Ανοσοκατασταλτική θεραπεία στη μεταμόσχευση

Τα ανοσοκατασταλτικά καταστέλλουν την απόρριψη του μοσχεύματος και την ίδια την πρωτοπαθή αντίδραση στη μεταμόσχευση. Ωστόσο, καταστέλλουν όλους τους τύπους ανοσολογικής αντίδρασης και παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη πολυάριθμων επιπλοκών μετά τη μεταμόσχευση, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου από σοβαρές λοιμώξεις. Εκτός από την περίπτωση που χρησιμοποιούνται μοσχεύματα πανομοιότυπα με HLA, τα ανοσοκατασταλτικά χρησιμοποιούνται μακροπρόθεσμα μετά τη μεταμόσχευση, αλλά οι αρχικές υψηλές δόσεις μπορούν να μειωθούν σταδιακά εντός λίγων εβδομάδων μετά τη διαδικασία και στη συνέχεια μπορούν να χορηγηθούν χαμηλές δόσεις επ' αόριστον, εκτός εάν η απόρριψη του μοσχεύματος αποτελεί ανησυχία.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Γλυκοκορτικοειδή

Συνήθως χορηγούνται υψηλές δόσεις κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης και στη συνέχεια μειώνονται σταδιακά σε δόση συντήρησης, η οποία χορηγείται επ' αόριστον. Λίγους μήνες μετά τη μεταμόσχευση, τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να χορηγούνται κάθε δεύτερη μέρα. Αυτό βοηθά στην πρόληψη της αναπτυξιακής ανεπάρκειας στα παιδιά. Εάν υπάρχει κίνδυνος απόρριψης, στον ασθενή χορηγούνται ξανά υψηλές δόσεις.

Αναστολείς καλσινευρίνης

Αυτά τα φάρμακα (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους) μπλοκάρουν τη διαδικασία μεταγραφής στα Τ-λεμφοκύτταρα που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή κυτοκινών, με αποτέλεσμα την επιλεκτική καταστολή του πολλαπλασιασμού και της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων.

Η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται συχνότερα σε μεταμοσχεύσεις καρδιάς και πνευμόνων. Μπορεί να χορηγηθεί μόνη της, αλλά συνήθως χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα (αζαθειοπρίνη, πρεδνιζολόνη), επιτρέποντάς της να χορηγείται σε χαμηλότερες, λιγότερο τοξικές δόσεις. Η αρχική δόση μειώνεται σε δόση συντήρησης αμέσως μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό το φάρμακο μεταβολίζεται από το ένζυμο κυτοχρώματος P-450 3A και τα επίπεδά του στο αίμα επηρεάζονται από πολλά άλλα φάρμακα. Η νεφροτοξικότητα είναι η πιο σοβαρή παρενέργεια. Η κυκλοσπορίνη προκαλεί αγγειοσύσπαση των προσαγωγών (προσπειραματικών) αρτηριδίων, οδηγώντας σε σπειραματική βλάβη, μη διορθώσιμη σπειραματική υποαιμάτωση και de facto χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Λεμφώματα Β-κυττάρων και πολυκλωνικές λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές Β-κυττάρων, πιθανώς σχετιζόμενες με τον ιό Epstein-Barr, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις κυκλοσπορίνης ή συνδυασμούς κυκλοσπορίνης με άλλα ανοσοκατασταλτικά που στοχεύουν τα Τ λεμφοκύτταρα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ηπατοτοξικότητα, ανθεκτική υπέρταση, αυξημένη συχνότητα εμφάνισης άλλων νεοπλασμάτων και λιγότερο σοβαρές παρενέργειες (υπερτροφία των ούλων, υπερτρίχωση). Τα επίπεδα κυκλοσπορίνης στον ορό δεν συσχετίζονται με την αποτελεσματικότητα ή την τοξικότητα.

Η τακρόλιμους χρησιμοποιείται συχνότερα σε μεταμοσχεύσεις νεφρών, ήπατος, παγκρέατος και εντέρου. Η θεραπεία με τακρόλιμους μπορεί να ξεκινήσει κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης ή εντός λίγων ημερών μετά. Η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται με βάση τα επίπεδα στο αίμα, τα οποία μπορεί να επηρεαστούν από αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, όπως αυτά που επηρεάζουν τα επίπεδα κυκλοσπορίνης. Η τακρόλιμους μπορεί να είναι χρήσιμη εάν η κυκλοσπορίνη είναι αναποτελεσματική ή εάν εμφανιστούν μη ανεκτές παρενέργειες. Οι παρενέργειες της τακρόλιμους είναι παρόμοιες με εκείνες της κυκλοσπορίνης, εκτός από το ότι η τακρόλιμους προδιαθέτει περισσότερο για διαβήτη. Η υπερτροφία των ούλων και ο υπερτρίχωση είναι λιγότερο συχνές. Οι λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές φαίνεται να είναι πιο συχνές σε ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους, ακόμη και αρκετές εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση. Εάν εμφανιστούν αυτές και απαιτείται αναστολέας καλσινευρίνης, η τακρόλιμους διακόπτεται και ξεκινά η κυκλοσπορίνη.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Αναστολείς μεταβολισμού πουρίνης

