Αντιρετροϊκά φάρμακα

Η έναρξη της θεραπείας με αντιρετροϊκά φάρμακα θα πρέπει να γίνεται από τον ασθενή με βάση τις κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ποιος είναι ο ρόλος της υδροξυουρίας;

Η υδροξυουρία παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον και η έρευνα θα συνεχίσει να αξιολογεί τον πιθανό ρόλο της ως ανοσοενισχυτικό στην αντιιική θεραπεία. Η υδροξυουρία έχει χρησιμοποιηθεί ως συστατικό διαφόρων θεραπευτικών σχημάτων υψηλής δραστικότητας κατά του ρετροϊού (HAART), ιδιαίτερα εκείνων που περιέχουν διδανοσίνη (ddl), με την οποία έχει συνεργιστική δράση κατά του HIV.

Αυτή η νέα προσέγγιση στην αντιρετροϊκή θεραπεία αναπτύσσει επιλεκτική αναστολή της κυτταρικής ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης από την υδροξυουρία. Η αναστολή της ριβονουκλεοσιδικής αναγωγάσης μειώνει σημαντικά τις ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις DNTP. Για παράδειγμα, αν και η υδροξυουρία δεν είναι ένας κύριος αντιρετροϊκός παράγοντας, αναστέλλει έμμεσα την αντιγραφή του HIV αναστέλλοντας την αντίστροφη μεταγραφάση, η οποία εξαρτάται από την ενδοκυτταρική DNTP ως υπόστρωμα.

Αρκετές κλινικές μελέτες καταδεικνύουν την in vitro και in vivo αποτελεσματικότητα της υδροξυουρίας στην καταστολή της αντιγραφής του HIV όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ddl και άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης. Μελέτες υποδεικνύουν επίσης ότι η ικανότητα της υδροξυουρίας να περιορίζει τον αριθμό των κυττάρων-στόχων των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων μπορεί επίσης να συμβάλλει στην in vivo δράση της σε συνδυασμό με αντιρετροϊκά φάρμακα.

Προκαταρκτικές μελέτες δείχνουν ότι τα σχήματα που περιέχουν υδροξυουρία αναστέλλουν σημαντικά τον ιικό πολλαπλασιασμό όταν ξεκινούν κατά τη διάρκεια της πρωτοπαθούς ορομετατροπής του HIV (βλ. παρακάτω). Τουλάχιστον ένας ασθενής σε μια μικρή σειρά είχε πολύ χαμηλή προϊική δεξαμενή στο περιφερικό αίμα όταν έλαβε θεραπεία με υδροξυουρία, ddl και αναστολείς πρωτεάσης και διατήρησε ένα μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο μετά τη διακοπή της HAART. Μια άλλη σειρά ανέφερε ότι δύο ασθενείς που έλαβαν μόνο ddl και υδροξυουρία εμφάνισαν σύνδρομο στέρησης μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μια τρίτη σειρά, ωστόσο, διαπίστωσε ότι το RNA του HIV στο πλάσμα επέστρεψε γρήγορα σε υψηλά επίπεδα μετά τη διακοπή της HAART με ή χωρίς υδροξυουρία κατά τη διάρκεια της πρωτοπαθούς λοίμωξης από HIV. Ωστόσο, ένας ασθενής σε αυτή τη μελέτη είχε λιγότερα από 50 αντίγραφα RNA του HIV ανά ml πλάσματος 46 εβδομάδες μετά τη διακοπή της HAART. Αυτή η περίπτωση υποδηλώνει ότι η πρώιμη θεραπεία μπορεί περιστασιακά να προκαλέσει «ύφεση» του πολλαπλασιασμού του HIV.

Θα ήταν επίσης χρήσιμο να διερευνηθούν οι πιθανές επιδράσεις της υδροξυουρίας στη δεξαμενή του HIV σε ασθενείς που έχουν επιτύχει μη ανιχνεύσιμα επίπεδα RNA στο πλάσμα με HAART. Η υδροξυουρία είναι ένα σχετικά μικρό μόριο που μπορεί να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και επομένως είναι επίσης ικανό να διαπεράσει τον αιματο-ορχικό φραγμό.

Επιπλέον, αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα μπορούν να αναστείλουν σημαντικά τη διαδικασία της μερικής αντίστροφης μεταγραφής εντός της πλήρους μήκους αντίστροφης μεταγραφάσης, ένα βήμα απαραίτητο για την ενσωμάτωση του ιού στο γονιδίωμα του ξενιστή. Εάν η αντίστροφη μεταγραφάση διατηρείται κανονικά σε ορισμένες κυτταρικές δεξαμενές της αναπαραγωγικής οδού, όπως σε άλλες κυτταρικές ομάδες, η υδροξυουρία μπορεί να καθυστερήσει περαιτέρω την αντίστροφη μεταγραφή και να μειώσει την ενσωμάτωση του προϊού στα κύτταρα της αναπαραγωγικής οδού. Αυτή η υπόθεση υποδηλώνει ότι η υδροξυουρία μπορεί να είναι ένας πρωταρχικός υποψήφιος για τη μείωση ή την εξάλειψη των δεξαμενών του προϊού του HIV και την αντιγραφή του ιού.

Πρόσφατες μελέτες έχουν αξιολογήσει την υδροξυουρία, την ddl και τους αναστολείς πρωτεάσης κατά τη διάρκεια οξείας λοίμωξης από HIV. Αυτό το σχήμα είχε ως αποτέλεσμα μη ανιχνεύσιμη ιαιμία (σε κλινικές δοκιμές) και μείωσε σημαντικά τα λανθάνοντα μολυσμένα CD4+ Τ κύτταρα σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς. Άλλες μελέτες έχουν δείξει, ωστόσο, ότι η HAART χωρίς υδροξυουρία στη λοίμωξη από HIV επιτρέπει επίσης σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών να επιτύχουν μη ανιχνεύσιμο ιικό RNA στο πλάσμα και μπορεί να μειώσει τη λανθάνουσα δεξαμενή Τ κυττάρων. Μια παρόμοια προσέγγιση που χρησιμοποιεί το νουκλεοσιδικό ανάλογο αβακαβίρης και τον αναστολέα πολλαπλασιασμού λεμφοκυττάρων μυκοφαινολικό οξύ μπορεί επίσης να τροποποιήσει την υπολειμματική αντιγραφή του HIV.

Μία από τις μεθόδους ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια ενός διαλείμματος στην HAART είναι η μέθοδος PANDA, η οποία περιλαμβάνει υδροξυουρία, η οποία δεν προκαλεί μετάλλαξη του HIV, και αντισταθμιστική ddl, η οποία προκαλεί. Έτσι, η διαλείπουσα θεραπεία HAART ελέγχεται. Οι συγγραφείς (Lor F. et al., 2002) παρατήρησαν αύξηση στο επίπεδο της ιντερφερόνης. Αυτή η μέθοδος δράσης μπορεί να συγκριθεί με ένα «θεραπευτικό» εμβόλιο, το οποίο, ως ειδικό αντιγόνο, επάγει τα Τ-κύτταρα.

