τον μεταβολισμό των φαρμάκων και παρατείνει τον χρόνο αποβολής τους (T1/2). Λόγω αυτού, η επίδραση των φθοριωμένων GCS διαρκεί περισσότερο, αλλά ταυτόχρονα καταστέλλουν περισσότερο τη λειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων.

Τα γλυκοκορτικοειδή απεκκρίνονται από το σώμα μέσω των νεφρών μέσω σπειραματικής διήθησης με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών. Το μεγαλύτερο μέρος του GCS (85%) επαναρροφάται στα σωληνάρια και μόνο περίπου το 15% απεκκρίνεται από το σώμα. Σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας, η δόση δεν προσαρμόζεται.

Αντενδείξεις

Οι σχετικές αντενδείξεις είναι καταστάσεις που αποτελούν μέρος του φάσματος των παρενεργειών της ίδιας της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Δεν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις εάν το αναμενόμενο όφελος από τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου επιπλοκών. Αυτό ισχύει κυρίως για καταστάσεις έκτακτης ανάγκης και βραχυπρόθεσμη χρήση γλυκοκορτικοειδών. Οι σχετικές αντενδείξεις λαμβάνονται υπόψη μόνο κατά τον σχεδιασμό μακροχρόνιας θεραπείας. Αυτές περιλαμβάνουν:

• μη αντιρροπούμενος σακχαρώδης διαβήτης;
• παραγωγικά συμπτώματα σε ψυχικές ασθένειες· και γαστρικό έλκος και δωδεκαδακτυλικό έλκος στην οξεία φάση· o σοβαρή οστεοπόρωση·
• σοβαρή αρτηριακή υπέρταση και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια
• ενεργός μορφή φυματίωσης, σύφιλης, και συστηματικών μυκητιάσεων και μυκητιασικών δερματικών αλλοιώσεων.
• οξείες ιογενείς λοιμώξεις.
• σοβαρές βακτηριακές ασθένειες και πρωτοπαθές γλαύκωμα
• εγκυμοσύνη.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Ανεκτικότητα και παρενέργειες

Γενικά, τα γλυκοκορτικοειδή είναι καλά ανεκτά. Η πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη διάρκεια της θεραπείας και τη συνταγογραφούμενη δόση. Είναι πιο πιθανές με μακροχρόνια (περισσότερο από 2 εβδομάδες) χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, ειδικά σε υψηλές δόσεις. Ωστόσο, ακόμη και πολύ υψηλές δόσεις GCS όταν συνταγογραφούνται για 1-5 ημέρες δεν προκαλούν την ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ένα σημαντικό μέρος των παρενεργειών των γλυκοκορτικοειδών είναι συνέπεια μεταβολικών διαταραχών και απαιτεί περισσότερο χρόνο για να αναπτυχθεί. Η θεραπεία υποκατάστασης θεωρείται επίσης ασφαλής, καθώς χρησιμοποιούνται πολύ χαμηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών για τη θεραπεία, οι οποίες δεν καταστέλλουν τη λειτουργία των επινεφριδίων και την ανάπτυξη άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την περίσσεια εξωγενών γλυκοκορτικοειδών.

Η απότομη διακοπή της βραχυπρόθεσμης (7-10 ημέρες) θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή δεν συνοδεύεται από την ανάπτυξη οξείας επινεφριδιακής ανεπάρκειας, αν και εξακολουθεί να εμφανίζεται κάποια καταστολή της σύνθεσης κορτιζόνης. Η μακροχρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή (άνω των 10-14 ημερών) απαιτεί σταδιακή διακοπή του φαρμάκου.

