Αθηροσκλήρωση - Αιτίες και παράγοντες κινδύνου

Το χαρακτηριστικό γνώρισμα της αθηροσκλήρωσης είναι μια αθηροσκληρωτική πλάκα που περιέχει λιπίδια (ενδοκυτταρική και εξωκυτταρική χοληστερόλη και φωσφολιπίδια), φλεγμονώδη κύτταρα (όπως μακροφάγα, Τ κύτταρα), λεία μυϊκά κύτταρα, συνδετικό ιστό (όπως κολλαγόνο, γλυκοζαμινογλυκάνες, ελαστικές ίνες), θρόμβους και εναποθέσεις ασβεστίου. Όλα τα στάδια της αθηροσκλήρωσης, από τον σχηματισμό και την ανάπτυξη πλάκας έως τις επιπλοκές, θεωρούνται φλεγμονώδης απόκριση σε τραυματισμό. Η ενδοθηλιακή βλάβη θεωρείται ότι παίζει πρωταρχικό ρόλο.

Η αθηροσκλήρωση επηρεάζει κατά προτίμηση ορισμένες περιοχές των αρτηριών. Η μη στρωματική ή στροβιλώδης ροή αίματος (π.χ., σε σημεία διακλάδωσης στο αρτηριακό δέντρο) οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αναστέλλει την ενδοθηλιακή παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου, ενός ισχυρού αγγειοδιασταλτικού και αντιφλεγμονώδους παράγοντα. Αυτή η ροή αίματος διεγείρει επίσης τα ενδοθηλιακά κύτταρα να παράγουν μόρια προσκόλλησης, τα οποία προσελκύουν και συνδέονται με φλεγμονώδη κύτταρα. Παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση (π.χ., δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα, υπέρταση), οξειδωτικοί στρεσογόνοι παράγοντες (π.χ., ρίζες υπεροξειδίου), αγγειοτενσίνη II και συστηματική λοίμωξη αναστέλλουν επίσης την απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου και διεγείρουν την παραγωγή μορίων προσκόλλησης, προφλεγμονωδών κυτοκινών, αιμοτακτικών πρωτεϊνών και αγγειοσυσπαστικών. Οι ακριβείς μηχανισμοί είναι άγνωστοι. Ως αποτέλεσμα, τα μονοκύτταρα και τα Τ κύτταρα προσκολλώνται στο ενδοθήλιο, μεταναστεύουν στον υποενδοθηλιακό χώρο και ξεκινούν και διαιωνίζουν την τοπική αγγειακή φλεγμονώδη απόκριση. Τα μονοκύτταρα στον υποενδοθηλιακό χώρο μετασχηματίζονται σε μακροφάγα. Τα λιπίδια του αίματος, ιδιαίτερα οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) και οι λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL), συνδέονται επίσης με τα ενδοθηλιακά κύτταρα και οξειδώνονται στον υποενδοθηλιακό χώρο. Τα οξειδωμένα λιπίδια και τα μετασχηματισμένα μακροφάγα μετασχηματίζονται σε αφρώδη κύτταρα γεμάτα με λιπίδια, κάτι που αποτελεί μια τυπική πρώιμη αθηροσκληρωτική αλλαγή (οι λεγόμενες λιπαρές ραβδώσεις). Η αποικοδόμηση των μεμβρανών των ερυθρών αιμοσφαιρίων, η οποία συμβαίνει ως αποτέλεσμα της ρήξης των αγγείων και της αιμορραγίας στην πλάκα, μπορεί να αποτελεί μια σημαντική πρόσθετη πηγή λιπιδίων εντός της πλάκας.

Τα μακροφάγα εκκρίνουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που προκαλούν μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων από το μέσο, τα οποία στη συνέχεια προσελκύουν και διεγείρουν την ανάπτυξη μακροφάγων. Διάφοροι παράγοντες διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων και αυξάνουν τον σχηματισμό μιας πυκνής εξωκυτταρικής μήτρας. Το αποτέλεσμα είναι μια υποενδοθηλιακή ινώδης πλάκα με ένα ινώδες κάλυμμα που αποτελείται από κύτταρα λείου μυός του έσω χιτώνα που περιβάλλονται από συνδετικό ιστό και ενδοκυτταρικά και εξωκυτταρικά λιπίδια. Μια διαδικασία παρόμοια με τον σχηματισμό οστού οδηγεί σε ασβεστοποίηση εντός της πλάκας.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες μπορεί να είναι σταθερές ή ασταθείς. Οι σταθερές πλάκες υποχωρούν, παραμένουν σταθερές ή αναπτύσσονται αργά για αρκετές δεκαετίες μέχρι να προκαλέσουν στένωση ή να γίνουν απόφραξη. Οι ασταθείς πλάκες τείνουν να διαβρώνονται, να καταστρέφονται ή να σπάνε άμεσα, προκαλώντας οξεία θρόμβωση, απόφραξη και έμφραγμα πολύ νωρίτερα από τη στένωση. Τα περισσότερα κλινικά συμβάντα προκύπτουν από ασταθείς πλάκες που δεν προκαλούν σημαντικές αλλαγές στην αγγειογραφία. Επομένως, η σταθεροποίηση των αθηροσκληρωτικών πλακών μπορεί να είναι ένας τρόπος μείωσης της νοσηρότητας και της θνησιμότητας.

