Αντιυποξειδωτικά

Τα αντιυποξικά είναι φάρμακα που μπορούν να αποτρέψουν, να μειώσουν ή να εξαλείψουν τις εκδηλώσεις της υποξίας διατηρώντας τον ενεργειακό μεταβολισμό σε τρόπο επαρκή για να διατηρήσουν τη δομή και τη λειτουργική δραστηριότητα του κυττάρου τουλάχιστον στο επίπεδο του επιτρεπόμενου ελάχιστου.

Μία από τις καθολικές παθολογικές διεργασίες σε κυτταρικό επίπεδο σε όλες τις κρίσιμες καταστάσεις είναι το υποξικό σύνδρομο. Σε κλινικές καταστάσεις, η «καθαρή» υποξία είναι σπάνια, τις περισσότερες φορές περιπλέκει την πορεία της υποκείμενης νόσου (σοκ, μαζική απώλεια αίματος, αναπνευστική ανεπάρκεια διαφόρων αιτιολογιών, καρδιακή ανεπάρκεια, κωματώδεις καταστάσεις, κολαπτοειδείς αντιδράσεις, εμβρυϊκή υποξία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, του τοκετού, της αναιμίας, των χειρουργικών επεμβάσεων κ.λπ.).

Ο όρος «υποξία» αναφέρεται σε καταστάσεις κατά τις οποίες η παροχή ή η χρήση Ο2 σε ένα κύτταρο δεν επαρκεί για τη διατήρηση της βέλτιστης παραγωγής ενέργειας.

Η έλλειψη ενέργειας, η οποία αποτελεί τη βάση οποιασδήποτε μορφής υποξίας, οδηγεί σε ποιοτικά ομοιόμορφες μεταβολικές και δομικές μετατοπίσεις σε διάφορα όργανα και ιστούς. Οι μη αναστρέψιμες αλλαγές και ο κυτταρικός θάνατος κατά τη διάρκεια της υποξίας προκαλούνται από τη διαταραχή πολλών μεταβολικών οδών στο κυτταρόπλασμα και τα μιτοχόνδρια, την εμφάνιση οξέωσης, την ενεργοποίηση της οξείδωσης των ελεύθερων ριζών, τη βλάβη στις βιολογικές μεμβράνες, επηρεάζοντας τόσο τη λιπιδική διπλοστιβάδα όσο και τις πρωτεΐνες της μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων. Ταυτόχρονα, η ανεπαρκής παραγωγή ενέργειας στα μιτοχόνδρια κατά τη διάρκεια της υποξίας προκαλεί την ανάπτυξη διαφόρων δυσμενών μετατοπίσεων, οι οποίες με τη σειρά τους διαταράσσουν τις λειτουργίες των μιτοχονδρίων και οδηγούν σε ακόμη μεγαλύτερη έλλειψη ενέργειας, η οποία τελικά μπορεί να προκαλέσει μη αναστρέψιμη βλάβη και θάνατο του κυττάρου.

Η παραβίαση της κυτταρικής ενεργειακής ομοιόστασης ως βασικός κρίκος στο σχηματισμό του υποξικού συνδρόμου θέτει την πρόκληση για τη φαρμακολογία να αναπτύξει παράγοντες που ομαλοποιούν τον ενεργειακό μεταβολισμό.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Τι είναι τα αντιυποξικά;

Τα πρώτα εξαιρετικά αποτελεσματικά αντιυποξικά δημιουργήθηκαν τη δεκαετία του '60. Το πρώτο φάρμακο αυτού του τύπου ήταν η γκουτιμίνη (γουανυλθειουρία). Κατά την τροποποίηση του μορίου της γκουτιμίνης, αποδείχθηκε η ιδιαίτερη σημασία της παρουσίας θείου στη σύνθεσή του, καθώς η αντικατάστασή του με O2 ή σελήνιο αφαίρεσε εντελώς την προστατευτική δράση της γκουτιμίνης κατά την υποξία. Ως εκ τούτου, περαιτέρω έρευνα ακολούθησε την πορεία δημιουργίας ενώσεων που περιέχουν θείο και οδήγησε στη σύνθεση ενός ακόμη πιο δραστικού αντιυποξικού αμτιζόλης (3,5-διαμινο-1,2,4-θειαδιαζόλη).

Η χορήγηση αμτιζόλης στα πρώτα 15-20 λεπτά μετά από μαζική απώλεια αίματος οδήγησε στο πείραμα σε μείωση του μεγέθους του χρέους οξυγόνου και σε μια αρκετά αποτελεσματική ενεργοποίηση προστατευτικών αντισταθμιστικών μηχανισμών, γεγονός που συνέβαλε στην καλύτερη ανοχή της απώλειας αίματος στο πλαίσιο μιας κρίσιμης μείωσης του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος.

Η χρήση της αμτιζόλης σε κλινικές συνθήκες μας επέτρεψε να καταλήξουμε σε ένα παρόμοιο συμπέρασμα σχετικά με τη σημασία της έγκαιρης χορήγησής της για την αύξηση της αποτελεσματικότητας της μεταγγιστικής θεραπείας σε περίπτωση μαζικής απώλειας αίματος και την πρόληψη σοβαρών διαταραχών σε ζωτικά όργανα. Σε αυτούς τους ασθενείς, μετά τη χρήση της αμτιζόλης, η κινητική δραστηριότητα αυξήθηκε νωρίς, η δύσπνοια και η ταχυκαρδία μειώθηκαν και η ροή του αίματος επέστρεψε στο φυσιολογικό. Αξίζει να σημειωθεί ότι κανένας από τους ασθενείς δεν παρουσίασε πυώδεις επιπλοκές μετά από χειρουργική επέμβαση. Αυτό οφείλεται στην ικανότητα της αμτιζόλης να περιορίζει τον σχηματισμό μετατραυματικής ανοσοκαταστολής και να μειώνει τον κίνδυνο μολυσματικών επιπλοκών από σοβαρούς μηχανικούς τραυματισμούς.

Η αμτιζόλη και η γκουτιμίνη προκαλούν έντονες προστατευτικές επιδράσεις στην αναπνευστική υποξία. Η αμτιζόλη μειώνει την παροχή οξυγόνου στους ιστούς και χάρη σε αυτό βελτιώνει την κατάσταση των χειρουργημένων ασθενών, αυξάνει την κινητική τους δραστηριότητα στα πρώιμα στάδια της μετεγχειρητικής περιόδου.

Η γουτιμίνη εμφανίζει σαφή νεφροπροστατευτική δράση στην νεφρική ισχαιμία σε πειράματα και κλινικές μελέτες.

Έτσι, το πειραματικό και κλινικό υλικό θα αποτελέσει τη βάση για τα ακόλουθα γενικά συμπεράσματα.

1. Παρασκευάσματα όπως η γκουτιμίνη και η αμτιζόλη έχουν πραγματική προστατευτική δράση σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου διαφόρων προελεύσεων, γεγονός που δημιουργεί τη βάση για την επιτυχή εφαρμογή άλλων τύπων θεραπείας, η αποτελεσματικότητα των οποίων αυξάνεται στο πλαίσιο της χρήσης αντιυποξικών, η οποία συχνά έχει καθοριστική σημασία για τη διατήρηση της ζωής του ασθενούς σε κρίσιμες καταστάσεις.
2. Τα αντιυποξικά δρουν σε κυτταρικό επίπεδο και όχι σε συστηματικό. Αυτό εκφράζεται στην ικανότητα διατήρησης των λειτουργιών και της δομής διαφόρων οργάνων σε συνθήκες περιφερειακής υποξίας, επηρεάζοντας μόνο μεμονωμένα όργανα.
3. Η κλινική χρήση των αντιυποξαντικών απαιτεί ενδελεχή μελέτη των μηχανισμών της προστατευτικής τους δράσης, προκειμένου να διευκρινιστούν και να διευρυνθούν οι ενδείξεις χρήσης, η ανάπτυξη νέων, πιο δραστικών φαρμάκων και πιθανών συνδυασμών.

