Αυτοάνοση ηπατίτιδα - Αιτίες και παθογένεια

Η αιτία της αυτοάνοσης ηπατίτιδας είναι άγνωστη. Οι ανοσολογικές αλλαγές είναι εμφανείς. Τα επίπεδα γάμμα σφαιρίνης στον ορό είναι εξαιρετικά υψηλά. Τα θετικά αποτελέσματα της εξέτασης των κυττάρων LE σε περίπου 15% των ασθενών οδήγησαν στον όρο «λυκοειδής ηπατίτιδα». Αντισώματα ιστού βρίσκονται σε σημαντικό ποσοστό ασθενών.

Η χρόνια (λυκοειδής) ηπατίτιδα και ο κλασικός συστηματικός ερυθηματώδης λύκος δεν είναι πανομοιότυπες ασθένειες, καθώς ο κλασικός λύκος σπάνια εμφανίζει αλλαγές στο ήπαρ. Επιπλέον, οι ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο δεν έχουν αντισώματα κατά των λείων μυών και των μιτοχονδρίων στο αίμα τους.

Στην παθογένεση της αυτοάνοσης ηπατίτιδας, ένας σημαντικός ρόλος ανήκει σε ελαττώματα στην ανοσολογική ρύθμιση, ιδιαίτερα στη μείωση της λειτουργίας καταστολής Τ των λεμφοκυττάρων και στην εμφάνιση διαφόρων αυτοαντισωμάτων. Αυτά τα αντισώματα στερεώνονται στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων, λόγω των οποίων δημιουργούνται συνθήκες για την ανάπτυξη κυτταροτοξικών αντιδράσεων που εξαρτώνται από αντισώματα, οι οποίες βλάπτουν το ήπαρ και προκαλούν την ανάπτυξη ανοσολογικής φλεγμονής.

Ανοσολογικοί μηχανισμοί και αυτοαντισώματα

Η αυτοάνοση χρόνια ηπατίτιδα είναι μια ασθένεια με μειωμένη ανοσολογική ρύθμιση, που αντιπροσωπεύεται από ένα ελάττωμα στα κατασταλτικά (ρυθμιστικά) Τ κύτταρα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι των επιφανειακών αντιγόνων των ηπατοκυττάρων. Δεν είναι γνωστό εάν το ελάττωμα στον ανοσορυθμιστικό μηχανισμό είναι πρωτοπαθές ή συνέπεια επίκτητων αλλαγών στη δομή του αντιγόνου των ιστών.

Το μονοπύρηνο διήθημα στην πυλαία ζώνη αποτελείται από Β λεμφοκύτταρα και βοηθητικά Τ κύτταρα με σχετικά σπάνια κυτταροτοξικά/κατασταλτικά κύτταρα. Αυτό συμφωνεί με την άποψη ότι η εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταροτοξικότητα είναι ο κύριος μηχανισμός τελεστή.

Οι ασθενείς έχουν επίμονα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων αντισωμάτων κατά του ιού της ιλαράς, πιθανώς λόγω υπερλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος και όχι επανενεργοποίησης του επίμονου ιού.

Η φύση του αντιγόνου-στόχου της μεμβράνης των ηπατοκυττάρων δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Ένα πιθανό αντιγόνο, η πρωτεΐνη της μεμβράνης του ήπατος (LMP), φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της σταδιακής νέκρωσης. Έχει αποδειχθεί η κυτταρική ανοσία στις πρωτεΐνες της μεμβράνης. Τα Τ κύτταρα του περιφερικού αίματος που ενεργοποιούνται στις μεμβράνες του ήπατος μπορεί να είναι σημαντικά για την αυτοάνοση επίθεση στη χρόνια ηπατίτιδα.

Ένας μεγάλος αριθμός αυτοαντισωμάτων ανιχνεύεται στον ορό των ασθενών. Ο ρόλος τους στην παθογένεση και την πορεία της νόσου είναι άγνωστος, αλλά έχουν μεγάλη διαγνωστική αξία. Δεν υπάρχουν προφανή δεδομένα που να υποστηρίζουν το γεγονός ότι τα αντισώματα έναντι των κυτταρικών αντιγόνων μπορούν να μεσολαβήσουν ανεξάρτητα σε μια αυτοάνοση επίθεση.