Σύμφωνα με τον χρόνο και τη συχνότητα εμφάνισης, οι παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορούν να χωριστούν σε:

• χαρακτηριστικό των αρχικών σταδίων της θεραπείας και ουσιαστικά αναπόφευκτο:
  • αϋπνία;
  • συναισθηματική αστάθεια;
  • αυξημένη όρεξη ή/και αύξηση βάρους
• αργά και εξελίσσεται σταδιακά (πιθανώς λόγω συσσώρευσης):
  • οστεοπόρωση;
  • καταρράκτης;
  • καθυστέρηση της ανάπτυξης;
  • λιπώδης νόσος του ήπατος;
• σπάνιο και απρόβλεπτο:
  • ψύχωση;
  • καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση;
  • γλαυκώμα;
  • επισκληρίδιος λιπομάτωση;
  • παγκρεατίτιδα.
  • Ανάλογα με τις συνθήκες ανάπτυξης, διακρίνονται τα εξής:
• τυπικό σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου ή τοξικές επιδράσεις άλλων φαρμάκων:
  • αρτηριακή υπέρταση;
  • υπεργλυκαιμία (μέχρι την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη).
  • έλκος στο στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο.
  • ακμή;
• αναμένεται με υψηλές δόσεις και αναπτύσσεται σε μεγάλο χρονικό διάστημα:
  • «Εμφάνιση Cushingoid»;
  • καταστολή του υποθαλαμικού-υπόφυσης-επινεφριδίων άξονα·
  • ευαισθησία σε μολυσματικές ασθένειες ·
  • οστεονέκρωση;
  • μυοπάθεια;
  • κακή επούλωση τραυμάτων.

Όταν λαμβάνονται καθημερινά για μεγάλο χρονικό διάστημα, τα συνθετικά ανάλογα γλυκοκορτικοειδών με μακρύ T1/2 προκαλούν παρενέργειες συχνότερα από τα φάρμακα με βραχύ ή μεσαίο T1/2. Η απότομη διακοπή της θεραπείας μετά από μακροχρόνια θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια λόγω καταστολής της ικανότητας του φλοιού των επινεφριδίων να συνθέτει κορτικοστεροειδή. Η πλήρης αποκατάσταση της λειτουργίας των επινεφριδίων μπορεί να απαιτήσει από 2 μήνες έως 1,5 έτος.

Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές στη βιβλιογραφία σχετικά με την πιθανότητα εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων στη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών. Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να προκληθούν από συστατικά των δοσολογικών μορφών των στεροειδών φαρμάκων ή από πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακολογικά φάρμακα.

Αλληλεπίδραση

Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να αλληλεπιδράσουν με πολλά φάρμακα. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, αυτές οι αλληλεπιδράσεις είναι κλινικά σημαντικές μόνο κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή.

Προφυλάξεις

Σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό, κίρρωση του ήπατος, υπολευκωματιναιμία, καθώς και σε ηλικιωμένους και γεροντικούς ασθενείς, η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να ενισχυθεί.

Τα γλυκοκορτικοειδή διεισδύουν καλά στον πλακούντα. Τα φυσικά και μη φθοριωμένα σκευάσματα είναι γενικά ασφαλή για το έμβρυο και δεν οδηγούν στην ενδομήτρια ανάπτυξη του συνδρόμου Cushing και στην καταστολή του άξονα HPA.

Τα φθοριωμένα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων παραμορφώσεων, όταν λαμβάνονται για μεγάλο χρονικό διάστημα. Μια γυναίκα που έρχεται σε εγκυμονούσα και έχει λάβει γλυκοκορτικοειδή τα τελευταία 1,5-2 χρόνια θα πρέπει επιπλέον να λαμβάνει ημιηλεκτρική υδροκορτιζόνη 100 mg κάθε 6 ώρες για την πρόληψη της οξείας επινεφριδιακής ανεπάρκειας.

Κατά τον θηλασμό, οι χαμηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών ισοδύναμες με 5 mg πρεδνιζολόνης δεν είναι επικίνδυνες για το παιδί, καθώς τα γλυκοκορτικοειδή διεισδύουν ελάχιστα στο μητρικό γάλα. Υψηλότερες δόσεις φαρμάκων και η μακροχρόνια χρήση τους μπορεί να προκαλέσουν καθυστέρηση της ανάπτυξης και καταστολή του άξονα HPA.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]