Αυτοεμβολιασμός

• ασθενείς χωρίς θεραπεία λόγω υψηλού ιικού φορτίου χωρίς ανοσοαπόκριση στον HIV
• Στο πλαίσιο της HAART, το επίπεδο HIV κάτω από το όριο δεν μπορεί να διεγείρει την ειδική για τον HIV ανοσία
• Οι ασθενείς που κατά τη διάρκεια διακοπής της HAART ενδέχεται να αυξήσουν την ανοσολογική τους απόκριση λόγω της ενισχυτικής δράσης
• Το Panda προκαλεί μια ειδική ανοσολογική απόκριση επειδή ο αριθμός των ιών HIV είναι πάνω από το όριο που μπορεί να προκαλέσει κυτταρική ανοσολογική απόκριση, αλλά το ιικό φορτίο είναι κάτω από το όριο.

Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης

Οι (NNRTIs) είναι μια νέα κατηγορία φαρμάκων που σταματούν την αντιγραφή του HIV. Αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα δρουν στα ίδια στάδια της διαδικασίας με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς RT, αλλά με διαφορετικό τρόπο. Δεν εισέρχονται στην αναπτυσσόμενη αλυσίδα του DNA, αλλά προσκολλώνται απευθείας στην αντίστροφη μεταγραφάση, κοντά στην καταλυτική της θέση, εμποδίζοντας τη μετατροπή του RNA του HIV σε DNA. Κάθε φάρμακο αυτής της κατηγορίας έχει μια μοναδική δομή, αλλά όλα τους αναστέλλουν μόνο την αντιγραφή του HIV-1, αλλά δεν είναι δραστικά έναντι του HIV-2.

Ο θεμελιώδης περιορισμός της χρήσης των MPIOT ως μονοθεραπεία σχετίζεται με την ταχεία ανάπτυξη ιικής αντοχής. Είναι πιθανός ο σχηματισμός διασταυρούμενης αντοχής του ιού σε διάφορους NNRTIs (αλλά όχι σε νουκλεοσιδικούς αναστολείς RT), κάτι που σχετίζεται με την εμφάνιση μεταλλάξεων στην RT. Οι NNRTIs είναι συνεργιστικοί με τα περισσότερα νουκλεοσιδικά ανάλογα και αναστολείς πρωτεάσης, γεγονός που τους επιτρέπει να χρησιμοποιούνται πιο αποτελεσματικά σε συνδυαστική θεραπεία.

Επί του παρόντος, τρία NMIOT χρησιμοποιούνται στην παγκόσμια πρακτική για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV: η δελαβιρδίνη, η πεβιραπίνη, η εφαβιρεπκ (στοκρίπ).

Δελαβιρδίνη (Rcscriptor, Upjohn) - αντιρετροϊκά φάρμακα, διαθέσιμα σε δισκία των 100 mg, η ημερήσια δόση είναι 1200 mg (400 mg x 3). Το 51% του φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα, το 44% στα κόπρανα.

Η δελαβιρδίνη μεταβολίζεται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450, αναστέλλοντας τα ένζυμά του. Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός πολλών κοινών φαρμάκων σχετίζεται επίσης με το σύστημα του κυτοχρώματος, η δελαβιρδίνη έχει έντονη φαρμακευτική αλληλεπίδραση, για παράδειγμα, με φαινοβαρβιτάλη, σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, κιζανρίνη, κ.λπ. Όταν η δελαβιρδίνη και η ddl λαμβάνονται ταυτόχρονα, οι συγκεντρώσεις και των δύο ουσιών στο πλάσμα μειώνονται, επομένως η δελαβιρδίνη πρέπει να λαμβάνεται μία ώρα πριν ή μετά τη λήψη της ddl. Αντίθετα, η συγχορήγηση δελαβιρδίνης και ινδιναβίρης ή σακουιναβίρης αυξάνει το επίπεδο των αναστολέων πρωτεάσης στο πλάσμα, επομένως συνιστάται η μείωση των δόσεων αυτών των φαρμάκων όταν χρησιμοποιούνται μαζί με δελαβιρδίπη. Δεν συνιστάται η χρήση ριφαμπουτίνης και ριφαμπικίνης μαζί με δελαβιρδίπη.

Η πιο χαρακτηριστική εκδήλωση τοξικότητας από δελαβιρδίνη είναι το εξάνθημα.

Νεβιραπίνη (Viramune, Boehringer Ingelheim) - δοσολογική μορφή - δισκία και πόσιμο εναιώρημα των 200 mg. Η νεβιραπίνη συνδέεται άμεσα με την αντίστροφη μεταγραφάση, προκαλώντας καταστροφή της καταλυτικής θέσης του ενζύμου και μπλοκάρει την RNA και DNA-εξαρτώμενη δράση της πολυμεράσης. Η νεβιραπίνη δεν ανταγωνίζεται τα τριφωσφορικά νουκλεοσιδικά. Τα αντιρετροϊκά φάρμακα διεισδύουν σε όλα τα όργανα και τους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του πλακούντα και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Λαμβάνεται σύμφωνα με το σχήμα: τις πρώτες 14 ημέρες - 200 mg x 1 φορά την ημέρα, στη συνέχεια 200 mg 2 φορές την ημέρα. Μεταβολίζεται από το σύστημα κυτοχρώματος P450. επάγει τα ένζυμά του. Το 80% της ουσίας απεκκρίνεται στα ούρα. Το 10% - με τα κόπρανα.

Είναι γνωστό ότι η ιονοθεραπεία με νεβιραπίνη σχηματίζει γρήγορα ανθεκτικά στελέχη του HIV, επομένως συνιστάται η χρήση αυτών των αντιρετροϊκών φαρμάκων μόνο σε συνδυαστική θεραπεία με αντιρετροϊκά φάρμακα. Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη συνδυασμένη χρήση νεβιραπίνης ddl ή με AZT/ddl σε παιδιά με συμπτωματική λοίμωξη HIV. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι γενικά, η συνδυαστική θεραπεία ήταν καλά ανεκτή, ωστόσο, μερικές φορές οι ασθενείς που λάμβαναν νεβιραπίνη αναγκάστηκαν να διακόψουν τη θεραπεία λόγω σοβαρών δερματικών εξανθημάτων. Διεξάγονται κλινικές δοκιμές για την περαιτέρω μελέτη της αποτελεσματικότητας της νεβιραπίνης στην πρόληψη της περιγεννητικής λοίμωξης από HIV.

Το Viramune (νεβιραπίνη) είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό τόσο στην αρχική όσο και στη συντήρηση της συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας. Είναι πολύ σημαντικό το γεγονός ότι το viramune είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό τόσο σε ασθενείς με ανεπτυγμένη αντοχή στους αναστολείς πρωτεάσης όσο και σε ασθενείς με δυσανεξία σε αυτήν την ομάδα φαρμάκων. Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα, ομαλοποιώντας τον μεταβολισμό του λίπους, μειώνουν τις παρενέργειες των αναστολέων πρωτεάσης.