Η ελαστικότητα του ινώδους καλύμματος και η αντοχή του σε τραυματισμούς εξαρτώνται από την ισορροπία μεταξύ σχηματισμού κολλαγόνου και αποικοδόμησης. Η ρήξη της πλάκας συμβαίνει ως αποτέλεσμα της έκκρισης μεταλλοπρωτεασών, καθεψινών και κολλαγενασών από ενεργοποιημένα μακροφάγα στην πλάκα. Αυτά τα ένζυμα λύουν το ινώδες κάλυμμα, ειδικά στις άκρες, προκαλώντας λέπτυνση της κάψας και τελικά ρήξη. Τα Τ κύτταρα στην πλάκα συμβάλλουν εκκρίνοντας κυτοκίνες. Οι τελευταίες αναστέλλουν τη σύνθεση και την εναπόθεση κολλαγόνου στα λεία μυϊκά κύτταρα, κάτι που κανονικά ενισχύει την πλάκα.

Μετά τη ρήξη της πλάκας, το περιεχόμενό της εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και ξεκινά τη διαδικασία σχηματισμού θρόμβου. Τα μακροφάγα διεγείρουν επίσης τον σχηματισμό θρόμβου παράγοντας ιστού, ο οποίος προάγει τον σχηματισμό θρομβίνης in vivo. Στη συνέχεια, τα γεγονότα μπορούν να εξελιχθούν σύμφωνα με ένα από τα πέντε σενάρια:

• οργάνωση ενός θρόμβου και ενσωμάτωσή του σε μια πλάκα, η οποία οδηγεί σε αλλαγή στη δομή της επιφάνειάς του και ταχεία ανάπτυξη.
• ταχεία ανάπτυξη θρόμβου έως πλήρη απόφραξη αιμοφόρου αγγείου, η οποία οδηγεί σε οξεία ισχαιμία του αντίστοιχου οργάνου.
• ανάπτυξη εμβολής από θρόμβο ή μέρη του.
• πλήρωση της πλάκας με αίμα, αύξηση του μεγέθους της με ταχεία απόφραξη του αγγείου.
• ανάπτυξη εμβολής από περιεχόμενο πλάκας (εκτός από θρομβωτικές μάζες), που οδηγεί σε απόφραξη πιο περιφερικών αγγείων.

Η σταθερότητα της πλάκας εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσής της (η αναλογία λιπιδίων, φλεγμονωδών κυττάρων, λείων μυϊκών κυττάρων, συνδετικού ιστού και θρόμβου), της τάσης του τοιχώματος (διάταση του καλύμματος), του μεγέθους, της θέσης του πυρήνα και της θέσης της πλάκας σε σχέση με τη γραμμική ροή αίματος. Η ενδοπλακική αιμορραγία μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη μετατροπή μιας σταθερής πλάκας σε ασταθή. Στις στεφανιαίες αρτηρίες, οι ασταθείς πλάκες έχουν υψηλή περιεκτικότητα σε μακροφάγα, μεγάλο λιπιδικό πυρήνα και λεπτό ινώδες κάλυμμα. Στενεύουν τον αυλό του αγγείου κατά λιγότερο από 50% και τείνουν να σπάσουν ξαφνικά. Οι ασταθείς πλάκες στις καρωτιδικές αρτηρίες έχουν την ίδια σύνθεση, αλλά συνήθως προκαλούν προβλήματα αναπτύσσοντας σοβαρή στένωση και απόφραξη χωρίς ρήξη. Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες χαμηλού κινδύνου έχουν παχύτερο κάλυμμα και περιέχουν λιγότερα λιπίδια. Συχνά στενεύουν τον αυλό του αγγείου κατά περισσότερο από 50% και οδηγούν στην ανάπτυξη σταθερής στηθάγχης.

Εκτός από τα ανατομικά χαρακτηριστικά της ίδιας της πλάκας, οι κλινικές συνέπειες της ρήξης της εξαρτώνται από την ισορροπία της προπηκτικής και αντιπηκτικής δράσης του αίματος, καθώς και από την πιθανότητα εμφάνισης αρρυθμίας.