Ο μηχανισμός δράσης της γουτιμίνης και της αμτιζόλης είναι πολύπλοκος και δεν είναι πλήρως κατανοητός. Ορισμένοι παράγοντες είναι σημαντικοί για την εφαρμογή της αντιυποξικής δράσης αυτών των φαρμάκων:

1. Μείωση της ζήτησης οξυγόνου του σώματος (οργάνου), η οποία προφανώς βασίζεται στην οικονομική χρήση οξυγόνου. Αυτό μπορεί να είναι συνέπεια της καταστολής μη φωσφορυλιωτικών τύπων οξείδωσης. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι η γκουτιμίνη και η αμτιζόλη είναι ικανές να καταστέλλουν τις μικροσωμικές διεργασίες οξείδωσης στο ήπαρ. Αυτά τα αντιυποξικά αναστέλλουν επίσης τις αντιδράσεις οξείδωσης των ελεύθερων ριζών σε διάφορα όργανα και ιστούς. Η εξοικονόμηση O2 μπορεί επίσης να συμβεί ως αποτέλεσμα της συνολικής μείωσης του αναπνευστικού ελέγχου σε όλα τα κύτταρα.
2. Διατήρηση της γλυκόλυσης σε συνθήκες ταχείας αυτοπεριορισμού της κατά τη διάρκεια της υποξίας λόγω της συσσώρευσης περίσσειας γαλακτικού, της ανάπτυξης οξέωσης και της εξάντλησης του αποθέματος NAD.
3. Διατήρηση της μιτοχονδριακής δομής και λειτουργίας κατά την υποξία.
4. Προστασία βιολογικών μεμβρανών.

Όλα τα αντιυποξαντικά επηρεάζουν τις διεργασίες οξείδωσης των ελεύθερων ριζών και το ενδογενές αντιοξειδωτικό σύστημα σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό. Αυτή η επίδραση συνίσταται σε άμεση ή έμμεση αντιοξειδωτική δράση. Η έμμεση δράση είναι εγγενής σε όλα τα αντιυποξαντικά, ενώ η άμεση δράση μπορεί να απουσιάζει. Η έμμεση, δευτερογενής αντιοξειδωτική δράση προκύπτει από την κύρια δράση των αντιυποξαντικών - τη διατήρηση ενός επαρκώς υψηλού ενεργειακού δυναμικού των κυττάρων με ανεπάρκεια O2, η οποία με τη σειρά της αποτρέπει τις αρνητικές μεταβολικές μετατοπίσεις, οι οποίες τελικά οδηγούν στην ενεργοποίηση των διεργασιών οξείδωσης των ελεύθερων ριζών και στην αναστολή του αντιοξειδωτικού συστήματος. Η αμτιζόλη έχει τόσο έμμεσες όσο και άμεσες αντιοξειδωτικές επιδράσεις, ενώ η γκουτιμίνη έχει πολύ ασθενέστερη άμεση δράση.

Μια ορισμένη συμβολή στην αντιοξειδωτική δράση οφείλεται επίσης στην ικανότητα της γουτιμίνης και της αμτιζόλης να αναστέλλουν τη λιπόλυση και έτσι να μειώνουν την ποσότητα των ελεύθερων λιπαρών οξέων που θα μπορούσαν να υποστούν υπεροξείδωση.

Η συνολική αντιοξειδωτική δράση αυτών των αντιυποξαντικών εκδηλώνεται με μείωση της συσσώρευσης υδροϋπεροξειδίων λιπιδίων, συζευγμάτων διενίων και μηλονικής διαλδεΰδης στους ιστούς, ενώ αναστέλλεται επίσης η μείωση της περιεκτικότητας σε αναγμένη γλουταθειόνη και η δράση της υπεροξειδικής δισμουτάσης και της καταλάσης.

Έτσι, τα αποτελέσματα πειραματικών και κλινικών μελετών υποδεικνύουν τις προοπτικές ανάπτυξης αντιυποξικών φαρμάκων. Προς το παρόν, έχει δημιουργηθεί μια νέα δοσολογική μορφή αμτιζόλης με τη μορφή λυοφιλοποιημένου παρασκευάσματος σε φιαλίδια. Μέχρι στιγμής, μόνο λίγα παρασκευάσματα που χρησιμοποιούνται στην ιατρική πρακτική με αντιυποξική δράση είναι γνωστά παγκοσμίως. Για παράδειγμα, η τριμεταζιδίνη (προαγωγική της Servier) περιγράφεται ως το μόνο αντιυποξικό που εμφανίζει σταθερά προστατευτικές ιδιότητες σε όλες τις μορφές ισχαιμικής καρδιοπάθειας, όχι κατώτερες ή ανώτερες σε δράση από τους πιο αποτελεσματικούς γνωστούς αντιυποξικούς παράγοντες πρώτης γραμμής (νιτρικά, β-αναστολείς και ανταγωνιστές ασβεστίου).

Ένα άλλο γνωστό αντιυποξικό είναι ένας φυσικός φορέας ηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα, το κυτόχρωμα c. Το εξωγενές κυτόχρωμα c είναι ικανό να αλληλεπιδρά με μιτοχόνδρια με ανεπάρκεια κυτοχρώματος-c και να διεγείρει τη λειτουργική τους δραστηριότητα. Η ικανότητα του κυτοχρώματος c να διεισδύει στις κατεστραμμένες βιολογικές μεμβράνες και να διεγείρει τις διαδικασίες παραγωγής ενέργειας στο κύτταρο είναι ένα σταθερά εδραιωμένο γεγονός.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι βιολογικές μεμβράνες είναι ελάχιστα διαπερατές στο εξωγενές κυτόχρωμα c.

Ένα άλλο φυσικό συστατικό της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας, η ουβικινόνη (ουβινόνη), αρχίζει επίσης να χρησιμοποιείται στην ιατρική πρακτική.

Το αντιυποξικό ολιφέν, μια συνθετική πολυκινόνη, εισάγεται επίσης στην πράξη. Το ολιφέν είναι αποτελεσματικό σε παθολογικές καταστάσεις με υποξικό σύνδρομο, αλλά μια συγκριτική μελέτη ολιφένης και αμτιζόλης έχει δείξει μεγαλύτερη θεραπευτική δράση και ασφάλεια της αμτιζόλης. Έχει δημιουργηθεί το αντιυποξικό μεξιδόλη, ένα ηλεκτρικό άλας του αντιοξειδωτικού εμοξυπίνη.

Μερικοί εκπρόσωποι της ομάδας των λεγόμενων ενώσεων που δίνουν ενέργεια έχουν έντονη αντιυποξική δράση, κυρίως η φωσφορική κρεατίνη, η οποία παρέχει αναερόβια επανασύνθεση του ATP κατά τη διάρκεια της υποξίας. Τα παρασκευάσματα φωσφορικής κρεατίνης (νεοτόνη) σε υψηλές δόσεις (περίπου 10-15 g ανά 1 έγχυση) έχουν αποδειχθεί χρήσιμα σε έμφραγμα του μυοκαρδίου, κρίσιμες διαταραχές του καρδιακού ρυθμού και ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Το ATP και άλλες φωσφορυλιωμένες ενώσεις (φρουκτόζη-1,6-διφωσφορική, γλυκόζη-1-φωσφορική) εμφανίζουν χαμηλή αντιυποξική δράση λόγω σχεδόν πλήρους αποφωσφορυλίωσης στο αίμα και εισόδου στα κύτταρα σε ενεργειακά υποτιμημένη μορφή.

Η αντιυποξική δράση σίγουρα συμβάλλει στις θεραπευτικές επιδράσεις της πιρακετάμης (νοοτροπίλης), η οποία χρησιμοποιείται ως μεταβολικός θεραπευτικός παράγοντας με ουσιαστικά μηδενική τοξικότητα.