Το Viramun είναι καλά ανεκτό από ασθενείς με μακροχρόνια χρήση, υπάρχει εμπειρία χρήσης για περισσότερα από 7 χρόνια:

• Το φάσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι προβλέψιμο.
• Δεν επηρεάζει την ψυχική κατάσταση και δεν προκαλεί λιποδυστροφία.
• Η ημερήσια δόση για συνδυαστική θεραπεία συντήρησης είναι 2 δισκία μία φορά ή 2 φορές ένα δισκίο την ημέρα.
• Η πρόσληψη δεν εξαρτάται από την πρόσληψη και τη φύση της τροφής.
• Το Viramune είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό στην αρχική και τη συντήρηση της συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας σε παιδιά και ενήλικες, με χαμηλό και υψηλό ιικό φορτίο· εξαιρετικά αποτελεσματικό και οικονομικά αποδοτικό στην πρόληψη της περιγεννητικής μετάδοσης της λοίμωξης HIV-1· αποτελεσματικό σε ασθενείς με ανεπτυγμένη αντοχή σε αναστολείς πρωτεάσης· δεν παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή σε αναστολείς πρωτεάσης και αναστολείς νουκλεοσιδικής αντίστροφης μεταγραφάσης.

Το Viramun® έχει μοναδική βιοδιαθεσιμότητα - πάνω από 90%, διεισδύει γρήγορα σε όλα τα όργανα και τους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του πλακούντα, του νευρικού συστήματος και του μητρικού γάλακτος.

Ευρείες δυνατότητες συνδυασμού σε σχήματα με σχεδόν όλα τα αντιρετροϊκά φάρμακα και φάρμακα για τη θεραπεία ευκαιριακών λοιμώξεων.

Σε μελέτες που διεξήχθησαν από τους P. Barreiro et al., 2000, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μετάβασης από αναστολείς πρωτεάσης σε νεβιραπίνη σε ασθενείς με ιικό φορτίο μικρότερο από 50 κύτταρα ανά ml. Από τους 138 ασθενείς που παρατηρήθηκαν, οι οποίοι είχαν τέτοιο ιικό φορτίο και έλαβαν θεραπευτικά σχήματα που περιελάμβαναν αναστολείς πρωτεάσης για 6 μήνες, οι 104 μεταφέρθηκαν σε νεβιραπίνη και 34 συνέχισαν να λαμβάνουν την προηγούμενη θεραπεία. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η αντικατάσταση των αναστολέων πρωτεάσης με νεβιραπίνη είναι ασφαλής τόσο ιολογικά όσο και ανοσολογικά, παρέχει σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής και βελτιώνει τις αλλαγές στο σχήμα του σώματος που σχετίζονται με τη λιποδυστροφία στους μισούς ασθενείς στους 6 μήνες εισαγωγής, αν και το επίπεδο των διαταραχών των λιπιδίων στον ορό παραμένει αμετάβλητο. Σε μια άλλη μελέτη, που διεξήχθη από τους RuizL. et al., 2001, διαπιστώθηκε ότι ένα σχήμα συνδεδεμένο με αναστολείς πρωτεάσης που περιελάμβανε νεβιραπίνη ήταν μια αποτελεσματική εναλλακτική λύση για τους ασθενείς. Η τριθεραπεία με βάση τη νεβιραπίνη πέτυχε διατηρήσιμο έλεγχο των επιπέδων RNA του HIV και βελτίωσε την ανοσολογική απόκριση μετά από 48 εβδομάδες παρατήρησης στους ασθενείς. Η μετάβαση σε νεβιραπίνη βελτίωσε σημαντικά το λιπιδαιμικό προφίλ στην ομάδα Α, αν και δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στο τέλος της μελέτης.

Η νεβιραπίνη είναι εξαιρετικά αποτελεσματική και οικονομικά αποδοτική στην πρόληψη της κάθετης μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο. Το κόστος μιας θεραπείας είναι περίπου 100 φορές φθηνότερο από άλλα θεραπευτικά σχήματα (βλ. παρακάτω). Ταυτόχρονα, η συχνότητα μετάδοσης του HIV μειώνεται κατά 3-4 φορές. Αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα δεν έχουν διασταυρούμενη αντοχή με αναστολείς πρωτεάσης και νουκλεοσιδικά ανάλογα και είναι καλά ανεκτά με μακροχρόνια χρήση.

Η αλληλεπίδραση της νεβιραπίνης με νουκλεοσιδικά ανάλογα (αζιδοθυμιδίνη, videx ή hivid), καθώς και με αναστολείς πρωτεάσης (σακουιναβίρη και ινδιναβίρη) δεν απαιτεί προσαρμογή της δοσολογίας.

Όταν η νεβιραπίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς πρωτεάσης, από του στόματος αντισυλληπτικά, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, οι συγκεντρώσεις αυτών των ουσιών στο πλάσμα μειώνονται, επομένως είναι απαραίτητη η προσεκτική παρακολούθηση.

Στο 7ο Συνέδριο για τους Ρετροϊούς και τις Ευκαιριακές Λοιμώξεις (Σαν Φρανσίσκο, 2000), αναφέρθηκε η σκοπιμότητα συνδυασμού νεβιραπίνης και κομμπιβίρης. Αποδείχθηκε ότι ο συνδυασμός κομμπιβίρης/νεβιραπίνης έχει σημαντικά υψηλότερη δραστικότητα από το σχήμα που περιέχει κομμπιβίρη και νελφιναβίρη. Σε ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό κομμπιβίρης και νεβιραπίνης, μετά από 6 μήνες από την έναρξη της θεραπείας, το επίπεδο του ιικού φορτίου μειώθηκε σημαντικά, σε μη ανιχνεύσιμο, και το επίπεδο των CD κυττάρων αυξήθηκε. Σε αυτή την περίπτωση, η θεραπεία συνταγογραφήθηκε σε ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο μεγαλύτερο από 1500 αντίγραφα RNA ανά ml, ακόμη και πριν από την εμφάνιση του AIDS. Πρέπει να σημειωθεί ότι το 39% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ήταν τοξικομανείς και δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή πριν από αυτή τη θεραπεία. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν νελφιναβίρη με κομμπιβίρη, ο συνδυασμός νεβιραπίνης+κομμπιβίρης είχε λιγότερες παρενέργειες και ήταν λιγότερο συχνά απαραίτητο να διακοπεί λόγω της καλύτερης ανεκτικότητάς του. Ωστόσο, σύμφωνα με γενικά αποδεκτά δεδομένα, η νελφιναβίρη, σε αντίθεση με τη νεβιραπίνη, έχει λιγότερο έντονες παρενέργειες. Λαμβάνοντας υπόψη αυτό, είναι δυνατόν να προταθούν 2 σχήματα εναλλακτικά ή διαδοχικά.

Άλλοι NNRTIs βρίσκονται στο στάδιο των κλινικών δοκιμών, μεταξύ των οποίων οι νικλοβιρίδες είναι μη ανταγωνιστικά αντιρετροϊκά φάρμακα, αναστολείς του HIV-1, μοναδικά σε δομή, έχουν τον ίδιο μηχανισμό δράσης για όλους τους NNRTIs και χαρακτηρίζονται από την ταχεία ανάπτυξη ιικής αντοχής.