Αντιπυρηνικά αντισώματα υπάρχουν στον ορό περίπου του 80% των ασθενών. Τα ομοιογενή (διάχυτα) και τα «στίγματα» πρότυπα ανοσοφθορισμού είναι ισοδύναμα. Το «στίγματα» πρότυπο είναι πιο συχνό σε νεαρούς ασθενείς με υψηλά επίπεδα τρανσαμινασών ορού.

Η περιεκτικότητα σε δίκλωνο DNA αυξάνεται σε όλους τους τύπους χρόνιας ηπατίτιδας και οι υψηλότεροι τίτλοι παρατηρούνται σε ασθενείς με αυτοάνοση ηπατίτιδα, στους οποίους εξαφανίζεται μετά από θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Πρόκειται για μια μη ειδική εκδήλωση φλεγμονώδους δραστηριότητας.

Αντισώματα κατά των λείων μυών (ακτίνη) υπάρχουν σε περίπου 70% των ασθενών με αυτοάνοση ηπατίτιδα και ανιχνεύονται σε περίπου 50% των ασθενών με PBC. Ανιχνεύονται επίσης σε χαμηλούς τίτλους στην οξεία ηπατίτιδα Α και Β ή στη λοιμώδη μονοπυρήνωση. Τίτλοι που υπερβαίνουν το 1:40 σπάνια ανιχνεύονται, με εξαίρεση την αυτοάνοση χρόνια ηπατίτιδα τύπου Ι. Τα αντισώματα ανήκουν στην κατηγορία IgM, το αντιγόνο είναι κατά της S-ακτίνης των λείων και σκελετικών μυών. Υπάρχει επίσης στην κυτταρική μεμβράνη και τον κυτταροσκελετό των ηπατικών κυττάρων. Επομένως, η εμφάνιση αντισωμάτων κατά των λείων μυών μπορεί να θεωρηθεί ως συνέπεια της βλάβης των ηπατικών κυττάρων.

Αντισώματα στον υποδοχέα της ανθρώπινης ασιαλογλυκοπρωτεΐνης. Το αντιγόνο είναι συστατικό της ειδικής για το ήπαρ πρωτεΐνης (LSP). Η παρουσία του σχετίζεται στενά με τη φλεγμονή και τη δραστηριότητα της ηπατίτιδας.

Τα αντιμιτοχονδριακά αντισώματα συνήθως απουσιάζουν ή ο τίτλος τους είναι πολύ χαμηλός.

Γενεσιολογία

Όπως και με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, οι γυναίκες κυριαρχούν μεταξύ των ασθενών (8:1). Η νόσος μπορεί να είναι οικογενής.

Τα δραστικά Τ λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν ένα αντιγόνο μόνο εάν αυτό παρουσιάζεται από αυτόλογα μόρια HLA στην επιφάνεια των κατεστραμμένων ηπατοκυττάρων. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των μορίων HLA, των αντιγονικών πεπτιδίων που παρουσιάζονται στην περιοχή του στρώματός τους και των υποδοχέων των Τ κυττάρων είναι καθοριστική. Ορισμένα αλληλόμορφα στους τόπους HLA υποδεικνύουν μια προδιάθεση των ατόμων για την αντίστοιχη ασθένεια. Μόνο η προδιάθεση κληρονομείται, όχι η ίδια η ασθένεια, η οποία μπορεί να «προκληθεί» από ένα αντιγόνο.

Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) βρίσκεται στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 6. Τα γονίδια MHC τάξης Ι και II είναι ιδιαίτερα πολυμορφικά. Η αυτοάνοση ηπατίτιδα τύπου Ι στους λευκούς σχετίζεται με το HLA-A1-B8-DR3 ή το HLA-DR4. Στους Ιάπωνες, η νόσος σχετίζεται κυρίως με το HLA-DR4. Οι πληροφορίες για την αυτοάνοση ηπατίτιδα τύπου II είναι περιορισμένες. Η ανάλυση της υπερμεταβλητής περιοχής του HLA τάξης II έχει δείξει ότι στους λευκούς, η λυσίνη στη θέση 71 είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη της αυτοάνοσης ηπατίτιδας τύπου Ι, ενώ η θέση 13 είναι σημαντική στους Ιάπωνες.