Ο αριθμός των νέων αντιυποξαντικών που προτείνονται για μελέτη αυξάνεται ραγδαία. Ο N. Yu. Semigolovsky (1998) διεξήγαγε μια συγκριτική μελέτη της αποτελεσματικότητας 12 εγχώριων και ξένων αντιυποξαντικών σε συνδυασμό με εντατική θεραπεία για έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Αντιυποξική δράση φαρμάκων

Οι διεργασίες ιστού που καταναλώνουν οξυγόνο θεωρούνται στόχος για τη δράση των αντιυποξαντικών. Ο συγγραφέας επισημαίνει ότι οι σύγχρονες μέθοδοι πρόληψης και θεραπείας τόσο της πρωτοπαθούς όσο και της δευτεροπαθούς υποξίας βασίζονται στη χρήση αντιυποξαντικών που διεγείρουν τη μεταφορά οξυγόνου στους ιστούς και αντισταθμίζουν τις αρνητικές μεταβολικές μετατοπίσεις που συμβαίνουν κατά την έλλειψη οξυγόνου. Μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση βασίζεται στη χρήση φαρμακολογικών φαρμάκων που μπορούν να αλλάξουν την ένταση του οξειδωτικού μεταβολισμού, γεγονός που ανοίγει τη δυνατότητα ελέγχου των διεργασιών αξιοποίησης οξυγόνου από τους ιστούς. Τα αντιυποξαντικά - η βενζοπαμίνη και η αζαμοπίνη δεν έχουν κατασταλτική επίδραση στα μιτοχονδριακά συστήματα φωσφορυλίωσης. Η παρουσία ανασταλτικής επίδρασης των μελετώμενων ουσιών στις διεργασίες LPO ποικίλης φύσης μας επιτρέπει να υποθέσουμε την επίδραση των ενώσεων αυτής της ομάδας σε κοινούς κρίκους στην αλυσίδα σχηματισμού ριζών. Είναι επίσης πιθανό η αντιοξειδωτική δράση να σχετίζεται με μια άμεση αντίδραση των μελετώμενων ουσιών με ελεύθερες ρίζες. Στην έννοια της φαρμακολογικής προστασίας των μεμβρανών κατά την υποξία και την ισχαιμία, η αναστολή των διεργασιών LPO παίζει αναμφίβολα θετικό ρόλο. Πρώτα απ 'όλα, η διατήρηση του αντιοξειδωτικού αποθέματος στο κύτταρο αποτρέπει την αποσύνθεση των μεμβρανικών δομών. Ως αποτέλεσμα, διατηρείται η λειτουργική δραστηριότητα της μιτοχονδριακής συσκευής, η οποία αποτελεί μία από τις σημαντικότερες προϋποθέσεις για τη διατήρηση της βιωσιμότητας των κυττάρων και των ιστών υπό έντονες, αποενεργοποιητικές επιδράσεις. Η διατήρηση της οργάνωσης της μεμβράνης θα δημιουργήσει ευνοϊκές συνθήκες για τη ροή διάχυσης οξυγόνου προς την κατεύθυνση του ενδιάμεσου υγρού - κυτταροπλάσματος κυττάρων - μιτοχονδρίων, η οποία είναι απαραίτητη για τη διατήρηση βέλτιστων συγκεντρώσεων O2 στη ζώνη αλληλεπίδρασής του με το κυγόχρωμα. Η χρήση αντιυποξαντικών βενζομοπίνης και γκουτιμίνης αύξησε την επιβίωση των ζώων μετά τον κλινικό θάνατο κατά 50% και 30% αντίστοιχα. Τα φάρμακα παρείχαν πιο σταθερή αιμοδυναμική στην περίοδο μετά την ανάνηψη, συνέβαλαν στη μείωση της περιεκτικότητας σε γαλακτικό οξύ στο αίμα. Η γκουτιμίνη είχε θετική επίδραση στο αρχικό επίπεδο και τη δυναμική των μελετημένων παραμέτρων στην περίοδο ανάρρωσης, αλλά λιγότερο έντονη από τη βενζομοπίνη. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η βενζομοπίνη και η γκουτιμίνη έχουν προληπτική προστατευτική δράση στον θάνατο από απώλεια αίματος και συμβάλλουν στην αύξηση της επιβίωσης των ζώων μετά από 8 λεπτά κλινικού θανάτου. Κατά τη μελέτη της τερατογόνου και εμβρυοτοξικής δράσης του συνθετικού αντιυποξικού - βενζομοπίνης - μια δόση 208,9 mg / kg σωματικού βάρους από την 1η έως την 17η ημέρα της εγκυμοσύνης ήταν μερικώς θανατηφόρα για τα έγκυα θηλυκά. Η καθυστέρηση στην εμβρυϊκή ανάπτυξη σχετίζεται προφανώς με τη γενική τοξική επίδραση στη μητέρα μιας υψηλής δόσης του αντιυποξικού. Έτσι, η βενζομοπίνη, όταν χορηγήθηκε από το στόμα σε έγκυους αρουραίους σε δόση 209,0 mg / kg κατά την περίοδο από την 1η έως την 17η ή από την 7η έως την 15η ημέρα της εγκυμοσύνης,δεν προκαλεί τερατογόνο δράση, αλλά έχει ασθενή πιθανή εμβρυοτοξική δράση.

Η αντιυποξική δράση των αγωνιστών των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης έχει αποδειχθεί στις εργασίες. Η επακόλουθη κλινική χρήση των βενζοδιαζεπινών επιβεβαίωσε την υψηλή αποτελεσματικότητά τους ως αντιυποξικά, αν και ο μηχανισμός αυτής της δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Το πείραμα έδειξε την παρουσία υποδοχέων για εξωγενείς βενζοδιαζεπίνες στον εγκέφαλο και σε ορισμένα περιφερειακά όργανα. Σε πειράματα σε ποντίκια, η διαζεπάμη καθυστερεί σαφώς την ανάπτυξη διαταραχών του αναπνευστικού ρυθμού, την εμφάνιση υποξικών σπασμών και αυξάνει το προσδόκιμο ζωής των ζώων (σε δόσεις 3, 5, 10 mg/kg - το προσδόκιμο ζωής στην κύρια ομάδα ήταν 32 ± 4,2, 58 ± 7,1 και 65 ± 8,2 λεπτά, αντίστοιχα, στην ομάδα ελέγχου 20 ± 1,2 λεπτά). Πιστεύεται ότι η αντιυποξική δράση των βενζοδιαζεπινών σχετίζεται με το σύστημα υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης, ανεξάρτητο από τον GABAεργικό έλεγχο, τουλάχιστον των υποδοχέων τύπου GABA.

Ορισμένες σύγχρονες μελέτες έχουν πειστικά καταδείξει την υψηλή αποτελεσματικότητα των αντιυποξαντικών στη θεραπεία της υποξικής-ισχαιμικής εγκεφαλικής βλάβης σε μια σειρά επιπλοκών της εγκυμοσύνης (σοβαρές μορφές κύησης, εμβρυοπλακουντιακή ανεπάρκεια κ.λπ.), καθώς και στη νευρολογική πρακτική.

Οι ρυθμιστές που έχουν έντονο αντιυποξικό αποτέλεσμα περιλαμβάνουν ουσίες όπως:

• αναστολείς φωσφολιπάσης (μεκαπρίνη, χλωροκίνη, μπαμεθαζόνη, ATP, ινδομεθακίνη)
• αναστολείς κυκλοοξυγενάσης (οι οποίοι μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σε ενδιάμεσα προϊόντα) - κετοπροφαίνη
• αναστολέας σύνθεσης θρομβοξάνης - ιμιδαζόλη;
• ενεργοποιητής της σύνθεσης προσταγλανδίνης PC12-κινναριζίνη.

Η διόρθωση των υποξικών διαταραχών θα πρέπει να πραγματοποιείται με ολοκληρωμένο τρόπο με τη χρήση αντιυποξαντικών, τα οποία επηρεάζουν διάφορους κρίκους της παθολογικής διαδικασίας, κυρίως στα αρχικά στάδια της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, τα οποία σε μεγάλο βαθμό υποφέρουν από ανεπάρκεια υποστρωμάτων υψηλής ενέργειας όπως το ATP.

Ακριβώς η διατήρηση της συγκέντρωσης ATP σε νευρωνικό επίπεδο υπό υποξικές συνθήκες καθίσταται ιδιαίτερα σημαντική.

Οι διεργασίες στις οποίες εμπλέκεται το ATP μπορούν να χωριστούν σε τρία διαδοχικά στάδια:

1. αποπόλωση μεμβράνης, συνοδευόμενη από απενεργοποίηση Na, K-ATPάσης και τοπική αύξηση της περιεκτικότητας σε ATP.
2. έκκριση μεσολαβητών, στην οποία παρατηρείται ενεργοποίηση της ΑΤΡάσης και αυξημένη κατανάλωση ΑΤΡ.
3. Δαπάνη ATP, αντισταθμιστική ενεργοποίηση του συστήματος επανασύνθεσής του, η οποία είναι απαραίτητη για την επαναπόλωση της μεμβράνης, την απομάκρυνση του Ca από τα νευρωνικά άκρα και τις διαδικασίες ανάκτησης στις συνάψεις.

