Placebo και nocebo στη θεραπεία του πόνου στην πλάτη

Εικονικό φάρμακο

Ο Patrick D. Wall, περιγράφοντας την αντίδραση placebo σε ένα εγχειρίδιο για τον πόνο, γράφει ότι η λέξη «placebo» αναφέρεται στον Ψαλμό 117:9: «Placebo Domo in regione vivorum» στην πρώτη γραμμή της βραδινής προσευχής. Ιερείς και μοναχοί παρενοχλούσαν τους ανθρώπους αναγκάζοντάς τους να πληρώνουν για τις βραδινές προσευχές. Το placebo ήταν μια έκφραση περιφρόνησης για τις μη δημοφιλείς και ακριβές προσευχές, όπως έγραψε ο Francis Bacon το 1625, «Τραγουδήστε του ένα τραγούδι placebo αντί για άφεση αμαρτιών». Τρία χρόνια αργότερα, ο Burton έγραψε στο The Anatomy of Melancholy, «συχνά ένας σοφός γιατρός ή ένας ανόητος χειρουργός έχει πετύχει πιο παράξενες περιπτώσεις ανάρρωσης από έναν σοφό γιατρό, επειδή ο ασθενής έχει μεγαλύτερη εμπιστοσύνη σε αυτόν». Τώρα, περισσότερα από τετρακόσια χρόνια αργότερα, η αντίδραση placebo εξακολουθεί να χρησιμοποιείται στην ιατρική και ο μηχανισμός πίσω από αυτό το φαινόμενο γίνεται όλο και καλύτερα κατανοητός.

Το εικονικό φάρμακο (placebo) είναι μια φυσιολογικά αδρανής ουσία που χρησιμοποιείται ως φάρμακο, το θετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα της οποίας συνδέεται με την ασυνείδητη ψυχολογική προσδοκία του ασθενούς. Επιπλέον, ο όρος «φαινόμενο εικονικού φαρμάκου» αναφέρεται στο φαινόμενο των μη φαρμακευτικών επιδράσεων, όχι μόνο ενός φαρμάκου, αλλά, για παράδειγμα, της ακτινοβολίας (μερικές φορές χρησιμοποιούνται διάφορες συσκευές «φλας», «θεραπεία με λέιζερ») κ.λπ. Η λακτόζη χρησιμοποιείται συχνά ως ουσία εικονικού φαρμάκου. Ο βαθμός εκδήλωσης του φαινομένου εικονικού φαρμάκου εξαρτάται από την υποδειξιμότητα ενός ατόμου και τις εξωτερικές συνθήκες της «θεραπείας», για παράδειγμα, από το μέγεθος και τη φωτεινότητα του χρώματος του δισκίου, τον βαθμό εμπιστοσύνης στον γιατρό, την εξουσία της κλινικής.

Ο πρώτος επικεφαλής αναισθησιολογίας στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης, Χένρι Μπίτσερ, δημοσίευσε το κλασικό του εγχειρίδιο, Η Δύναμη του Εικονικού Φαρμάκου (The Power of Placebo), το 1955. Σε αυτό, πρότεινε ότι η προσδοκία του ασθενούς για όφελος ήταν επαρκής για την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος. Πρότεινε επίσης ότι η συνολική αναλγητική δράση της μορφίνης ήταν το άθροισμα της φαρμακευτικής της δράσης και του φαινομένου εικονικού φαρμάκου (placebo). Περίπου πενήντα χρόνια αργότερα, με τη βοήθεια της σύγχρονης τεχνολογίας, η επιστημονική έρευνα μπόρεσε να επιβεβαιώσει την υπόθεση του Μπίτσερ και να αποδείξει τον νευροβιολογικό μηχανισμό αυτού του φαινομένου. Η σύγχρονη έρευνα έχει επίσης δείξει ότι το φαινόμενο εικονικού φαρμάκου (placebo) απέχει πολύ από το να είναι θαυματουργό. Ανάλογα με τις συνθήκες, το φαινόμενο εικονικού φαρμάκου μπορεί να είναι στενά στοχευμένο και να έχει σωματοτοπική οργάνωση.