Η DuPont-Merk ανέπτυξε έναν νέο μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της αντίστροφης μεταγραφάσης, την εφαβιρένζη (Sustiva, DMP-266, Stocrin), η οποία έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής (40-55 ώρες), καθιστώντας δυνατή μια εφάπαξ δόση 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Η εφαβιρένζη έχει εγκριθεί επί του παρόντος για χρήση στη Ρωσία.

Αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα εισήχθησαν στην αγορά το 1998. Σε συνδυασμό με δύο αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, η εφαβιρένζη έχει αποδειχθεί πιο αποτελεσματική από τους αναστολείς πρωτεάσης και τη νεβιραπίνη. Η εφαβιρένζη αναστέλλει τον HIV ταχύτερα και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, έως και 144 εβδομάδες.

Το πλεονέκτημα της χρήσης της εφαβιρένζης έναντι άλλων φαρμάκων είναι ο μακρύς χρόνος ημιζωής της (48 ώρες). Η εφαβιρένζη είναι καλά ανεκτή. Η αρχική παρενέργεια στο κεντρικό νευρικό σύστημα μειώνεται σημαντικά μετά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας. Ο J. van Lunzen (2002) προτείνει μια νέα μορφή του φαρμάκου - 600 mg σε ένα δισκίο, το οποίο λαμβάνεται μία φορά την ημέρα, αντί για 3 δισκία των 200 mg. Αυτό διευκολύνει την πρόσληψη και μειώνει τον παράγοντα ξεχασμού, βελτιώνοντας έτσι την προσήλωση στη θεραπεία.

Μια ειδική μελέτη (μοντάνα δοκιμή, ANRS 091) προτείνει έναν συνδυασμό ενός νέου φαρμάκου - εμιτρισιταβίνη (εμιτρισιταβίνη) 200 mg, ddl -400 mg και εφαβιρένζη 600 mg μία φορά. Όλα τα φάρμακα χορηγούνται πριν από τον ύπνο. Σε αυτή την περίπτωση, στο 95% των ασθενών μετά από 48 εβδομάδες, το επίπεδο του ιικού φορτίου μειώθηκε και το επίπεδο των CD4 Τ-λεμφοκυττάρων αυξήθηκε κατά 209 κύτταρα.

Εγχώρια αντιρετροϊκά φάρμακα

Η εγχώρια αζιδοθυμιδίνη (τιμαζίδη) παράγεται σε κάψουλες των 0,1 g και συνιστάται για χρήση σε περιπτώσεις όπου ενδείκνυται η χρήση ρεγκροβίρης, ζιδοβουδίνης (Glaxo Wellcome). Ένα από τα πιο αποτελεσματικά εγχώρια φάρμακα είναι η φωσφαζίδη, η οποία παράγεται από την "AZT Association" με την εμπορική ονομασία νικαβίρη (5'-H-φωσφονικό άλας νατρίου της αζιδοθυμιδίνης), δισκία των 0,2 g. Η νικαβίρη ανήκει στην κατηγορία των αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης του HIV. Τα αντιρετροϊκά φάρμακα προστατεύονται όχι μόνο από ρωσικά, αλλά και από ξένα διπλώματα ευρεσιτεχνίας.

Το Nikavir είναι παρόμοιο με την αζιδοθυμιδίνη (Thimazid, Retrovir), η οποία χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV, στη χημική της δομή, τον μηχανισμό δράσης, την αντιιική δράση, ωστόσο, είναι σημαντικά λιγότερο τοξική για τον οργανισμό (6-8 φορές) και έχει επίσης παρατεταμένη δράση, δηλαδή παραμένει στο αίμα περισσότερο σε θεραπευτική συγκέντρωση, γεγονός που καθιστά δυνατή την ανάληψη ενός σχήματος μίας ημερήσιας χορήγησης.

Στο στάδιο των προκλινικών δοκιμών, αποδείχθηκε επίσης ότι η βιοδιαθεσιμότητα και η βιοϊσοδυναμία της νικαβίρης είναι συγκρίσιμες με την αζιδοθυμιδίνη: δεν έχει μεταλλαξιογόνο, βλαβερό για το DNA, καρκινογόνο ή αλλεργιογόνο δράση. Ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανάπτυξη της εγκυμοσύνης παρατηρήθηκαν μόνο κατά τη χρήση 20πλάσιων θεραπευτικών δόσεων (με τη χρήση 10πλάσιων θεραπευτικών δόσεων, δεν παρατηρήθηκαν).

Τα αποτελέσματα των δοκιμών έδειξαν υψηλή θεραπευτική αποτελεσματικότητα της νικαβίρης σε ασθενείς που λάμβαναν αντιρετροϊκά φάρμακα τόσο ως μονοθεραπεία όσο και ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας. Στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών (73,2%) που λάμβαναν νικαβίρη παρατηρήθηκε αύξηση του επιπέδου των CD4 λεμφοκυττάρων κατά μέσο όρο 2-3 φορές, μείωση του μέσου επιπέδου του HIV RNA (ιικό φορτίο) κατά μέσο όρο 3-4 φορές (περισσότερο από 0,5 log/l). Το θετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα (αποκατάσταση της ανοσολογικής κατάστασης και μείωση του κινδύνου εμφάνισης ευκαιριακών ασθενειών) ήταν σταθερό σε όλες τις μελετημένες ημερήσιες δόσεις: από 0,4 g έως 1,2 g σε 2-3 δόσεις.

Το τυπικό συνιστώμενο σχήμα είναι η λήψη Nikavir 0,4 g δύο φορές την ημέρα. Για παιδιά: 0,01-0,02 g ανά κιλό βάρους σε 2 δόσεις. Συνιστάται η λήψη αντιρετροϊκών φαρμάκων πριν από τα γεύματα και η καταπραϋντική τους δράση με ένα ποτήρι νερό. Σε περίπτωση αλλοιώσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος από ρετροϊό, το φάρμακο συνταγογραφείται σε ημερήσια δόση 1,2 g. Σε περίπτωση σοβαρών παρενεργειών (απίθανο), η ημερήσια δόση μειώνεται στα 0,4 g στους ενήλικες και στα 0,005 g ανά κιλό βάρους στα παιδιά. Η διάρκεια της θεραπείας είναι απεριόριστη, εάν είναι απαραίτητο, σε διαλείπουσες αγωγές για τουλάχιστον τρεις μήνες.

Το Nikavir είναι καλά ανεκτό όχι μόνο από ενήλικες αλλά και από παιδιά. Παρενέργειες κοινές με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα, όπως ναυτία, έμετος, πονοκέφαλοι, διάρροια, μυαλγία, αναιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, πρακτικά δεν παρατηρήθηκαν σε ασθενείς καθ' όλη τη διάρκεια χρήσης του Nikavir. Επιπλέον, τα αποτελέσματα μελετών δείχνουν τη δυνατότητα χρήσης του Nikavir σε ασθενείς που ανέπτυξαν δυσανεξία στην αζιδοθυμιδίνη (ρετροβίρη, θυμαζίδη) κατά τη διάρκεια προηγούμενης θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στο Nikavir με μακροχρόνια (περισσότερο από ένα έτος) χρήση. Η χαμηλή τοξικότητα του φαρμάκου ανοίγει προοπτικές για τη χρήση του ως προληπτικό μέτρο για τον κίνδυνο μόλυνσης από HIV.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, υπάρχουν κάθε λόγος να θεωρήσουμε το Nikavir ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV, το οποίο έχει σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με παρόμοια φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα στην παγκόσμια κλινική πρακτική, και η δημιουργία του Nikavir αποτελεί αναμφισβήτητο επίτευγμα της εγχώριας επιστήμης και τεχνολογίας.