Έτσι, η επαρκής περιεκτικότητα σε ATP στις νευρωνικές δομές εξασφαλίζει όχι μόνο την επαρκή πρόοδο όλων των σταδίων της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, εξασφαλίζοντας την ενεργειακή ισορροπία των κυττάρων και την επαρκή λειτουργία των υποδοχέων, και τελικά επιτρέπει τη διατήρηση της ολοκληρωτικής και νευροτροφικής δραστηριότητας του εγκεφάλου, η οποία αποτελεί πρωταρχικό καθήκον σε οποιεσδήποτε κρίσιμες συνθήκες.

Σε οποιεσδήποτε κρίσιμες συνθήκες, οι επιπτώσεις της υποξίας, της ισχαιμίας, των διαταραχών της μικροκυκλοφορίας και της ενδοτοξαιμίας επηρεάζουν όλες τις σφαίρες της υποστήριξης της ζωής του σώματος. Οποιαδήποτε φυσιολογική λειτουργία του σώματος ή παθολογική διαδικασία είναι αποτέλεσμα ολοκληρωτικών διεργασιών, κατά τις οποίες η νευρική ρύθμιση είναι καθοριστικής σημασίας. Η ομοιόσταση διατηρείται από τα ανώτερα φλοιώδη και βλαστικά κέντρα, τον δικτυωτό σχηματισμό του εγκεφαλικού στελέχους, τον θάλαμο, ειδικούς και μη ειδικούς πυρήνες του υποθαλάμου και τη νευροϋπόφυση.

Αυτές οι νευρωνικές δομές ελέγχουν τη δραστηριότητα των κύριων «μονάδων εργασίας» του σώματος, όπως το αναπνευστικό σύστημα, η κυκλοφορία του αίματος, η πέψη κ.λπ., μέσω της υποδοχειακής-συναπτικής συσκευής.

Οι ομοιοστατικές διεργασίες από την πλευρά του κεντρικού νευρικού συστήματος, η διατήρηση των οποίων είναι ιδιαίτερα σημαντική σε παθολογικές καταστάσεις, περιλαμβάνουν συντονισμένες προσαρμοστικές αντιδράσεις.

Ο προσαρμοστικός-τροφικός ρόλος του νευρικού συστήματος εκδηλώνεται με αλλαγές στη νευρωνική δραστηριότητα, τις νευροχημικές διεργασίες και τις μεταβολικές μετατοπίσεις. Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα αλλάζει τη λειτουργική ετοιμότητα των οργάνων και των ιστών σε παθολογικές καταστάσεις.

Στον ίδιο τον νευρικό ιστό, υπό παθολογικές συνθήκες, μπορεί να συμβούν διεργασίες που είναι σε κάποιο βαθμό ανάλογες με τις προσαρμοστικές-τροφικές αλλαγές στην περιφέρεια. Αυτές πραγματοποιούνται μέσω των μονοαμινεργικών συστημάτων του εγκεφάλου, που προέρχονται από τα κύτταρα του εγκεφαλικού στελέχους.

Από πολλές απόψεις, η λειτουργία των βλαστικών κέντρων καθορίζει την πορεία των παθολογικών διεργασιών σε κρίσιμες καταστάσεις στην περίοδο μετά την ανάνηψη. Η διατήρηση επαρκούς εγκεφαλικού μεταβολισμού επιτρέπει τη διατήρηση των προσαρμοστικών-τροφικών επιδράσεων του νευρικού συστήματος και την πρόληψη της ανάπτυξης και της εξέλιξης του συνδρόμου πολλαπλής οργανικής ανεπάρκειας.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ακτοβεγκίνη και Ινστενόνη

Σε σχέση με τα παραπάνω, σε μια σειρά αντιυποξαντικών που επηρεάζουν ενεργά την περιεκτικότητα των κυκλικών νουκλεοτιδίων στο κύτταρο και επομένως τον εγκεφαλικό μεταβολισμό, την ενσωματωτική δραστηριότητα του νευρικού συστήματος, υπάρχουν πολυσυστατικά φάρμακα "Actovegin" και "Instenon".

Οι δυνατότητες φαρμακολογικής διόρθωσης της υποξίας με χρήση ακτοβεγκίνης έχουν μελετηθεί εδώ και πολύ καιρό, αλλά για διάφορους λόγους η χρήση της ως άμεσου αντιυποξαντικού στη θεραπεία τελικών και κρίσιμων καταστάσεων είναι σαφώς ανεπαρκής.

Η ακτοβεγκίνη είναι ένα αποπρωτεϊνωμένο αιμοποιητικό παράγωγο από τον ορό αίματος νεαρών μοσχαριών, που περιέχει ένα σύμπλεγμα ολιγοπεπτιδίων χαμηλού μοριακού βάρους και παραγώγων αμινοξέων.

Το Actovegin διεγείρει τις ενεργειακές διεργασίες του λειτουργικού μεταβολισμού και του αναβολισμού σε κυτταρικό επίπεδο, ανεξάρτητα από την κατάσταση του σώματος, κυρίως υπό υποξία και ισχαιμία λόγω αυξημένης συσσώρευσης γλυκόζης και οξυγόνου. Η αυξημένη μεταφορά γλυκόζης και οξυγόνου στο κύτταρο και η αυξημένη ενδοκυτταρική χρήση επιταχύνουν τον μεταβολισμό του ATP. Υπό τις συνθήκες χρήσης του Actovegin, η αναερόβια οδός οξείδωσης που είναι πιο χαρακτηριστική για την υποξία, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό μόνο δύο μορίων ATP, αντικαθίσταται από την αερόβια οδό, κατά την οποία σχηματίζονται 36 μόρια ATP. Έτσι, η χρήση του Actovegin επιτρέπει 18πλάσια αύξηση της αποτελεσματικότητας της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και αύξηση της απόδοσης του ATP, εξασφαλίζοντας επαρκή περιεκτικότητα σε αυτό.

Όλοι οι εξεταζόμενοι μηχανισμοί αντιυποξικής δράσης των υποστρωμάτων οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, και κυρίως του ATP, πραγματοποιούνται υπό συνθήκες χρήσης actovegin, ειδικά σε υψηλές δόσεις.

Η χρήση υψηλών δόσεων ακτοβεγκίνης (έως 4 g ξηρής ουσίας την ημέρα ενδοφλεβίως με στάγδην χορήγηση) επιτρέπει τη βελτίωση της κατάστασης των ασθενών, τη μείωση της διάρκειας του μηχανικού αερισμού, τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης συνδρόμου πολλαπλής οργανικής ανεπάρκειας μετά από κρίσιμες καταστάσεις, τη μείωση της θνησιμότητας και τη μείωση της διάρκειας νοσηλείας σε μονάδες εντατικής θεραπείας.

Σε συνθήκες υποξίας και ισχαιμίας, ιδιαίτερα εγκεφαλικής, η συνδυασμένη χρήση ακτοβεγίνης και ινστενόνης (ένας πολυσυστατικός ενεργοποιητής του νευρομεταβολισμού), η οποία έχει τις ιδιότητες διεγέρτη του λιμβικού-δικτυωτού συμπλέγματος λόγω της ενεργοποίησης των αναερόβιων κύκλων οξείδωσης και πεντόζης, είναι εξαιρετικά αποτελεσματική. Η διέγερση της αναερόβιας οξείδωσης θα παρέχει ένα ενεργειακό υπόστρωμα για τη σύνθεση και την ανταλλαγή νευροδιαβιβαστών και την αποκατάσταση της συναπτικής μετάδοσης, η καταστολή της οποίας είναι ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός διαταραχών της συνείδησης και νευρολογικού ελλείμματος στην υποξία και την ισχαιμία.

Με τη συνδυασμένη χρήση της actovegin και της instenon, είναι δυνατό να επιτευχθεί ενεργοποίηση της συνείδησης σε ασθενείς που έχουν υποστεί οξεία σοβαρή υποξία, γεγονός που υποδηλώνει τη διατήρηση των ολοκληρωτικών και ρυθμιστικών-τροφικών μηχανισμών του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Αυτό αποδεικνύεται επίσης από τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης εγκεφαλικών διαταραχών και συνδρόμου πολλαπλής οργανικής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια σύνθετης αντιυποξικής θεραπείας.