Η λοιμώδης υπόθεση της αθηροσκλήρωσης έχει προταθεί για να εξηγήσει την ορολογική συσχέτιση μεταξύ λοιμώξεων (π.χ., Chlamydia pneumoniae, κυτταρομεγαλοϊός) και στεφανιαίας νόσου. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν τις έμμεσες επιδράσεις της χρόνιας φλεγμονής στην κυκλοφορία του αίματος, τον σχηματισμό διασταυρούμενων αντισωμάτων και την φλεγμονώδη απόκριση του αγγειακού τοιχώματος σε λοιμώδη παθογόνα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση

Υπάρχουν πολλοί παράγοντες κινδύνου. Ορισμένοι παράγοντες συχνά συνυπάρχουν, όπως στο μεταβολικό σύνδρομο, το οποίο γίνεται ολοένα και πιο συχνό. Αυτό το σύνδρομο περιλαμβάνει παχυσαρκία, αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, αντίσταση στην ινσουλίνη, προδιάθεση για θρόμβωση και γενικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Η αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι συνώνυμο του μεταβολικού συνδρόμου, αλλά ένας πιθανός βασικός κρίκος στην αιτιολογία του.

Παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση

Μη τροποποιήσιμο

• Ηλικία.
• Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης αθηροσκλήρωσης*.
• Αρσενικό φύλο.

Αποδεδειγμένα τροποποιήσιμο

• Αποδεδειγμένη δυσλιπιδαιμία (υψηλή ολική χοληστερόλη, LDL, χαμηλή HDL).
• Σακχαρώδης διαβήτης.
• Κάπνισμα.
• Αρτηριακή υπέρταση.

Τροποποιήσιμο, υπό μελέτη.

• Λοίμωξη που προκαλείται από Chlamydia pneumoniae.
• Υψηλά επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης.
• Υψηλή συγκέντρωση LDL.
• Υψηλή περιεκτικότητα σε HDL (οι LP τοποθετούν το σύμβολο "άλφα").
• Υπερομοκυστεϊναιμία.
• Υπερινσουλιναιμία.
• Υπερτριγλυκεριδαιμία.
• Πολυμορφισμός γονιδίων 5-λιποξυγενάσης.
• Ευσαρκία.
• Προθρομβωτικές καταστάσεις (π.χ. υπερινωδογοναιμία, υψηλά επίπεδα αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου).
• Νεφρική ανεπάρκεια.
• Καθιστικός τρόπος ζωής

Η πρώιμη αθηροσκλήρωση είναι η νόσος που εμφανίζεται σε συγγενείς πρώτου βαθμού πριν από την ηλικία των 55 ετών για τους άνδρες και πριν από την ηλικία των 65 ετών για τις γυναίκες. Δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό αυτοί οι παράγοντες συμβάλλουν ανεξάρτητα από άλλους, συχνά συσχετιζόμενους παράγοντες κινδύνου (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης, δυσλιπιδαιμία).

Η δυσλιπιδαιμία (υψηλή ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη ή χαμηλή HDL), η υπέρταση και ο σακχαρώδης διαβήτης συμβάλλουν στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης αυξάνοντας την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και τη φλεγμονή στο αγγειακό ενδοθήλιο.

Στη δυσλιπιδαιμία, η υποενδοθηλιακή ποσότητα και η οξείδωση της LDL αυξάνεται. Τα οξειδωμένα λιπίδια διεγείρουν τη σύνθεση μορίων προσκόλλησης και φλεγμονωδών κυτοκινών και μπορεί να έχουν αντιγονικές ιδιότητες, ξεκινώντας μια ανοσοαπόκριση που προκαλείται από Τ-λιποπρωτεϊνες και φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος. Οι HDL προστατεύουν από την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης μέσω αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης. Μπορούν επίσης να προστατεύουν μεταφέροντας ένζυμα του αντιοξειδωτικού συστήματος που μπορούν να εξουδετερώσουν τα οξειδωμένα λιπίδια. Ο ρόλος της υπερτριγλυκεριδαιμίας στην αθηρογένεση είναι πολύπλοκος και το κατά πόσον έχει ανεξάρτητη σημασία από άλλες δυσλιπιδαιμίες είναι ασαφές.

Η αρτηριακή υπέρταση μπορεί να οδηγήσει σε αγγειακή φλεγμονή μέσω ενός μηχανισμού που σχετίζεται με την αγγειοτενσίνη II. Η τελευταία διεγείρει τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και τα μακροφάγα για την παραγωγή προαθηρογόνων μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένων προφλεγμονωδών κυτοκινών, ανιόντων υπεροξειδίου, προθρομβωτικών παραγόντων, αυξητικών παραγόντων και οξειδωμένων υποδοχέων LDL τύπου λεκτίνης.