Τα εγχώρια αντιρετροϊκά φάρμακα "Nikavir" είναι 2-3 φορές φθηνότερα από τα ξένα ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn και άλλα).

Τα αποτελέσματα της χρήσης νικαβίρης σε συνδυασμό τριών συστατικών αντιρετροϊκής θεραπείας με αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης: νικαβίρη, videx και μη νουκλεοσιδικό αναστολέα βιραμούνη σε 25 ενήλικες ασθενείς αποδείχθηκαν πολύ αποτελεσματικά και δεν συνοδεύτηκαν από παρενέργειες. Τα τελευταία χρόνια, ο αριθμός των αντιρετροϊκών φαρμάκων αυξάνεται συνεχώς, η θεραπεία των οροθετικών ατόμων έχει γίνει περίπλοκη και συνεχίζει να βελτιώνεται. Κατά τη συνταγογράφηση αντιρετροϊκής θεραπείας, διακρίνονται ασθενείς με ασυμπτωματική και συμπτωματική λοίμωξη HIV, και μεταξύ των τελευταίων - η κατηγορία των ατόμων με προχωρημένο στάδιο της νόσου. Οι προσεγγίσεις για τη συνταγογράφηση αντιρετροϊκής θεραπείας στην οξεία φάση της νόσου, καθώς και οι βασικές αρχές για την αλλαγή αναποτελεσματικών αγωγών ή των μεμονωμένων συστατικών τους, εξετάζονται ξεχωριστά.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης - νουκλεοσιδικά ανάλογα

Τα νουκλεοσιδικά ανάλογα έχουν ελαφρώς τροποποιημένες δομές φυσικών νουκλεοζιτών - θυμιδίνης, κυτιδίνης, αδενοσίνης ή γουανοσίνης. Ενδοκυτταρικά, υπό τη δράση κυτταρικών ενζύμων, αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα μετατρέπονται σε ενεργές τριφωσφορικές μορφές, τις οποίες η αντίστροφη μεταγραφάση του HIV χρησιμοποιεί λανθασμένα αντί για φυσικά τριφωσφορικά νουκλεοζιτών για να επεκτείνει την αλυσίδα του DNA. Ωστόσο, οι διαφορές στη δομή των αναλόγων και των φυσικών νουκλεοζιτών καθιστούν αδύνατη την προσάρτηση του επόμενου νουκλεοτιδίου στην αναπτυσσόμενη αλυσίδα του ιικού DNA, γεγονός που οδηγεί στον τερματισμό της.

Το πιο μελετημένο αντιρετροϊκό φάρμακο που περιλαμβάνεται στο σύμπλεγμα των αντιιικών παραγόντων είναι η αζιδοθυμιδίνη.

Η αζιδοθυμιδίνη (3'-αζιδο,2'3'-διδεοξυθυμιδίνη, AZT, ζιδοβουδίνη, ρετροβίρη· Glaxo-Smithklein) - συνθετικά αντιρετροϊκά φάρμακα, ανάλογα της φυσικής νουκλεοζιτικής θυμιδίνης - προτάθηκε για τη θεραπεία ασθενών με λοίμωξη HIV το 1985 και για μεγάλο χρονικό διάστημα ήταν ένας από τους πιο αποτελεσματικούς αντιικούς παράγοντες.

Στη Ρωσία, το AZT παράγεται με την εμπορική ονομασία timazid. Το δεύτερο εγχώριο ανάλογο νουκλεοσιδών, η φωσφαζίδη, είναι επίσης παράγωγο της αζιδοθυμιδίνης και έχει επίσης εγκριθεί για ευρεία χρήση.

Μέσα στο κύτταρο, η AZT φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη της, την τριφωσφορική AZT, η οποία αναστέλλει ανταγωνιστικά την προσθήκη θυμιδίνης στην αναπτυσσόμενη αλυσίδα DNA μέσω της RT. Αντικαθιστώντας την τριφωσφορική θυμιδίνη, η τριφωσφορική AZT εμποδίζει την προσθήκη του επόμενου νουκλεοτιδίου στην αλυσίδα DNA επειδή η 3'-αζιδο ομάδα της δεν μπορεί να σχηματίσει φωσφοδιεστερικό δεσμό.

Η AZT είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας της αντιγραφής του HIV-1 και του HIV-2 σε CD4 Τ-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, μονοκύτταρα και έχει την ικανότητα να διεισδύει στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Η AZT συνιστάται για τη θεραπεία όλων των HIV-θετικών ενηλίκων και εφήβων με αριθμό CD4 λεμφοκυττάρων μικρότερο από 500/mm3, καθώς και παιδιών με HIV λοίμωξη. Τα τελευταία χρόνια, η AZT έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη χημειοπροφύλαξη της περιγεννητικής HIV λοίμωξης.

Αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα απορροφώνται καλά όταν λαμβάνονται από το στόμα (έως 60%). Ο χρόνος ημιζωής από το κύτταρο είναι περίπου 3 ώρες. Η συσσωρευμένη εμπειρία έχει δείξει ότι η βέλτιστη δόση για ενήλικες είναι 600 mg την ημέρα: 200 mg x 3 φορές ή 300 mg x 2 φορές την ημέρα, αλλά, ανάλογα με το στάδιο της λοίμωξης από HIV, την ανοχή, μπορεί να μειωθεί στα 300 mg / ημέρα. Σύμφωνα με τους περισσότερους Ευρωπαίους ερευνητές, μια δόση AZT των 500 mg την ημέρα μπορεί επίσης να θεωρηθεί βέλτιστη. Η AZT απεκκρίνεται από τα νεφρά, επομένως σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι δόσεις θα πρέπει να μειωθούν.

Για τα παιδιά, τα αντιρετροϊκά φάρμακα συνταγογραφούνται με ρυθμό 90-180 mg/m2 επιφάνειας σώματος κάθε 6 ώρες.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η AZT επιβραδύνει σημαντικά την αντιγραφή του HIV και την εξέλιξη της λοίμωξης από HIV σε ασθενείς με ασυμπτωματική και συμπτωματική λοίμωξη από HIV και βελτιώνει την ποιότητα ζωής μειώνοντας τη σοβαρότητα των ευκαιριακών λοιμώξεων και των νευρολογικών δυσλειτουργιών. Ταυτόχρονα, ο αριθμός των CD4 Τ κυττάρων στο σώμα αυξάνεται και το επίπεδο του ιικού φορτίου μειώνεται.

Οι παρενέργειες του AZT σχετίζονται κυρίως με την ανάγκη για υψηλές δόσεις και την τοξικότητα στον μυελό των οστών. Μεταξύ αυτών είναι η αναιμία, η λευκοπενία και άλλα συμπτώματα - κόπωση, εξανθήματα, πονοκέφαλοι, μυοπάθεια, ναυτία, αϋπνία.