Προμπουκόλη

Η προμπουκόλη είναι σήμερα ένα από τα λίγα προσιτά και φθηνά εγχώρια αντιυποξαντικά που προκαλούν μέτρια και σε ορισμένες περιπτώσεις σημαντική μείωση της χοληστερόλης ορού (SC). Η προμπουκόλη προκαλεί μείωση των επιπέδων λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL) λόγω της αντίστροφης μεταφοράς CS. Οι αλλαγές στην αντίστροφη μεταφορά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προμπουκόλη κρίνονται κυρίως από τη δραστηριότητα της μεταφοράς εστέρα χοληστερόλης (CHET) από HDL σε λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής και χαμηλής πυκνότητας (VLDL και LDL, αντίστοιχα). Υπάρχει επίσης ένας άλλος παράγοντας - η απόπτωση Ε. Έχει αποδειχθεί ότι όταν χρησιμοποιείται προμπουκόλη για τρεις μήνες, το επίπεδο χοληστερόλης μειώνεται κατά 14,3% και μετά από 6 μήνες - κατά 19,7%. Σύμφωνα με τους MG Tvorogova et al. (1998), όταν χρησιμοποιείται προμπουκόλη, η αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής δράσης εξαρτάται κυρίως από τα χαρακτηριστικά της διαταραχής του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών στον ασθενή και δεν καθορίζεται από τη συγκέντρωση της προμπουκόλης στο αίμα. Η αύξηση της δόσης της προμπουκόλης στις περισσότερες περιπτώσεις δεν συμβάλλει στην περαιτέρω μείωση των επιπέδων χοληστερόλης. Η προμπουκόλη έχει αποδειχθεί ότι έχει έντονες αντιοξειδωτικές ιδιότητες, αυξάνοντας τη σταθερότητα των μεμβρανών των ερυθροκυττάρων (μειώνοντας την LPO), και έχει επίσης μέτρια υπολιπιδαιμική δράση, η οποία σταδιακά εξαφανίζεται μετά τη θεραπεία. Κατά τη χρήση προμπουκόλης, ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν μειωμένη όρεξη και φούσκωμα.

Η χρήση του αντιοξειδωτικού συνένζυμου Q10, το οποίο επηρεάζει την οξειδωσιμότητα των λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα του αίματος και την αντοχή του πλάσματος στα υπεροξείδια σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, είναι πολλά υποσχόμενη. Ορισμένες σύγχρονες μελέτες έχουν δείξει ότι η λήψη μεγάλων δόσεων βιταμίνης Ε και C οδηγεί σε βελτίωση των κλινικών δεικτών, μείωση του κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου και του ποσοστού θνησιμότητας από αυτή την ασθένεια.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η μελέτη της δυναμικής των δεικτών LPO και AOS στο πλαίσιο της θεραπείας της στεφανιαίας νόσου με διάφορα αντιστηθαγχικά φάρμακα έδειξε ότι το αποτέλεσμα της θεραπείας εξαρτάται άμεσα από το επίπεδο LPO: όσο υψηλότερη είναι η περιεκτικότητα σε προϊόντα LPO και όσο χαμηλότερη είναι η δραστικότητα του AOS, τόσο μικρότερη είναι η επίδραση της θεραπείας. Ωστόσο, τα αντιοξειδωτικά δεν έχουν ακόμη διαδοθεί στην καθημερινή θεραπεία και πρόληψη ορισμένων ασθενειών.

Μελατονίνη

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της μελατονίνης δεν διαμεσολαβούνται μέσω των υποδοχέων της. Σε πειραματικές μελέτες που χρησιμοποίησαν τη μέθοδο προσδιορισμού της παρουσίας μιας από τις πιο δραστικές ελεύθερες ρίζες ΟΗ στο υπό μελέτη μέσο, διαπιστώθηκε ότι η μελατονίνη έχει σημαντικά πιο έντονη δράση όσον αφορά την απενεργοποίηση ΟΗ από ό,τι τόσο ισχυρές ενδοκυτταρικές ΑΟ όπως η γλουταθειόνη και η μαννιτόλη. Επίσης, in vitro αποδείχθηκε ότι η μελατονίνη έχει ισχυρότερη αντιοξειδωτική δράση σε σχέση με την υπεροξυλική ρίζα ROO από ό,τι το γνωστό αντιοξειδωτικό - βιταμίνη Ε. Επιπλέον, ο πρωταρχικός ρόλος της μελατονίνης ως προστατευτικού DNA αποδείχθηκε στην εργασία του Starak (1996) και αποκαλύφθηκε ένα φαινόμενο που υποδεικνύει τον πρωταγωνιστικό ρόλο της μελατονίνης (ενδογενούς) στους μηχανισμούς προστασίας από ΑΟ.

Ο ρόλος της μελατονίνης στην προστασία των μακρομορίων από το οξειδωτικό στρες δεν περιορίζεται στο πυρηνικό DNA. Οι προστατευτικές επιδράσεις της μελατονίνης στις πρωτεΐνες είναι συγκρίσιμες με εκείνες της γλουταθειόνης (ένα από τα πιο ισχυρά ενδογενή αντιοξειδωτικά).

Συνεπώς, η μελατονίνη έχει προστατευτικές ιδιότητες έναντι της βλάβης των πρωτεϊνών από τις ελεύθερες ρίζες. Φυσικά, μελέτες που δείχνουν τον ρόλο της μελατονίνης στη διακοπή της LPO παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον. Μέχρι πρόσφατα, η βιταμίνη Ε (α-τοκοφερόλη) θεωρούνταν ένα από τα πιο ισχυρά αντιοξειδωτικά λιπιδίων. Πειράματα in vitro και in vivo που συνέκριναν την αποτελεσματικότητα της βιταμίνης Ε και της μελατονίνης έδειξαν ότι η μελατονίνη είναι 2 φορές πιο δραστική όσον αφορά την απενεργοποίηση της ρίζας ROO από τη βιταμίνη Ε. Αυτή η υψηλή αντιοξειδωτική αποτελεσματικότητα της μελατονίνης δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την ικανότητα της μελατονίνης να διακόπτει τη διαδικασία της υπεροξείδωσης των λιπιδίων απενεργοποιώντας την ROO, αλλά περιλαμβάνει επίσης την απενεργοποίηση της ρίζας OH, η οποία είναι ένας από τους εκκινητές της διαδικασίας LPO. Εκτός από την υψηλή αντιοξειδωτική δράση της ίδιας της μελατονίνης, πειράματα in vitro αποκάλυψαν ότι ο μεταβολίτης της 6-υδροξυμελατονίνη, που σχηματίζεται κατά τον μεταβολισμό της μελατονίνης στο ήπαρ, έχει σημαντικά πιο έντονη επίδραση στην LPO. Επομένως, οι μηχανισμοί προστασίας του οργανισμού από τη βλάβη από τις ελεύθερες ρίζες περιλαμβάνουν όχι μόνο τις επιδράσεις της μελατονίνης, αλλά και τουλάχιστον έναν από τους μεταβολίτες της.

Για την μαιευτική πρακτική, είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι ένας από τους παράγοντες που οδηγούν στις τοξικές επιδράσεις των βακτηρίων στο ανθρώπινο σώμα είναι η διέγερση των διεργασιών υπεροξείδωσης λιπιδίων από βακτηριακούς λιποπολυσακχαρίτες.

Σε πειράματα σε ζώα, η μελατονίνη αποδείχθηκε ιδιαίτερα αποτελεσματική στην προστασία από το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από βακτηριακούς λιποπολυσακχαρίτες.

Οι συγγραφείς της μελέτης τονίζουν ότι η επίδραση της μελατονίνης στο αμινοξύ AO δεν περιορίζεται σε κανέναν τύπο κυττάρου ή ιστού, αλλά είναι οργανισμικής φύσης.

Εκτός από το γεγονός ότι η ίδια η μελατονίνη έχει ιδιότητες AO, είναι σε θέση να διεγείρει την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, η οποία εμπλέκεται στη μετατροπή της αναγμένης γλουταθειόνης στην οξειδωμένη της μορφή. Κατά τη διάρκεια αυτής της αντίδρασης, το μόριο H2O2, το οποίο είναι ενεργό όσον αφορά την παραγωγή της εξαιρετικά τοξικής ρίζας OH, μετατρέπεται σε μόριο νερού και το ιόν οξυγόνου συνδέεται με τη γλουταθειόνη, σχηματίζοντας οξειδωμένη γλουταθειόνη. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η μελατονίνη μπορεί να απενεργοποιήσει το ένζυμο (συνθετάση νιτρικού οξειδίου), το οποίο ενεργοποιεί τις διαδικασίες παραγωγής νιτρικού οξειδίου.

