Φωτοδυναμική θεραπεία για τον καρκίνο

Τα τελευταία χρόνια, στη θεραπεία ογκολογικών παθήσεων, έχει δοθεί αυξανόμενη προσοχή στην ανάπτυξη μεθόδων όπως η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου. Η ουσία της μεθόδου έγκειται στην επιλεκτική συσσώρευση ενός φωτοευαισθητοποιητή μετά από ενδοφλέβια ή τοπική χορήγηση, ακολουθούμενη από ακτινοβόληση του όγκου με μια πηγή φωτός λέιζερ ή μη λέιζερ με μήκος κύματος που αντιστοιχεί στο φάσμα απορρόφησης του ευαισθητοποιητή. Παρουσία οξυγόνου διαλυμένου στους ιστούς, συμβαίνει μια φωτοχημική αντίδραση με την παραγωγή μονήρους οξυγόνου, το οποίο βλάπτει τις μεμβράνες και τα οργανίδια των καρκινικών κυττάρων και προκαλεί τον θάνατό τους.

Η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου, εκτός από την άμεση φωτοτοξική επίδραση στα καρκινικά κύτταρα, διαταράσσει επίσης την παροχή αίματος στον καρκινικό ιστό λόγω βλάβης στο ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων στην περιοχή έκθεσης στο φως, αντιδράσεων κυτοκινών που προκαλούνται από την διέγερση της παραγωγής παράγοντα νέκρωσης όγκων, την ενεργοποίηση μακροφάγων, λευκοκυττάρων και λεμφοκυττάρων.

Η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου έχει ένα πλεονέκτημα έναντι των παραδοσιακών μεθόδων θεραπείας λόγω της επιλεκτικής καταστροφής κακοήθων όγκων, της δυνατότητας διεξαγωγής πολλαπλών κύκλων θεραπείας, της απουσίας τοξικών αντιδράσεων, των ανοσοκατασταλτικών επιδράσεων, των τοπικών και συστηματικών επιπλοκών και της δυνατότητας διεξαγωγής θεραπείας σε εξωτερική βάση.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Πώς πραγματοποιείται η φωτοδυναμική θεραπεία για τον καρκίνο;

Η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας ευαισθητοποιητές, οι οποίοι, εκτός από την υψηλή απόδοση, έχουν και άλλα χαρακτηριστικά: κατάλληλο φασματικό εύρος και υψηλό συντελεστή απορρόφησης του ευαισθητοποιητή, φθοριστικές ιδιότητες, φωτοσταθερότητα στις επιδράσεις της ακτινοβολίας που χρησιμοποιείται για την εκτέλεση μιας τέτοιας μεθόδου θεραπείας όπως η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου.

Η επιλογή του φασματικού εύρους σχετίζεται με το βάθος της θεραπευτικής επίδρασης στο νεόπλασμα. Το μεγαλύτερο βάθος επίδρασης μπορεί να επιτευχθεί από ευαισθητοποιητές με μήκος κύματος του φασματικού μέγιστου που υπερβαίνει τα 770 nm. Οι φθορίζουσες ιδιότητες του ευαισθητοποιητή παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη τακτικών θεραπείας, στην αξιολόγηση της βιοκατανομής του φαρμάκου και στην παρακολούθηση των αποτελεσμάτων.

Οι κύριες απαιτήσεις για τους φωτοευαισθητοποιητές μπορούν να διατυπωθούν ως εξής:

• υψηλή επιλεκτικότητα για καρκινικά κύτταρα και ασθενής κατακράτηση σε φυσιολογικούς ιστούς.
• χαμηλή τοξικότητα και εύκολη αποβολή από το σώμα.
• ασθενής συσσώρευση στο δέρμα.
• σταθερότητα κατά την αποθήκευση και τη χορήγηση στον οργανισμό·
• καλή φωταύγεια για αξιόπιστη διάγνωση όγκων.
• υψηλή κβαντική απόδοση της τριπλής κατάστασης με ενέργεια τουλάχιστον 94 kJ/mol·
• έντονο μέγιστο απορρόφησης στην περιοχή των 660 - 900 nm.