Η αντοχή στην AZT αναπτύσσεται στους περισσότερους ασθενείς με μακροχρόνια χρήση (περισσότερο από 6 μήνες). Για τη μείωση της ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών, συνιστάται η χρήση της AZT σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Σήμερα, μαζί με την AZT, χρησιμοποιούνται και άλλα νουκλεοσιδικά αντιρετροϊκά φάρμακα και ανάλογα στη θεραπεία της λοίμωξης από HIV - διδανοσίνη, ζαλκιταβίνη, σταβουδίνη, λαμιβουδίνη, αβακαβίρη και κομμπιβίρη.

Η διδανοσίνη (2',3'-διδεοξυϊνοσίνη, ddl, videx· Bristol-Myers Squibb) είναι ένα συνθετικό αντιρετροϊκό φάρμακο, ανάλογο του πουρινικού νουκλεοζίτη δεοξυαδενοσίνης, και ήταν ο δεύτερος αντιρετροϊκός παράγοντας που εγκρίθηκε για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV το 1991.

Αφού διεισδύσει στο κύτταρο, η διδανοσίνη μετατρέπεται από κυτταρικά ένζυμα σε ενεργή τριφωσφορική διδεοξυαδενοσίνη, εμφανίζοντας έντονη αντι-HIV-1 και αντι-HIV-2 δράση.

Αρχικά, το ddl χρησιμοποιήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με συμπτωματική λοίμωξη HIV σε συνδυασμό με προηγουμένως ξεκινήσει θεραπεία με AZT, αργότερα χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με άλλους αντιιικούς παράγοντες, καθώς και ως μονοθεραπεία. Συνιστώμενες δόσεις για ενήλικες: σωματικό βάρος άνω των 60 kg - 200 mg x 2 φορές την ημέρα, λιγότερο από 60 kg - 125 mg x 2 φορές την ημέρα, για παιδιά - 90 - 150 mg / m2 επιφάνειας σώματος κάθε 12 ώρες.

Προς το παρόν, προτείνεται η συνταγογράφηση του ddl (videx) μία φορά την ημέρα στα 400 mg για ενήλικες και 180-240 mg/kg ημερησίως για παιδιά.

Η αποτελεσματικότητα της νεοσύστατης μονοθεραπείας με ddl για τη λοίμωξη από HIV είναι περίπου η ίδια με τη μονοθεραπεία με AZT. Ωστόσο, σύμφωνα με τους Spruance SL et al., σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με AZT, η μετάβαση σε μονοθεραπεία με ddl ήταν πιο αποτελεσματική από τη συνέχιση της AZT. Σύμφωνα με τους Englund J. et al., η ddl, είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με AZT, ήταν πιο αποτελεσματική από την AZT μόνη της στη θεραπεία της λοίμωξης από HIV σε παιδιά.

Έχουν ληφθεί δεδομένα ότι η διδανοσίνη in vitro (καθώς και τα ανάλογα κυτιδίνης - ζαλκιταβίνη και λαμιβουδίνη) είναι πιο δραστική έναντι των μη ενεργοποιημένων μονοπύρηνων κυττάρων του περιφερικού αίματος παρά σε ενεργοποιημένα κύτταρα, σε αντίθεση με τη ζιδοβουδίνη και τη σταβουδίνη, επομένως είναι λογικό να χρησιμοποιούνται συνδυασμοί.

Οι πιο σοβαρές παρενέργειες του ddl είναι η παγκρεατίτιδα, έως και η ανάπτυξη νέκρωσης του παγκρέατος με θανατηφόρο έκβαση, καθώς και οι περιφερικές νευροπάθειες, η συχνότητά τους αυξάνεται με την αύξηση της δόσης. Μεταξύ άλλων αρνητικών εκδηλώσεων, υπάρχουν νεφρική δυσλειτουργία, αλλαγές στις ηπατικές εξετάσεις. Η εμφάνιση συμπτωμάτων όπως ναυτία, κοιλιακό άλγος, αυξημένη αμυλάση ή λιπάση αποτελούν ένδειξη για διακοπή της θεραπείας με ddl μέχρι να αποκλειστεί η παγκρεατίτιδα.

Τα αντιρετροϊκά φάρμακα όπως η δαψόνη και η κετοκοναζόλη θα πρέπει να λαμβάνονται 2 ώρες πριν από τη ddl, καθώς τα δισκία ddl μπορεί να αναστείλουν την γαστρική απορρόφηση της δαψόνης και της κετοκοναζόλης. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση γκανσικλοβίρης από το στόμα με ddl, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος παγκρεατίτιδας.

Η ανάπτυξη στελεχών HIV ανθεκτικών στην ddl συμβαίνει με μακροχρόνια χρήση. Μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός ddI/AZT δεν εμποδίζει την ανάπτυξη ιικής αντοχής (Scrip World Pharmaceutical News, 1998) και η μειωμένη ευαισθησία στην AZT εμφανίζεται με την ίδια συχνότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με AZT ή τον συνδυασμό A3T/ddl.

Η ζαλκιταβίνη (2',3'-διδεοξυκυτιδίνη, ddC, hyvid· Hoffmann-La Roche) είναι ένα ανάλογο πυριμιδίνης της νουκλεοζιτικής κυτιδίνης, στην οποία η υδροξυλομάδα στη θέση της κυτιδίνης αντικαθίσταται από ένα άτομο υδρογόνου. Μετά τη μετατροπή της στο ενεργό 5'-τριφωσφορικό από κυτταρικές κινάσες, καθίσταται ανταγωνιστικός αναστολέας της αντίστροφης μεταγραφάσης.

Το DdC εγκρίθηκε για χρήση σε συνδυασμό με AZT σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντιρετροϊκή θεραπεία και ως μονοθεραπεία για την αντικατάσταση του AZT σε άτομα με προοδευτική λοίμωξη HIV ή με δυσανεξία στην AZT. Μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός ζαλκιταβίνης και ζιδοβουδίνης αύξησε σημαντικά τον αριθμό των κυττάρων CD4+ κατά περισσότερο από 50% από την αρχική τιμή και μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης παθήσεων που καθορίζουν το AIDS και θανάτων σε ασθενείς με HIV λοίμωξη που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και σε ασθενείς που έλαβαν αντιιική θεραπεία. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 143 εβδομάδες (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Ωστόσο, παρόλο που μεγάλες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει καλά θεραπευτικά αποτελέσματα με τη συνδυασμένη χρήση ddC και AZT, συνιστάται επί του παρόντος η χρήση ddC σε τριπλή θεραπεία που περιλαμβάνει έναν αναστολέα πρωτεάσης.

Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και εφήβους είναι 0,75 mg x 3 φορές την ημέρα, για παιδιά κάτω των 13 ετών 0,005-0,01 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 8 ώρες.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, αδυναμία και γαστρεντερικές διαταραχές. Αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα έχουν τις πιο χαρακτηριστικές επιπλοκές - περιφερικές νευροπάθειες, οι οποίες εμφανίζονται σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV σε περίπου το 1/3 των περιπτώσεων. Η παγκρεατίτιδα αναπτύσσεται στο 1% των ατόμων που λαμβάνουν ddC. Σπάνιες επιπλοκές περιλαμβάνουν ηπατική στεάτωση, έλκη της στοματικής κοιλότητας ή του οισοφάγου και καρδιομυοπάθεια.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων: η συνδυασμένη χρήση ddC με ορισμένα φάρμακα (χλωραμφενικόλη, δαψόνη, διδανοσίνη, ισονιαζίδη, μετρονιδαζόλη, ριμπαβιρίνη, βινκριστίνη, κ.λπ.) αυξάνει τον κίνδυνο περιφερικών νευροπαθειών. Η ενδοφλέβια χορήγηση πενταμιδίνης μπορεί να προκαλέσει παγκρεατίτιδα, επομένως η ταυτόχρονη χρήση της με ddC δεν συνιστάται.

Η αντοχή στην ddC αναπτύσσεται εντός περίπου ενός έτους από τη θεραπεία. Η ταυτόχρονη χρήση ddC με AZT δεν εμποδίζει την ανάπτυξη αντοχής. Είναι πιθανή η διασταυρούμενη αντοχή με άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (ddl, d4T, 3TC) (κατάλογος θεραπείας AIDS/HIV της AmFAR, 1997).

Η σταβουδίνη (2'3'-διδεϋδρο-2',3'-δεοξυθυμιδίνη, d4T, zerit· Bristol-Myers Squibb) είναι ένα αντιρετροϊκό φάρμακο, ένα ανάλογο της φυσικής νουκλεοζιτικής θυμιδίνης. Είναι δραστική έναντι του HIV-1 και του HIV-2. Η σταβουδίνη φωσφορυλιώνεται σε σταβουδίνη-5'-τριφωσφορική από κυτταρικές κινάσες και αναστέλλει την αντιγραφή του ιού με δύο τρόπους: αναστέλλοντας την αντίστροφη μεταγραφάση και διακόπτοντας την αλυσίδα του DNA που σχηματίζεται.

Δεν συνιστάται η χρήση σταβουδίνης μαζί με ζιδοβουδίνη (AZT), επειδή ανταγωνίζονται για τα ίδια κυτταρικά ένζυμα. Ωστόσο, το Zerit μπορεί να χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε περιπτώσεις όπου η θεραπεία με ζιδοβουδίνη δεν ενδείκνυται ή χρειάζεται αντικατάσταση. Η θεραπευτική δράση της σταβουδίνης ενισχύεται όταν συνταγογραφείται μαζί με διδανοσίνη, λαμιβουδίνη και αναστολείς πρωτεάσης. Το Zerit έχει την ιδιότητα να διεισδύει στο κεντρικό νευρικό σύστημα, εμποδίζοντας την ανάπτυξη άνοιας λόγω HIV.

Δόσεις για ενήλικες και εφήβους: άνω των 60 kg βάρους - 40 mg x 2 φορές την ημέρα, 30-60 kg βάρους - 30 mg x 2 φορές την ημέρα.

Πρόσφατα, αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα έχουν εγκριθεί για χρήση σε παιδιά με HIV λοίμωξη σε δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 12 ώρες για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 30 kg.

Οι παρενέργειες του zerit περιλαμβάνουν διαταραχές ύπνου, δερματικά εξανθήματα, πονοκεφάλους και γαστρεντερικές διαταραχές. Μια σπάνια αλλά πιο σοβαρή εκδήλωση τοξικότητας είναι η δοσοεξαρτώμενη περιφερική νευροπάθεια. Μερικές φορές, τα ηπατικά ένζυμα είναι αυξημένα.

Οι περιπτώσεις αντοχής στο d4T ήταν σπάνιες.

Τα Zerit και Videx έχουν εγκριθεί από τον FDA ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη λοίμωξη από HIV.

Σύμφωνα με τον S. Moreno (2002), η αντοχή στην d4T αναπτύσσεται πιο αργά από ό,τι στην AZT. Σήμερα, διακρίνονται τρεις κύριες παρενέργειες που σχετίζονται με διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων: λιποατροφία, λιποδυστροφία και λιποϋπερτροφία. Μία μελέτη έδειξε σημαντικές διαφορές μεταξύ της d4T και της AZT σε ασθενείς με λιποατροφία αλλά χωρίς υπερτροφία, ενώ μια άλλη μελέτη έδειξε παρόμοια συχνότητα λιποδυστροφίας που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με d4T και AZT. Η χορήγηση d4T μία φορά την ημέρα (100 mg ανά δισκίο) (Zerit PRC) είναι βολική και βέλτιστη για τη συμμόρφωση και μπορεί να βελτιώσει τα κλινικά αποτελέσματα.

Η λαμιβουδίνη (2',3'-διδεοξυ-3'-τακιτιδίνη, 3TC, Epivir· GlaxoSmithKline) χρησιμοποιείται στη λοίμωξη από τον ιό HIV από το 1995. Ενδοκυτταρικά, αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα φωσφορυλιώνονται στο ενεργό 5'-τριφωσφορικό με χρόνο ημιζωής κυτταρικής αποβολής 10,5 έως 15,5 ώρες. Η ενεργή L-TP ανταγωνίζεται τη φυσική τριφωσφορική δεοξυκυτιδίνη για προσκόλληση στην αναπτυσσόμενη αλυσίδα του προϊικού DNA, αναστέλλοντας έτσι την RT του HIV.

Τα αντιρετροϊκά φάρμακα έχουν υψηλή βιοδιαθεσιμότητα όταν λαμβάνονται από το στόμα (86%), απεκκρίνονται από τα νεφρά, λαμβάνονται 150 mg δύο φορές την ημέρα (για ενήλικες και εφήβους βάρους άνω των 50 kg), σε παιδιά κάτω των 13 ετών συνταγογραφούνται 4 mg/kg βάρους κάθε 12 ώρες.

Έχει αποδειχθεί η συνέργεια της δράσης της λαμιβουδίνης και της ρετροβίρης. Με τη συνδυασμένη θεραπεία, η εμφάνιση ανθεκτικών στη χημειοθεραπεία στελεχών HIV καθυστερεί. Έχει επίσης παρατηρηθεί καλό αντιιικό αποτέλεσμα κατά τη χρήση του ZTS σε συνδυασμό με αναστολείς d4T και πρωτεάσης. Η λαμιβουδίνη χρησιμοποιείται με επιτυχία όχι μόνο για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV, αλλά και της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β. Το πλεονέκτημα της λαμιβουδίνης έναντι άλλων αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης είναι η δυνατότητα χρήσης της δύο φορές την ημέρα, γεγονός που διευκολύνει σημαντικά την εφαρμογή της συνδυασμένης θεραπείας.

Η χρήση AZT/ZTS και συνδυασμών AZT/ZTS/ινδιναβίρης στη λοίμωξη HIV σε παιδιά βρίσκεται υπό μελέτη.

Η λαμιβουδίνη έχει ελάχιστη τοξικότητα. Κατά τη λήψη της, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα όπως πονοκέφαλος, ναυτία, διάρροια, νευροπάθεια, ουδετεροπενία και αναιμία.

Είναι γνωστό ότι η αντοχή στην αντιρετροϊκή αγωγή (ART) σχηματίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν αντιρετροϊκά φάρμακα για περισσότερο από 12 εβδομάδες.