Οι προαναφερθείσες επιδράσεις της μελατονίνης μας επιτρέπουν να τη θεωρήσουμε ένα από τα πιο ισχυρά ενδογενή αντιοξειδωτικά.

Αντιυποξική δράση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων

Στην εργασία των Nikolov et al. (1983) σε πειράματα σε ποντίκια μελετήθηκε η επίδραση της ινδομεθακίνης, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, της ιβουπροφαίνης και άλλων στον χρόνο επιβίωσης των ζώων σε ανοξική και υποβαρική υποξία. Η ινδομεθακίνη χρησιμοποιήθηκε σε δόση 1-10 mg/kg σωματικού βάρους από το στόμα, και τα υπόλοιπα αντιυποξαντικά σε δόσεις από 25 έως 200 mg/kg. Διαπιστώθηκε ότι η ινδομεθακίνη αυξάνει τον χρόνο επιβίωσης από 9 σε 120%, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ από 3 σε 98% και η ιβουπροφαίνη από 3 σε 163%. Οι ουσίες που μελετήθηκαν ήταν πιο αποτελεσματικές στην υποβαρική υποξία. Οι συγγραφείς θεωρούν την αναζήτηση αντιυποξαντικών μεταξύ των αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης πολλά υποσχόμενη. Κατά τη μελέτη της αντιυποξικής δράσης της ινδομεθακίνης, της βολταρένης και της ιβουπροφαίνης, οι A.I. Bersznyakova και V.M. Kuznetsova (1988) διαπίστωσαν ότι αυτές οι ουσίες σε δόσεις των 5 mg/kg. Τα 25 mg/kg και 62 mg/kg, αντίστοιχα, έχουν αντιυποξικές ιδιότητες ανεξάρτητα από τον τύπο της έλλειψης οξυγόνου. Ο μηχανισμός της αντιυποξικής δράσης της ινδομεθακίνης και της βολταρένης σχετίζεται με βελτιωμένη παροχή οξυγόνου στους ιστούς υπό συνθήκες ανεπάρκειας, μη απελευθέρωση προϊόντων μεταβολικής οξέωσης, μείωση της περιεκτικότητας σε γαλακτικό οξύ και αυξημένη σύνθεση αιμοσφαιρίνης. Η βολταρένη είναι επίσης ικανή να αυξήσει τον αριθμό των ερυθροκυττάρων.

Έχει επίσης αποδειχθεί η προστατευτική και επανορθωτική δράση των αντιυποξαντικών στην αναστολή της απελευθέρωσης ντοπαμίνης μετά από υποξία. Το πείραμα έδειξε ότι τα αντιυποξαντικά συμβάλλουν στη βελτίωση της μνήμης και η χρήση της γκουτιμίνης στο σύμπλεγμα θεραπείας ανάνηψης διευκόλυνε και επιτάχυνε την πορεία αποκατάστασης των σωματικών λειτουργιών μετά από μια μέτρια σοβαρή τελική κατάσταση.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Αντιυποξικές ιδιότητες ενδορφινών, εγκεφαλινών και αναλόγων τους

Έχει αποδειχθεί ότι η ναλοξόνη, η ειδική ανταγωνιστής οπιοειδών και οπιοειδών, μειώνει τη διάρκεια ζωής των ζώων που εκτίθενται σε υποξική υποξία. Έχει προταθεί ότι οι ενδογενείς ουσίες που μοιάζουν με μορφίνη (ιδιαίτερα οι εγκεφαλίνες και οι ενδορφίνες) μπορεί να παίζουν προστατευτικό ρόλο στην οξεία υποξία, πραγματοποιώντας την αντιυποξική δράση μέσω των υποδοχέων οπιοειδών. Πειράματα σε αρσενικά ποντίκια έχουν δείξει ότι η λευενξφαλίνη και η ενδορφίνη είναι ενδογενή αντιυποξικά. Ο πιο πιθανός τρόπος προστασίας του σώματος από την οξεία υποξία από τα οπιοειδή πεπτίδια και τη μορφίνη σχετίζεται με την ικανότητά τους να μειώνουν τη ζήτηση οξυγόνου στους ιστούς. Επιπλέον, το αντιστρες συστατικό στο φάσμα της φαρμακολογικής δράσης των ενδογενών και εξωγενών οπιοειδών είναι ιδιαίτερης σημασίας. Επομένως, η κινητοποίηση ενδογενών οπιοειδών πεπτιδίων σε ένα ισχυρό υποξικό ερέθισμα είναι βιολογικά κατάλληλη και έχει προστατευτικό χαρακτήρα. Οι ανταγωνιστές των ναρκωτικών αναλγητικών (ναλοξόνη, ναλορφίνη, κ.λπ.) μπλοκάρουν τους υποδοχείς οπιοειδών και έτσι εμποδίζουν την προστατευτική δράση των ενδογενών και εξωγενών οπιοειδών σε σχέση με την οξεία υποξική υποξία.

Έχει αποδειχθεί ότι υψηλές δόσεις ασκορβικού οξέος (500 mg/kg) μπορούν να μειώσουν την επίδραση της υπερβολικής συσσώρευσης χαλκού στον υποθάλαμο και την περιεκτικότητα σε κατεχολαμίνες.

Αντιυποξική δράση κατεχολαμινών, αδενοσίνης και αναλόγων τους

Είναι γενικά αναγνωρισμένο ότι η επαρκής ρύθμιση του ενεργειακού μεταβολισμού καθορίζει σε μεγάλο βαθμό την αντίσταση του οργανισμού σε ακραίες συνθήκες και η στοχευμένη φαρμακολογική δράση στους βασικούς κρίκους της φυσικής προσαρμοστικής διαδικασίας είναι πολλά υποσχόμενη για την ανάπτυξη αποτελεσματικών προστατευτικών ουσιών. Η διέγερση του οξειδωτικού μεταβολισμού (θερμιδογενής επίδραση) που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της αντίδρασης στο στρες, ο αναπόσπαστος δείκτης της οποίας είναι η ένταση της κατανάλωσης οξυγόνου από τον οργανισμό, σχετίζεται κυρίως με την ενεργοποίηση του συμπαθητικοεπινεφριδιακού συστήματος και την κινητοποίηση των κατεχολαμινών. Η αδενοσίνη, η οποία δρα ως νευροδιαμορφωτής και "μεταβολίτης απόκρισης" των κυττάρων, έχει αποδειχθεί ότι έχει σημαντική προσαρμοστική σημασία. Όπως φαίνεται στο έργο του IA Olkhovsky (1989), διάφοροι αδρενεργικοί αγωνιστές - η αδενοσίνη και τα ανάλογά της προκαλούν μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της κατανάλωσης οξυγόνου από τον οργανισμό. Η αντιθερμιδογενής επίδραση της κλονιδίνης (κλονιδίνη) και της αδενοσίνης αυξάνει την αντίσταση του οργανισμού σε υποβαρικές, αιμορραγικές, υπερκαπνικές και κυτταροτοξικές μορφές οξείας υποξίας. Το φάρμακο κλονιδίνη αυξάνει την αντίσταση των ασθενών στο χειρουργικό στρες. Η αντιυποξική αποτελεσματικότητα των ενώσεων οφείλεται σε σχετικά ανεξάρτητους μηχανισμούς: μεταβολική και υποθερμική δράση. Αυτές οι επιδράσεις προκαλούνται από τους υποδοχείς (α2-αδρενεργικών και Α-αδενοσίνης, αντίστοιχα). Οι διεγέρτες αυτών των υποδοχέων διαφέρουν από τη γκουτιμίνη σε χαμηλότερες τιμές αποτελεσματικών δόσεων και υψηλότερους προστατευτικούς δείκτες.

Η μείωση της ζήτησης οξυγόνου και η ανάπτυξη υποθερμίας υποδηλώνουν πιθανή αύξηση της αντίστασης των ζώων στην οξεία υποξία. Η αντιυποξική δράση της κλονιδίνης (κλονιδίνη) επέτρεψε στον συγγραφέα να προτείνει τη χρήση αυτής της ένωσης σε χειρουργικές επεμβάσεις. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κλονιδίνη, οι κύριες αιμοδυναμικές παράμετροι διατηρούνται πιο σταθερά και οι παράμετροι μικροκυκλοφορίας βελτιώνονται σημαντικά.