Ο μηχανισμός της αναλγησίας με εικονικό φάρμακο (placebo) εξετάζεται από διάφορες οπτικές γωνίες. Η γνωστική θεωρία αναφέρει ότι οι προσδοκίες των ασθενών παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόκριση στο εικονικό φάρμακο. Οι προσδοκίες των ασθενών είναι ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας για την έκβαση της διαχείρισης του πόνου. Υποτίθεται ότι η αναλγησία με εικονικό φάρμακο μπορεί να προκαλείται εν μέρει από ενδογενή οπιοειδή, καθώς η επίδραση μπορεί να ανασταλεί από τον ανταγωνιστή των οπιοειδών ναλοξόνη. Υποστηρίζεται ότι η προσδοκία για ανακούφιση από τον πόνο μπορεί να προκαλέσει την απελευθέρωση ενδογενών οπιοειδών στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η εξαρτημένη θεωρία αναφέρει ότι η εκμάθηση συνειρμικών συνδέσεων είναι σημαντική στην απόκριση στο εικονικό φάρμακο. Αυτή η θεωρία υποδηλώνει ότι η απόκριση στο εικονικό φάρμακο είναι μια εξαρτημένη απόκριση σε ένα ερέθισμα που προκαλεί ανακούφιση από τα συμπτώματα και οδηγεί σε βελτίωση της φυσικής κατάστασης. Υποτίθεται ότι υπάρχουν ομοιότητες με το κλασικό εξαρτημένο αντανακλαστικό που περιγράφεται από τον I. Pavlov σε σκύλους. Ανέφερε σκύλους στους οποίους χορηγήθηκε μορφίνη σε έναν συγκεκριμένο θάλαμο και εμφάνισαν ένα φαινόμενο παρόμοιο με τη μορφίνη όταν τοποθετήθηκαν ξανά στον ίδιο θάλαμο, παρά το γεγονός ότι δεν τους είχε χορηγηθεί μορφίνη. Οι επαναλαμβανόμενες συσχετίσεις μεταξύ αποτελεσματικών αναλγητικών, ανακούφισης από τον πόνο και του θεραπευτικού περιβάλλοντος μπορούν να προκαλέσουν μια εξαρτημένη αναλγητική απόκριση στο εικονικό φάρμακο. Όπως υποστηρίχθηκε παραπάνω, τα ενδογενή οπιοειδή μπορεί να ευθύνονται τουλάχιστον εν μέρει για την αναλγησία με εικονικό φάρμακο, καθώς ο ανταγωνιστής οπιοειδών ναλοξόνη μπορεί να αντιστρέψει την αναλγησία με εικονικό φάρμακο. Οι Amanzio και Benedetti, χρησιμοποιώντας ένα πειραματικό μοντέλο ανθρώπινου ισχαιμικού πόνου, προκάλεσαν αναλγητική απόκριση με εικονικό φάρμακο (placebo) με ένα εικονικό φάρμακο, φάρμακα (μορφίνη ή κετορόλη) και έναν συνδυασμό των δύο. Το εικονικό φάρμακο προκάλεσε φαινόμενο placebo που αναστάλθηκε πλήρως από τον ανταγωνιστή οπιοειδών ναλοξόνη. Η συνδυασμένη χρήση εικονικού φαρμάκου και μορφίνης προκάλεσε επίσης φαινόμενο placebo που εξουδετερώθηκε πλήρως από τη ναλοξόνη. Η χρήση μορφίνης χωρίς εικονικό φάρμακο προκάλεσε φαινόμενο placebo αναστρέψιμο από τη ναλοξόνη. Ωστόσο, το φαινόμενο placebo που προκλήθηκε από τη λήψη κετορόλης και εικονικού φαρμάκου εξουδετερώθηκε μόνο εν μέρει από τη ναλοξόνη. Η χρήση κετορόλης χωρίς εικονικό φάρμακο προκάλεσε απόκριση placebo που δεν ήταν ευαίσθητη στη ναλοξόνη. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η προσδοκία πυροδοτεί την απελευθέρωση ενδογενών οπιοειδών, ενώ τα μέτρα για τη βελτίωση της φυσικής κατάστασης ενεργοποιούν συγκεκριμένα υποσυστήματα.

Μελέτες τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων έχουν δείξει ότι το οπιοειδές αναλγητικό και το εικονικό φάρμακο ενεργοποιούν τις ίδιες νευρικές δομές, συμπεριλαμβανομένου του πρόσθιου φλοιού του προσαγωγίου, του προμετωπιαίου φλοιού και του εγκεφαλικού στελέχους, περιοχές που εμπλέκονται στη διαμόρφωση του πόνου. Η μελέτη υποδηλώνει επίσης ότι η διακύμανση στην απόκριση στο εικονικό φάρμακο μεταξύ των ατόμων μπορεί να σχετίζεται με την ατομική ικανότητα ενεργοποίησης αυτού του συστήματος. Είναι ενδιαφέρον ότι όσοι είχαν καλή απόκριση στο εικονικό φάρμακο έδειξαν μεγαλύτερη ενεργοποίηση αυτού του συστήματος κατά τη διάρκεια της αναλγησίας με ρεμιφεντανίλη.