Ο σακχαρώδης διαβήτης οδηγεί στον σχηματισμό προϊόντων γλυκόλυσης που αυξάνουν τη σύνθεση προφλεγμονωδών κυτοκινών στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το οξειδωτικό στρες και οι ρίζες οξυγόνου που σχηματίζονται στον σακχαρώδη διαβήτη βλάπτουν άμεσα το ενδοθήλιο και προάγουν την αθηρογένεση.

Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει νικοτίνη και άλλες χημικές ουσίες που είναι τοξικές για το αγγειακό ενδοθήλιο. Το κάπνισμα, συμπεριλαμβανομένου του παθητικού καπνίσματος, αυξάνει την αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων (πιθανώς προάγοντας τη θρόμβωση των αιμοπεταλίων) και το ινωδογόνο και τον αιματοκρίτη πλάσματος (αυξάνοντας το ιξώδες του αίματος). Το κάπνισμα αυξάνει την LDL και μειώνει την HDL. Προκαλεί επίσης αγγειοσύσπαση, η οποία είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη σε αρτηρίες που έχουν ήδη στενώσει από αθηροσκλήρωση. Η HDL αυξάνεται σε περίπου 6 έως 8 mg/dL εντός 1 μήνα από τη διακοπή του καπνίσματος.

Η υπερομοκυστεϊναιμία αυξάνει τον κίνδυνο αθηροσκλήρωσης, αν και όχι τόσο όσο οι παραπάνω παράγοντες κινδύνου. Μπορεί να οφείλεται σε ανεπάρκεια φυλλικού οξέος ή σε γενετικό μεταβολικό ελάττωμα. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός είναι άγνωστος, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει άμεση ενδοθηλιακή βλάβη, διέγερση της παραγωγής μονοκυττάρων και Τ κυττάρων, πρόσληψη LDL από μακροφάγα και πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.

Η λιποπρωτεΐνη (α) είναι μια τροποποιημένη εκδοχή της LDL που έχει μια περιοχή πλούσια σε κυστεΐνη ομόλογη με το πλασμινογόνο. Τα υψηλά επίπεδα μπορεί να προδιαθέτουν για αθηροθρόμβωση, αλλά ο μηχανισμός δεν είναι σαφής.

Τα υψηλά επίπεδα LDL που χαρακτηρίζουν τον διαβήτη είναι έντονα αθηρογόνα. Ο μηχανισμός μπορεί να περιλαμβάνει αυξημένη ευαισθησία στην οξείδωση και μη ειδική ενδοθηλιακή βλάβη.

Τα υψηλά επίπεδα CRP δεν προβλέπουν αξιόπιστα τον βαθμό της αθηροσκλήρωσης, αλλά μπορεί να υποδηλώνουν την πιθανότητα ισχαιμίας. Μπορεί να υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο ρήξης της πλάκας, συνεχιζόμενης εξέλκωσης ή θρόμβωσης ή αυξημένης δραστηριότητας λεμφοκυττάρων και μακροφάγων. Η CRP μπορεί να εμπλέκεται στην αθηρογένεση μέσω μιας ποικιλίας μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης σύνθεσης μονοξειδίου του αζώτου και των αυξημένων επιδράσεων στους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης τύπου 1, στις χημειοελκυστικές πρωτεΐνες και στα μόρια προσκόλλησης.

Η μόλυνση με C. pneumoniae ή άλλα παθογόνα (π.χ. ιούς συμπεριλαμβανομένου του HIV ή του Helicobacter pylori) μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο ενδοθήλιο μέσω άμεσης δράσης, ενδοτοξίνης ή διέγερσης συστηματικής ή υποενδοθηλιακής φλεγμονής.

Η νεφρική ανεπάρκεια προάγει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης με διάφορους τρόπους, όπως η επιδείνωση της υπέρτασης και της αντίστασης στην ινσουλίνη, η μειωμένη απολιποπρωτεΐνη Α-1 και η αυξημένη λιποπρωτεΐνη(α), ομοκυστεΐνη, ινωδογόνο και CRP.

Οι προθρομβωτικές καταστάσεις αυξάνουν την πιθανότητα αθηροθρόμβωσης.

Οι πολυμορφισμοί της 5-λιποξυγενάσης (διαγραφή ή προσθήκη αλληλόμορφων) μπορούν να ενισχύσουν την αθηροσκλήρωση αυξάνοντας τη σύνθεση λευκοτριενίων εντός των πλακών, οδηγώντας σε αγγειακή αντίδραση και μετανάστευση μακροφάγων και μονοκυττάρων, αυξάνοντας έτσι την υποενδοθηλιακή φλεγμονή και δυσλειτουργία.