Έτσι, ουσίες ικανές να διεγείρουν (α2-αδρενεργικούς υποδοχείς και Α-υποδοχείς όταν χορηγούνται παρεντερικά αυξάνουν την αντίσταση του σώματος στην οξεία υποξία διαφόρων γενέσεων, καθώς και σε άλλες ακραίες καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης υποξικών καταστάσεων. Πιθανώς, η μείωση του οξειδωτικού μεταβολισμού υπό την επίδραση αναλόγων ενδογενών ριζοσπαστικών ουσιών μπορεί να αντανακλά την αναπαραγωγή φυσικών υποβιοτικών προσαρμοστικών αντιδράσεων του σώματος, χρήσιμες σε συνθήκες υπερβολικής δράσης βλαβερών παραγόντων.

Έτσι, στην αύξηση της ανοχής του σώματος στην οξεία υποξία υπό την επίδραση των α2-αδρενεργικών υποδοχέων και των Α-υποδοχέων, ο κύριος σύνδεσμος είναι οι μεταβολικές μετατοπίσεις που προκαλούν εξοικονόμηση στην κατανάλωση οξυγόνου και μείωση στην παραγωγή θερμότητας. Αυτό συνοδεύεται από την ανάπτυξη υποθερμίας, ενισχύοντας την κατάσταση μειωμένης ζήτησης οξυγόνου. Πιθανώς, οι μεταβολικές μετατοπίσεις που είναι χρήσιμες υπό υποξικές συνθήκες σχετίζονται με αλλαγές που προκαλούνται από υποδοχείς στην ομάδα cAMP των ιστών και την επακόλουθη ρυθμιστική αναδιοργάνωση των οξειδωτικών διεργασιών. Η εξειδίκευση των προστατευτικών επιδράσεων στους υποδοχείς επιτρέπει στον συγγραφέα να χρησιμοποιήσει μια νέα προσέγγιση υποδοχέων για την αναζήτηση προστατευτικών ουσιών με βάση τον έλεγχο των αγωνιστών των α2-αδρενεργικών υποδοχέων και των Α-υποδοχέων.

Σύμφωνα με τη γένεση των βιοενεργειακών διαταραχών, προκειμένου να βελτιωθεί ο μεταβολισμός και, κατά συνέπεια, να αυξηθεί η αντίσταση του σώματος στην υποξία, χρησιμοποιούνται τα εξής:

• βελτιστοποίηση των προστατευτικών και προσαρμοστικών αντιδράσεων του σώματος (αυτό επιτυγχάνεται, για παράδειγμα, χάρη σε καρδιακούς και αγγειοδραστικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια σοκ και μέτριων βαθμών ατμοσφαιρικής αραίωσης).
• μείωση της ζήτησης οξυγόνου και της ενεργειακής δαπάνης του σώματος (τα περισσότερα από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε αυτές τις περιπτώσεις - γενικά αναισθητικά, νευροληπτικά, κεντρικά χαλαρωτικά - αυξάνουν μόνο την παθητική αντίσταση, μειώνοντας την απόδοση του σώματος). Η ενεργητική αντίσταση στην υποξία μπορεί να είναι μόνο εάν το αντιυποξικό φάρμακο εξασφαλίζει την εξοικονόμηση οξειδωτικών διεργασιών στους ιστούς με ταυτόχρονη αύξηση της σύζευξης της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και της παραγωγής ενέργειας κατά τη διάρκεια της γλυκόλυσης, αναστολή της μη φωσφορυλιωτικής οξείδωσης.
• βελτίωση της ανταλλαγής μεταβολιτών μεταξύ οργάνων (ενέργεια). Αυτό μπορεί να επιτευχθεί, για παράδειγμα, ενεργοποιώντας τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ και τα νεφρά. Με αυτόν τον τρόπο, διατηρείται η παροχή αυτών των ιστών με το κύριο και πιο ευεργετικό ενεργειακό υπόστρωμα κατά την υποξία - γλυκόζη -, μειώνεται η ποσότητα γαλακτικού, πυροσταφυλικού και άλλων μεταβολικών προϊόντων που προκαλούν οξέωση και δηλητηρίαση και μειώνεται η αυτοαναστολή της γλυκόλυσης.
• σταθεροποίηση της δομής και των ιδιοτήτων των κυτταρικών μεμβρανών και των υποκυτταρικών οργανιδίων (διατηρείται η ικανότητα των μιτοχονδρίων να χρησιμοποιούν οξυγόνο και να πραγματοποιούν οξειδωτική φωσφορυλίωση, μειώνονται τα φαινόμενα ασυναρτησίας και αποκαθίσταται ο αναπνευστικός έλεγχος).

Η σταθεροποίηση της μεμβράνης διατηρεί την ικανότητα των κυττάρων να χρησιμοποιούν την μακροεργική ενέργεια - τον πιο σημαντικό παράγοντα στη διατήρηση της ενεργού μεταφοράς ηλεκτρονίων (K/Na-ATPάση) των μεμβρανών και στις συσπάσεις των μυϊκών πρωτεϊνών (ATPάση της μυοσίνης, διατηρώντας τις διαμορφωτικές μεταβάσεις της ακτομυοσίνης). Οι αναφερόμενοι μηχανισμοί υλοποιούνται σε κάποιο βαθμό στην προστατευτική δράση των αντιυποξαντικών.

Σύμφωνα με ερευνητικά δεδομένα, υπό την επίδραση της γκουτιμίνης, η κατανάλωση οξυγόνου μειώνεται κατά 25-30% και η θερμοκρασία του σώματος μειώνεται κατά 1,5-2 °C χωρίς να επηρεάζει την υψηλότερη νευρική δραστηριότητα και τη σωματική αντοχή. Το φάρμακο σε δόση 100 mg/kg σωματικού βάρους μείωσε στο μισό το ποσοστό θανάτων σε αρουραίους μετά από αμφοτερόπλευρη απολίνωση των καρωτιδικών αρτηριών και εξασφάλισε σε 60% των περιπτώσεων την αποκατάσταση της αναπνοής σε κουνέλια που υποβλήθηκαν σε 15λεπτη εγκεφαλική ανοξία. Στην μετα-υποξική περίοδο, τα ζώα εμφάνισαν χαμηλότερη ζήτηση οξυγόνου, μείωση της περιεκτικότητας σε ελεύθερα λιπαρά οξέα στον ορό του αίματος και γαλακτοξιαιμία. Ο μηχανισμός δράσης της γκουτιμίνης και των αναλόγων της είναι πολύπλοκος τόσο σε κυτταρικό όσο και σε συστηματικό επίπεδο. Ορισμένα σημεία είναι σημαντικά στην εφαρμογή της αντιυποξικής δράσης των αντιυποξαντικών:

• μείωση της ζήτησης οξυγόνου του σώματος (οργάνου), η οποία προφανώς βασίζεται στην εξοικονόμηση της χρήσης οξυγόνου με την ανακατανομή της ροής του σε όργανα που εργάζονται εντατικά.
• ενεργοποίηση της αερόβιας και αναερόβιας γλυκόλυσης "κάτω" από το επίπεδο ρύθμισής της από φωσφορυλάση και cAMP.
• σημαντική επιτάχυνση της αξιοποίησης του γαλακτικού οξέος.
• αναστολή της λιπόλυσης στον λιπώδη ιστό, η οποία είναι οικονομικά ασύμφορη υπό υποξικές συνθήκες, η οποία οδηγεί σε μείωση της περιεκτικότητας σε μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα στο αίμα, μειώνει το μερίδιό τους στον ενεργειακό μεταβολισμό και την επιβλαβή επίδραση στις δομές της μεμβράνης.
• άμεση σταθεροποιητική και αντιοξειδωτική δράση στις κυτταρικές μεμβράνες, τα μιτοχόνδρια και τα λυσοσώματα, η οποία συνοδεύεται από τη διατήρηση του φραγμού τους, καθώς και από λειτουργίες που σχετίζονται με τον σχηματισμό και τη χρήση μακροεργών.