Οι φωτοευαισθητοποιητές πρώτης γενιάς που ανήκουν στην κατηγορία των αιματοπορφυρινών (φωτοφρίνη-1, φωτοφρίνη-2, φωτοέμ, κ.λπ.) είναι τα πιο συνηθισμένα φάρμακα για φωτοδυναμική θεραπεία (PDT) στην ογκολογία. Στην ιατρική πρακτική, παράγωγα αιματοπορφυρίνης που ονομάζονται photofrin στις ΗΠΑ και τον Καναδά, photosan στη Γερμανία, NrD στην Κίνα και photohem στη Ρωσία χρησιμοποιούνται ευρέως σε όλο τον κόσμο.

Η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου είναι αποτελεσματική με τη χρήση αυτών των φαρμάκων στις ακόλουθες νοσολογικές μορφές: αποφρακτικό κακόηθες νεόπλασμα του οισοφάγου, όγκοι της ουροδόχου κύστης, πρώιμα στάδια όγκου του πνεύμονα, οισοφάγος Barrett. Ικανοποιητικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί στη θεραπεία πρώιμων σταδίων κακοήθων νεοπλασμάτων της περιοχής της κεφαλής και του τραχήλου, ιδιαίτερα του λάρυγγα, των στοματικών και ρινικών κοιλοτήτων και του ρινοφάρυγγα. Ωστόσο, το Photofrin έχει επίσης ορισμένα μειονεκτήματα: αναποτελεσματική μετατροπή της φωτεινής ενέργειας σε κυτταροτοξικά προϊόντα, ανεπαρκής επιλεκτικότητα συσσώρευσης σε όγκους, φως με το απαιτούμενο μήκος κύματος δεν διεισδύει πολύ βαθιά στους ιστούς (μέγιστο 1 cm), συνήθως παρατηρείται δερματική φωτοευαισθητοποίηση, η οποία μπορεί να διαρκέσει αρκετές εβδομάδες.

Στη Ρωσία, αναπτύχθηκε ο πρώτος εγχώριος ευαισθητοποιητής, το Photohem, ο οποίος υποβλήθηκε σε κλινικές δοκιμές μεταξύ 1992 και 1995 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1996.

Οι προσπάθειες παράκαμψης των προβλημάτων που προέκυψαν κατά τη χρήση του Photofrin οδήγησαν στην ανάπτυξη και μελέτη φωτοευαισθητοποιητών δεύτερης και τρίτης γενιάς.

Ένας από τους εκπροσώπους της δεύτερης γενιάς φωτοευαισθητοποιητών είναι οι φθαλοκυανίνες - συνθετικές πορφυρίνες με ζώνη απορρόφησης στην περιοχή των 670 - 700 nm. Μπορούν να σχηματίσουν χηλικές ενώσεις με πολλά μέταλλα, κυρίως με αλουμίνιο και ψευδάργυρο, και αυτά τα διαμαγνητικά μέταλλα ενισχύουν τη φωτοτοξικότητα.

Λόγω του πολύ υψηλού συντελεστή απόσβεσης στο κόκκινο φάσμα, οι φθαλοκυανίνες φαίνεται να είναι ιδιαίτερα υποσχόμενοι φωτοευαισθητοποιητές, αλλά σημαντικά μειονεκτήματα στη χρήση τους είναι η μακρά περίοδος φωτοτοξικότητας του δέρματος (έως 6-9 μήνες), η ανάγκη αυστηρής τήρησης του φωτισμού, η παρουσία μιας συγκεκριμένης τοξικότητας, καθώς και οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές μετά τη θεραπεία.

Το 1994, ξεκίνησαν κλινικές δοκιμές του φαρμάκου photosens-aluminum-sulfophthalocyanine, το οποίο αναπτύχθηκε από μια ομάδα συγγραφέων με επικεφαλής το Αντεπιστέλλον Μέλος της Ρωσικής Ακαδημίας Επιστημών (RAS) GN Vorozhtsov. Αυτή ήταν η πρώτη χρήση φθαλοκυανινών σε μια θεραπεία όπως η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου.