Έχει προταθεί ότι η ντοπαμίνη μεσολαβεί στο φαινόμενο placebo που σχετίζεται με το προσδόκιμο. Μια μελέτη PET σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που έλαβαν ρακλοπρίδη με σήμανση SP έδειξε ότι η ενδογενής απελευθέρωση ντοπαμίνης που προκαλείται από εικονικό φάρμακο συσχετίστηκε με μείωση των συμπτωμάτων. Το μέγεθος της απόκρισης ντοπαμίνης στο φαινόμενο placebo ήταν συγκρίσιμο με τη θεραπευτική δόση της λεβοντόπα.

Το 1999, οι Benedetti et al. διερεύνησαν περαιτέρω τον ρόλο του συστήματος οπιοειδών στην στοχευμένη πρόβλεψη της αναλγησίας. Διήγειραν τα πόδια και τα χέρια με υποδόρια καψαϊκίνη. Η συγκεκριμένη πρόβλεψη της αναλγησίας προκλήθηκε με την εφαρμογή μιας κρέμας εικονικού φαρμάκου σε ένα από αυτά τα μέρη του σώματος, με το άτομο να ενημερώνεται ότι επρόκειτο για ένα ισχυρό τοπικό αναισθητικό. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ένα έντονα σωματοτοπικά οργανωμένο ενδογενές σύστημα οπιοειδών ενσωμάτωσε την πρόβλεψη, την προσοχή και το σωματικό σχήμα.

Η ανταπόκριση στο εικονικό φάρμακο μπορεί να ενισχυθεί με την καλή αλληλεπίδραση γιατρού-ασθενούς. Οι προσδοκίες του θεραπευτή και το αίσθημα ελπίδας του ασθενούς συμβάλλουν επίσης στο φαινόμενο εικονικού φαρμάκου.

Νοτσέμπο

Συχνά, οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου αναφέρουν παρενέργειες παρόμοιες με εκείνες στο σκέλος της πραγματικής θεραπείας. Τέτοιες ανεπιθύμητες επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου έχουν ονομαστεί επιδράσεις nocebo. Οι γνωστικοί και εξαρτημένοι μηχανισμοί που πυροδοτούν την απόκριση nocebo είναι οι ίδιοι με αυτούς που εμπλέκονται στην απόκριση του εικονικού φαρμάκου. Είναι σημαντικό να λαμβάνεται αυτό υπόψη κατά τον σχεδιασμό μιας κλινικής δοκιμής. Η ενημέρωση των ασθενών και η υποβολή ερωτήσεων που καθοδηγούν σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Είναι επίσης σημαντικό οι ασθενείς να εμφανίζουν συχνά συμπτώματα όπως κόπωση, αυξημένη εφίδρωση και δυσκοιλιότητα κατά την έναρξη, πριν από την έναρξη της δοκιμής. Για να αυξηθεί η πραγματική άγνοια του ασθενούς, μερικές φορές χρησιμοποιούνται ενεργά εικονικά φάρμακα. Ένα ενεργό εικονικό φάρμακο μιμείται το φάρμακο που μελετάται, προκαλώντας ανεπιθύμητες ενέργειες χωρίς να επηρεάζει συγκεκριμένα τις υποκείμενες εκδηλώσεις της νόσου.

Φαινόμενο εικονικού φαρμάκου στην κλινική

Η έρευνα δείχνει ότι η αναλγησία με εικονικό φάρμακο (placebo) έχει νευροφυσιολογική βάση και ότι διαφορετικά άτομα εμφανίζουν ένα ευρύ φάσμα αντιδράσεων στο placebo. Είναι επομένως σαφές ότι τα placebo δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προσδιοριστεί εάν ένας ασθενής πονάει πραγματικά ή όχι. Τα φάρμακα placebo δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτική λύση στα αναλγητικά. Ωστόσο, οι μηχανισμοί της αναλγησίας με placebo που έχουν αποκαλυφθεί, ειδικά στην αλληλεπίδραση γιατρού-ασθενούς, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Η σημασία της αλληλεπίδρασης γιατρού-ασθενούς έχει αναγνωριστεί σε όλη την ιστορία, αλλά η νευροβιολογική της βάση μόλις τώρα γίνεται πιο σαφής. Εάν οι φροντιστές χρησιμοποιούσαν αποτελεσματικές τεχνικές στις οποίες πίστευαν και εάν μετέφεραν αυτή την πεποίθηση στον ασθενή, η θεραπεία του θα ήταν πιο αποτελεσματική από την ίδια θεραπεία που χορηγούνταν από τους σκεπτικιστές.