Αντιυποξικά και η διαδικασία χρήσης τους

Αντιυποξικοί παράγοντες, η διαδικασία χρήσης τους σε ασθενείς στην οξεία περίοδο εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Αντιυποξικό	Φόρμα έκδοσης	Εισαγωγή	Δόση mg/kg ανά ημέρα.	Αριθμός χρήσεων ανά ημέρα.
Αμτιζόλη	Αμπούλες, 1,5% 5 ml	Ενδοφλέβια, στάγδην	2-4 (έως 15)	1-2
Όλιφεν	Αμπούλες, 7% 2 ml	Ενδοφλέβια, στάγδην	2-4	1-2
Ριβοξίνη	Αμπούλες, 2% 10 ml	Ενδοφλέβια, στάγδην, με έγχυση	3-6	1-2
Κυτόχρωμα C	Φίλτρο, 4 ml (10 mg)	Ενδοφλέβια, στάγδην, ενδομυϊκή	0,15-0,6	1-2
Μιδρονάτη	Αμπούλες, 10% 5 ml	Ενδοφλέβια, με έγχυση	5-10	1
Πιροκετάμη	Αμπούλες, 20% 5 ml	Ενδοφλέβια, στάγδην	10-15 (έως 150)	1-2
	Δισκίο, 200 mg	Προφορικά	5-10	3
Οξυβουτυρικό νάτριο	Αμπούλες, 20% 2 ml	Ενδομυϊκά	10-15	2-3
Ασπισόλ	Αμπούλες, 1 g	Ενδοφλέβια, με έγχυση	10-15	1
Σολκοσερίλη	Αμπούλες, 2ml	Ενδομυϊκά	50-300	3
Ακτοβεγκίνη	Fl., 10% 250 ml	Ενδοφλέβια, στάγδην	0,30	1
Ουβικινόνη (Συνένζυμο Q-10)	Δισκίο, 10 mg	Προφορικά	0,8-1,2	2-4
Βεμίθυλο	Δισκίο, 250 mg	Προφορικά	5-7	2
Τριμεταζιδίνη	Δισκίο, 20 mg	Προφορικά	0,8-1,2	3

Σύμφωνα με τον N. Yu. Semigolovskiy (1998), τα αντιυποξικά είναι αποτελεσματικά μέσα μεταβολικής διόρθωσης σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η χρήση τους σε συνδυασμό με τα παραδοσιακά μέσα εντατικής θεραπείας συνοδεύεται από βελτίωση της κλινικής πορείας, μείωση της συχνότητας των επιπλοκών και της θνησιμότητας και ομαλοποίηση των εργαστηριακών παραμέτρων.

Οι πιο έντονες προστατευτικές ιδιότητες σε ασθενείς στην οξεία περίοδο εμφράγματος του μυοκαρδίου έχουν η αμτιζόλη, η πιρακετάμη, το οξυβουτυρικό λίθιο και η ουβικινόνη, κάπως λιγότερο δραστικές - το κυτόχρωμα C, η ριβοξίνη, η μιλδρονάτη και η ολιφένη, η ανενεργή σολκοσερίλη, η βεμιτίλη, η τριμεταζιδίνη και η ασπισόλη. Οι προστατευτικές ικανότητες της υπερβαρικής οξυγόνωσης, που εφαρμόζονται σύμφωνα με την τυπική μέθοδο, είναι εξαιρετικά ασήμαντες.

Αυτά τα κλινικά δεδομένα επιβεβαιώθηκαν στην πειραματική εργασία των NA Sysolyatin, VV Artamonov (1998) κατά τη μελέτη της επίδρασης του οξυβουτυρικού νατρίου και της εμοξυπίνης στη λειτουργική κατάσταση του μυοκαρδίου που είχε υποστεί βλάβη από την αδρεναλίνη σε ένα πείραμα. Η εισαγωγή τόσο του οξυβουτυρικού νατρίου όσο και της εμοξυπίνης είχε ευνοϊκή επίδραση στη φύση της πορείας της παθολογικής διαδικασίας που προκαλείται από τις κατεχολαμίνες στο μυοκάρδιο. Η πιο αποτελεσματική ήταν η εισαγωγή αντιυποξανθικών 30 λεπτά μετά την μοντελοποίηση της βλάβης: οξυβουτυρικό νάτριο σε δόση 200 mg/kg και εμοξυπίνη σε δόση 4 mg/kg.

Το οξυβουταρικό νάτριο και η εμοξυπίνη έχουν αντιυποξική και αντιοξειδωτική δράση, η οποία συνοδεύεται από καρδιοπροστατευτική δράση που καταγράφεται με διαγνωστικές ενζύμων και ηλεκτροκαρδιογραφικές μεθόδους.

Το πρόβλημα της οξείδωσης των ελεύθερων ριζών στο ανθρώπινο σώμα έχει προσελκύσει την προσοχή πολλών ερευνητών. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η βλάβη στο αντιοξειδωτικό σύστημα και η αύξηση της οξείδωσης των ελεύθερων ριζών θεωρούνται σημαντικός κρίκος στην ανάπτυξη διαφόρων ασθενειών. Η ένταση των διεργασιών οξείδωσης των ελεύθερων ριζών καθορίζεται από τη δραστηριότητα των συστημάτων που παράγουν ελεύθερες ρίζες, αφενός, και από τη μη ενζυμική προστασία, αφετέρου. Η επάρκεια της προστασίας εξασφαλίζεται από τον συντονισμό της δράσης όλων των κρίκων σε αυτήν την πολύπλοκη αλυσίδα. Μεταξύ των παραγόντων που προστατεύουν τα όργανα και τους ιστούς από την υπερβολική υπεροξείδωση, μόνο τα αντιοξειδωτικά έχουν την ικανότητα να αντιδρούν άμεσα με τις ρίζες υπεροξειδίου και η επίδρασή τους στον συνολικό ρυθμό οξείδωσης των ελεύθερων ριζών υπερβαίνει σημαντικά την αποτελεσματικότητα άλλων παραγόντων, γεγονός που καθορίζει τον ιδιαίτερο ρόλο των αντιοξειδωτικών στη ρύθμιση των διεργασιών οξείδωσης των ελεύθερων ριζών.

Ένα από τα σημαντικότερα βιοαντιοξειδωτικά με εξαιρετικά υψηλή αντιοξειδωτική δράση είναι η βιταμίνη Ε. Σήμερα, ο όρος «βιταμίνη Ε» ενώνει μια αρκετά μεγάλη ομάδα φυσικών και συνθετικών τοκοφερολών, διαλυτές μόνο σε λίπη και οργανικούς διαλύτες και με ποικίλους βαθμούς βιολογικής δράσης. Η βιταμίνη Ε συμμετέχει στη ζωτική δραστηριότητα των περισσότερων οργάνων, συστημάτων και ιστών του σώματος, γεγονός που οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στον ρόλο της ως ο σημαντικότερος ρυθμιστής της οξείδωσης των ελεύθερων ριζών.

Πρέπει να σημειωθεί ότι επί του παρόντος έχει τεκμηριωθεί η ανάγκη εισαγωγής του λεγόμενου αντιοξειδωτικού συμπλέγματος βιταμινών (E, A, C) προκειμένου να ενισχυθεί η αντιοξειδωτική προστασία των φυσιολογικών κυττάρων σε μια σειρά παθολογικών διεργασιών.

Το σελήνιο, ένα απαραίτητο ολιγοστοιχείο, παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες οξείδωσης των ελεύθερων ριζών. Η έλλειψη σεληνίου στις τροφές οδηγεί σε μια σειρά από ασθένειες, κυρίως καρδιαγγειακές, και μειώνει τις προστατευτικές ιδιότητες του οργανισμού. Οι αντιοξειδωτικές βιταμίνες αυξάνουν την απορρόφηση του σεληνίου στα έντερα και βοηθούν στην ενίσχυση της διαδικασίας αντιοξειδωτικής προστασίας.

Είναι σημαντικό να χρησιμοποιείτε πολλά συμπληρώματα διατροφής. Από τα πιο πρόσφατα, τα πιο αποτελεσματικά ήταν το ιχθυέλαιο, το έλαιο νυχτολούλουδου, οι σπόροι μαύρης σταφίδας, τα μύδια Νέας Ζηλανδίας, το τζίνσενγκ, το σκόρδο, το μέλι. Οι βιταμίνες και τα μικροστοιχεία κατέχουν ξεχωριστή θέση, μεταξύ των οποίων ιδιαίτερα οι βιταμίνες E, A και C και το μικροστοιχείο σελήνιο, το οποίο οφείλεται στην ικανότητά τους να επηρεάζουν τις διαδικασίες οξείδωσης των ελεύθερων ριζών στους ιστούς.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]