Η GlaxoSmithKline παράγει επίσης συνδυασμένα αντιρετροϊκά φάρμακα - Combivir, ένα δισκίο του οποίου περιέχει δύο νουκλεοσιδικά ανάλογα - Retrovir (ζιδοβουδίνη) - 300 mg και Epivir (λαμιβουδίνη) - 150 mg. Το Combivir λαμβάνεται 1 δισκίο δύο φορές την ημέρα, γεγονός που απλοποιεί σημαντικά την εφαρμογή της συνδυασμένης θεραπείας. Τα αντιρετροϊκά φάρμακα συνδυάζονται καλά με άλλα φάρμακα και εμφανίζουν μέγιστες κατασταλτικές ιδιότητες στην τριπλή θεραπεία, που συνιστάται για HIV-θετικούς ασθενείς που ξεκινούν αντιιική θεραπεία ή που έχουν ήδη λάβει άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα. Το Combivir επιβραδύνει σαφώς την εξέλιξη της νόσου HIV και μειώνει τη θνησιμότητα.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του Combivir είναι πονοκέφαλος (35%), ναυτία (33%), κόπωση/αδιαθεσία (27%), ρινικά σημεία και συμπτώματα (20%), καθώς και εκδηλώσεις που σχετίζονται άμεσα με το συστατικό του, τη ζιδοβουδίνη, όπως ουδετεροπενία, αναιμία και, με μακροχρόνια χρήση, μυοπάθεια.

Το Combivir δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 12 ετών, σε ασθενείς με βάρος μικρότερο από 110 λίβρες (περίπου 50 κιλά) ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Η αζιδοθυμιδίνη (ρετροβίρη), η hivid (ζαλκιταβίνη), η videx (διδανοσίνη), η λαμιβουδίνη (επιβίρη), η σταβουδίνη (ζερίτ), η κομμπιβίρη έχουν εγκριθεί για χρήση στη χώρα μας.

Ένα άλλο νέο φάρμακο από την ομάδα των νουκλεοσιδικών αναλόγων, η αβακαβίρη, έχει υποβληθεί αυτή τη στιγμή σε κλινικές δοκιμές.

Αβακαβίρη ή Ziagen (GlaxoSmithKline) - αντιρετροϊκά φάρμακα, ανάλογα της φυσικής γουανοσίνης, έχει μοναδικές ενδοκυτταρικές οδούς φωσφορυλίωσης, οι οποίες το διακρίνουν από τα προηγούμενα νουκλεοσιδικά ανάλογα. Λαμβάνεται σε δόση 300 mg x 2 φορές την ημέρα. Έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα όταν λαμβάνεται από το στόμα, είναι ικανό να διεισδύσει στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Μελέτες έχουν δείξει ότι όταν χρησιμοποιείται μόνη της, η αβακαβίρη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα ιικού φορτίου και όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με AZT και 3TC, καθώς και με αναστολείς πρωτεάσης (ριτοναβίρη, ινδιναβίρη, φορτοβάση, νελφιναβίρη, αμπρεναβίρη), τα επίπεδα ιικού φορτίου έγιναν μη ανιχνεύσιμα. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ddl ή d4T ανταποκρίθηκαν καλύτερα στην προσθήκη αβακαβίρης από εκείνους που έλαβαν AZT ή AZT/3TC.

Η αβακαβίρη είναι γενικά καλά ανεκτή. Κατά τη χρήση της, εμφανίστηκαν μερικές φορές αλλεργικές αντιδράσεις (2-5%), ουδετεροπενία, δερματικά εξανθήματα, ναυτία, πονοκέφαλοι ή κοιλιακό άλγος, διάρροια, αλλά οι άκαιρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας που εντοπίστηκαν μπορούν να οδηγήσουν σε σοβαρές συνέπειες ή ακόμη και στον θάνατο του ασθενούς. Κλινικές δοκιμές δεν έχουν αποκαλύψει καμία διασταυρούμενη αλληλεπίδραση της αβακαβίρης με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Σπάνιες περιπτώσεις ανθεκτικών στελεχών HIV έχουν αναφερθεί με μονοθεραπεία με αβακαβίρη για 12-24 εβδομάδες, ωστόσο, η θεραπεία με AZT ή 3TC μπορεί να προκαλέσει διασταυρούμενη αντοχή στην αβακαβίρη.

Η αδεφοβίρη διπιβοξίλη (Preveon, Gilead Sciences) είναι το πρώτο αντιρετροϊκό φάρμακο του αναλόγου νουκλεοτιδίων, το οποίο περιέχει ήδη μια μονοφωσφορική ομάδα (μονοφωσφορική αδενοσίνη), η οποία διευκολύνει τα περαιτέρω στάδια φωσφορυλίωσης, γεγονός που την καθιστά πιο δραστική έναντι ενός ευρέος φάσματος κυττάρων, ιδιαίτερα αυτών που βρίσκονται σε ηρεμία. Η αδεφοβίρη έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής στο κύτταρο, γεγονός που επιτρέπει τη χρήση αντιρετροϊκών φαρμάκων μία φορά την ημέρα σε δόση 1200 mg. Αποβάλλεται από τα νεφρά. Οι αλληλεπιδράσεις της αδεφοβίρης με άλλους αντιικούς παράγοντες δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς μέχρι σήμερα. Έχει διαπιστωθεί ότι η αδεφοβίρη εμφανίζει δράση έναντι άλλων ιικών παραγόντων, όπως ο ιός της ηπατίτιδας Β και ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV), γεγονός που την καθιστά πολλά υποσχόμενη για χρήση σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ιογενή ηπατίτιδα Β και λοίμωξη CMV.

Νέα αντιρετροϊκά φάρμακα από την GlaxoSmithKline έχουν αναπτυχθεί και προετοιμαστεί για κλινικές δοκιμές: το Trizivir, το οποίο περιλαμβάνει 300 mg ρετροβίρης, 150 mg επιβίρης και 300 mg αβακαβίρης, και συνιστάται για χρήση σε 1 δισκίο 2 φορές την ημέρα.

Η εισαγωγή ενός άλλου από τους πιο ισχυρούς νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, της αβακαβίρης, στο Combivir θα βοηθήσει στην αντιμετώπιση της ανάπτυξης αντοχής στο Retrovir και το Epivir.

Η εμπειρία με συνδυασμούς δύο νουκλεοσιδικών αναλόγων έχει δείξει ότι, γενικά, η συνδυαστική θεραπεία με νουκλεοσιδικά (AZT/ddl, AZT/ddC ή AZT/3TC) είναι πιο αποτελεσματική από τη θεραπεία με μονο-AZT ή ddl, αλλά τα νουκλεοσιδικά ανάλογα έχουν μειονεκτήματα: Η αντίστροφη μεταγραφάση του HIV μεταλλάσσεται γρήγορα και καθίσταται μη ευαίσθητη στα φάρμακα, γεγονός που με τη σειρά του μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, επομένως είναι απαραίτητο να χρησιμοποιούνται νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης με αναστολείς άλλων ενζύμων HIV, ιδίως με αναστολείς της πρωτεάσης C.