Τα γονίδια που κωδικοποιούν το συμπλήρωμα είναι επίσης πολυμορφικά και είναι γνωστά ως γονίδια HLA κατηγορίας III. Το αλληλόμορφο C4A-QO της HLA κατηγορίας III είναι σημαντικά αυξημένο στην αυτοάνοση ηπατίτιδα τύπου Ι και II. Στο μέλλον, η τυποποίηση HLA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της ευαισθησίας στην αυτοάνοση χρόνια ηπατίτιδα. Ωστόσο, για περαιτέρω πρόοδο, είναι απαραίτητο να διευκρινιστεί η φύση του αντιγονικού πεπτιδίου στην κλίνη HLA που παρουσιάζεται στα λεμφοκύτταρα.

Μορφολογικές αλλαγές στο ήπαρ

Η μορφολογική εικόνα αντιστοιχεί σε σοβαρή χρόνια ηπατίτιδα. Η δραστηριότητα της διαδικασίας εκφράζεται άνισα και ορισμένες περιοχές μπορεί να είναι πρακτικά φυσιολογικές.

Στη ζώνη 1, είναι ορατά κυτταρικά διηθήματα, κυρίως λεμφοκυττάρων και πλασματοκυττάρων, τα οποία διεισδύουν μεταξύ των ηπατικών κυττάρων. Ο αυξημένος σχηματισμός διαφραγμάτων απομονώνει ομάδες ηπατικών κυττάρων με τη μορφή ροζετών. Η λιπώδης εκφύλιση απουσιάζει. Μπορούν να παρατηρηθούν ζώνες κατάρρευσης. Συνδετικός ιστός εισάγεται στο παρέγχυμα. Η κίρρωση αναπτύσσεται ταχέως, συνήθως μακροοζιδιακού τύπου. Προφανώς, η χρόνια ηπατίτιδα και η κίρρωση αναπτύσσονται σχεδόν ταυτόχρονα.

Με την πάροδο του χρόνου, η δραστηριότητα της διαδικασίας μειώνεται, η κυτταρική διήθηση και ο αριθμός των βαθμιδωτών νέκρωσης μειώνονται και ο ινώδης ιστός γίνεται πυκνότερος. Κατά την αυτοψία, σε προχωρημένες περιπτώσεις, παρατηρείται μια εικόνα ανενεργού κίρρωσης. Ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις, μια ενδελεχής αναζήτηση μας επιτρέπει να εντοπίσουμε ζώνες βαθμιδωτής νέκρωσης και σχηματισμό ροζέτας στην περιφέρεια των λεμφαδένων.

Αν και η φλεγμονή και η νέκρωση μπορεί να εξαφανιστούν εντελώς κατά τη διάρκεια των υφέσεων και η νόσος παραμένει ανενεργή για ποικίλες χρονικές περιόδους, η αναγέννηση είναι ανεπαρκής επειδή η περιλοβιδιακή αρχιτεκτονική δεν επιστρέφει στο φυσιολογικό και το πρότυπο της βλάβης εξακολουθεί να είναι ανιχνεύσιμο σε μεταγενέστερα στάδια.

Κατά την έναρξη της νόσου, η κίρρωση αναπτύσσεται μόνο στο ένα τρίτο των ασθενών, αλλά συνήθως ανιχνεύεται 2 χρόνια μετά την έναρξή της. Επαναλαμβανόμενα επεισόδια νέκρωσης ακολουθούμενα από στρωματική κατάρρευση και ίνωση επιδεινώνουν την κίρρωση. Με την πάροδο του χρόνου, το ήπαρ μικραίνει και υφίσταται σοβαρές κιρρωτικές αλλαγές.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]