Εκπρόσωποι της δεύτερης γενιάς ευαισθητοποιητών είναι επίσης οι χλωρίνες και οι ευαισθητοποιητές που μοιάζουν με χλωρίνη. Δομικά, η χλωρίνη είναι πορφυρίνη, αλλά έχει έναν διπλό δεσμό λιγότερο. Αυτό οδηγεί σε σημαντικά μεγαλύτερη απορρόφηση σε μήκη κύματος που μετατοπίζονται περαιτέρω στο κόκκινο φάσμα σε σύγκριση με τις πορφυρίνες, γεγονός που σε κάποιο βαθμό αυξάνει το βάθος διείσδυσης του φωτός στον ιστό.

Η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας διάφορες χλωρίνες. Τα παράγωγά τους περιλαμβάνουν έναν νέο ευαισθητοποιητή, το φωτόνιο. Περιέχει ένα σύμπλεγμα τρινατρίου αλάτων της χλωρίνης Ε-6 και των παραγώγων της με ιατρική πολυβινυλοπυρρολιδόνη χαμηλού μοριακού βάρους. Το φωτόνιο συσσωρεύεται επιλεκτικά σε κακοήθεις όγκους και, όταν εκτίθεται τοπικά σε μονοχρωματικό φως με μήκος κύματος 666 - 670 nm, παρέχει φωτοευαίσθητο αποτέλεσμα, οδηγώντας σε βλάβη του καρκινικού ιστού.

Το Photolon είναι επίσης ένα εξαιρετικά ενημερωτικό διαγνωστικό εργαλείο για την έρευνα φασματοφθορισμού.

Η βακτηριοχλωροφυλλιδική σερίνη είναι ένας ευαισθητοποιητής τρίτης γενιάς, ένας από τους λίγους γνωστούς υδατοδιαλυτούς ευαισθητοποιητές με λειτουργικό μήκος κύματος που υπερβαίνει τα 770 nm. Η βακτηριοχλωροφυλλιδική σερίνη παρέχει επαρκώς υψηλή κβαντική απόδοση απλού οξυγόνου και έχει αποδεκτή κβαντική απόδοση φθορισμού στην περιοχή του εγγύς υπέρυθρου. Χρησιμοποιώντας αυτήν την ουσία, πραγματοποιήθηκε επιτυχημένη φωτοδυναμική θεραπεία μελανώματος και ορισμένων άλλων νεοπλασμάτων σε πειραματόζωα.

Ποιες είναι οι επιπλοκές της φωτοδυναμικής θεραπείας για τον καρκίνο;

Η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου συχνά περιπλέκεται από φωτοδερματώσεις. Η ανάπτυξή τους προκαλείται από τη συσσώρευση του φωτοευαισθητοποιητή (εκτός από τον όγκο) στο δέρμα, η οποία οδηγεί σε παθολογική αντίδραση υπό την επίδραση του φωτός ημέρας. Επομένως, οι ασθενείς μετά από φωτοδυναμική θεραπεία πρέπει να τηρούν το φως (προστατευτικά γυαλιά, ρούχα που προστατεύουν τα ανοιχτά μέρη του σώματος). Η διάρκεια του φωτός εξαρτάται από τον τύπο του φωτοευαισθητοποιητή. Όταν χρησιμοποιείται φωτοευαισθητοποιητής πρώτης γενιάς (παράγωγα αιματοπορφυρίνης), αυτή η περίοδος μπορεί να είναι έως και ένας μήνας, όταν χρησιμοποιείται φωτοευαισθητοποιητής δεύτερης γενιάς φθαλοκυανινών - έως έξι μήνες, χλωρίνες - έως και αρκετές ημέρες.

Εκτός από το δέρμα και τους βλεννογόνους, ο ευαισθητοποιητής μπορεί να συσσωρευτεί σε όργανα με υψηλή μεταβολική δραστηριότητα, ιδιαίτερα στα νεφρά και το ήπαρ, με αποτέλεσμα τη διαταραχή της λειτουργικής ικανότητας αυτών των οργάνων. Αυτό το πρόβλημα μπορεί να λυθεί χρησιμοποιώντας μια τοπική (ενδοιστική) μέθοδο εισαγωγής του ευαισθητοποιητή στον ιστό του όγκου. Εξαλείφει τη συσσώρευση του φαρμάκου σε όργανα με υψηλή μεταβολική δραστηριότητα, επιτρέπει την αύξηση της συγκέντρωσης του φωτοευαισθητοποιητή και απαλλάσσει τους ασθενείς από την ανάγκη συμμόρφωσης με το φως. Με την τοπική χορήγηση του φωτοευαισθητοποιητή, μειώνεται η κατανάλωση του φαρμάκου και το κόστος θεραπείας.

Προοπτικές Εφαρμογής

Σήμερα, η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου χρησιμοποιείται ευρέως στην ογκολογική πρακτική. Υπάρχουν αναφορές στην επιστημονική βιβλιογραφία όπου η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου χρησιμοποιήθηκε για τη νόσο Barrett και άλλες προκαρκινικές διεργασίες του γαστρεντερικού βλεννογόνου. Σύμφωνα με τις ενδοσκοπικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν υπολειμματικές αλλαγές στον βλεννογόνο και τους υποκείμενους ιστούς σε όλους τους ασθενείς με επιθηλιακή δυσπλασία του οισοφαγικού βλεννογόνου και νόσο Barrett μετά από φωτοδυναμική θεραπεία (PDT). Παρατηρήθηκε πλήρης αφαίρεση του όγκου σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν φωτοδυναμική θεραπεία (PDT), με την ανάπτυξη του όγκου να περιορίζεται στον γαστρικό βλεννογόνο. Ταυτόχρονα, η αποτελεσματική θεραπεία των επιφανειακών όγκων με φωτοδυναμική θεραπεία (PDT) επέτρεψε τη βελτιστοποίηση της τεχνολογίας λέιζερ για την παρηγορητική θεραπεία των αποφρακτικών διεργασιών στον οισοφάγο, τη χοληφόρο οδό και την παθολογία του παχέος εντέρου, καθώς και την επακόλουθη εγκατάσταση στεντ σε αυτή την κατηγορία ασθενών.

Η επιστημονική βιβλιογραφία περιγράφει θετικά αποτελέσματα μετά από φωτοδυναμική θεραπεία (PDT) χρησιμοποιώντας τον νέο φωτοευαισθητοποιητή φωτοδιταζίνη. Σε όγκους του πνεύμονα, η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου μπορεί να γίνει η μέθοδος εκλογής σε περίπτωση αμφοτερόπλευρης βλάβης του βρογχικού δέντρου σε περιπτώσεις όπου η χειρουργική επέμβαση στον αντίθετο πνεύμονα είναι αδύνατη. Διεξάγονται μελέτες σχετικά με τη χρήση της φωτοδυναμικής θεραπείας (PDT) σε κακοήθη νεοπλάσματα του δέρματος, των μαλακών ιστών, του γαστρεντερικού σωλήνα, σε μεταστάσεις κακοήθων νεοπλασμάτων του μαστικού αδένα κ.λπ. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα έχουν ληφθεί από την ενδοεγχειρητική χρήση της φωτοδυναμικής θεραπείας (PDT) για νεοπλάσματα της κοιλιακής κοιλότητας.

Δεδομένου ότι διαπιστώθηκε αύξηση στην απόπτωση των μετασχηματισμένων κυττάρων κατά τη διάρκεια της φωτοδυναμικής θεραπείας (PDT) σε συνδυασμό με υπερθερμία, υπεργλυκαιμία, βιοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, η ευρύτερη χρήση τέτοιων συνδυασμένων προσεγγίσεων στην κλινική ογκολογία φαίνεται δικαιολογημένη.

Η φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου μπορεί να αποτελέσει τη μέθοδο εκλογής στη θεραπεία ασθενών με σοβαρή συνυπάρχουσα παθολογία, λειτουργική μη εξαιρεσιμότητα όγκων με πολλαπλές βλάβες, αναποτελεσματικότητα της θεραπείας με παραδοσιακές μεθόδους και παρηγορητικές παρεμβάσεις.

Η βελτίωση της ιατρικής τεχνολογίας λέιζερ μέσω της ανάπτυξης νέων φωτοευαισθητοποιητών και μέσων μεταφοράς φωτεινών ροών, η βελτιστοποίηση των μεθόδων θα βελτιώσει τα αποτελέσματα της φωτοδυναμικής θεραπείας (PDT) όγκων διαφόρων εντοπισμάτων.