Αυτή η ομάδα φαρμάκων περιλαμβάνει την αζαθειοπρίνη και τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Η θεραπεία με αζαθειοπρίνη, έναν αντιμεταβολίτη, συνήθως ξεκινά κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης. Οι περισσότεροι ασθενείς την ανέχονται καλά για όσο διάστημα είναι επιθυμητό. Οι πιο σοβαρές παρενέργειες είναι η καταστολή του μυελού των οστών και, λιγότερο συχνά, η ηπατίτιδα. Η αζαθειοπρίνη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις κυκλοσπορίνης.

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλη (MMF), ένας πρόδρομος που μεταβολίζεται σε μυκοφαινολικό οξύ, αναστέλλει αναστρέψιμα την αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης, ένα ένζυμο στην οδό νουκλεοτιδίων γουανίνης που είναι η ουσία που περιορίζει τον ρυθμό πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων. Η MMF χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και γλυκοκορτικοειδή σε μεταμοσχεύσεις νεφρού, καρδιάς και ήπατος. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η λευκοπενία, η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια.

Ραπαμυκίνες

Αυτά τα φάρμακα (σιρόλιμους, εβερόλιμους) μπλοκάρουν μια βασική ρυθμιστική κινάση στα λεμφοκύτταρα, με αποτέλεσμα την αναστολή του κυτταρικού κύκλου και την καταστολή της απόκρισης των λεμφοκυττάρων στην διέγερση από κυτοκίνες.

Η σιρόλιμους χορηγείται συνήθως σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη και γλυκοκορτικοειδή και είναι πιο χρήσιμη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν υπερλιπιδαιμία, μειωμένη επούλωση τραυμάτων, καταστολή της δραστηριότητας του ερυθρού μυελού των οστών με λευκοπενία, θρομβοπενία και αναιμία.

Η εβερόλιμους συνταγογραφείται συνήθως για την πρόληψη της απόρριψης καρδιακού μοσχεύματος. Οι παρενέργειές της είναι παρόμοιες με εκείνες της σιρόλιμους.

Ανοσοκατασταλτικές ανοσοσφαιρίνες

Αυτή η ομάδα φαρμάκων περιλαμβάνει την αντιλεμφοκυτταρική σφαιρίνη (ALG) και την αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (ATG), τα οποία είναι κλάσματα ζωικού αντιορού που λαμβάνονται με ανοσοποίησή τους με ανθρώπινα λεμφοκύτταρα ή θυμοκύτταρα, αντίστοιχα. Η ALG και η ATG καταστέλλουν την κυτταρική ανοσολογική απόκριση, αν και η χυμική ανοσολογική απόκριση παραμένει. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται με άλλα ανοσοκατασταλτικά, γεγονός που επιτρέπει τη χρήση αυτών των φαρμάκων σε χαμηλότερες, λιγότερο τοξικές δόσεις. Η χρήση της ALG και της ATG βοηθά στον έλεγχο της οξείας απόρριψης, αυξάνοντας το ποσοστό επιβίωσης του μοσχεύματος. Η χρήση τους κατά τη μεταμόσχευση μπορεί να μειώσει το ποσοστό απόρριψης και να επιτρέψει τη χορήγηση κυκλοσπορίνης αργότερα, γεγονός που μειώνει την τοξική επίδραση στον οργανισμό. Η χρήση κλασμάτων ορού υψηλής καθαρότητας έχει καταστήσει δυνατή τη σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης παρενεργειών (όπως αναφυλαξία, ορονοσία, σπειραματονεφρίτιδα που προκαλείται από το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος).

Μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs, mAds)

Τα αντισώματα κατά των Τ-λεμφοκυττάρων παράγουν υψηλότερες συγκεντρώσεις αντισωμάτων κατά των Τ-λεμφοκυττάρων και χαμηλότερες ποσότητες άλλων πρωτεϊνών ορού από τα ALG και ATG. Προς το παρόν, το μόνο ποντικίσιο αντισώμα που χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη είναι η OKTZ. Η OKTZ αναστέλλει τη σύνδεση του υποδοχέα των Τ-λεμφοκυττάρων (TCR) με το αντιγόνο, με αποτέλεσμα την ανοσοκαταστολή. Η OKTZ χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων απόρριψης. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης για τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης ή την καταστολή της έναρξης της απόρριψης. Ωστόσο, τα οφέλη της προφυλακτικής χορήγησης πρέπει να σταθμίζονται έναντι των πιθανών παρενεργειών, οι οποίες περιλαμβάνουν σοβαρή λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό και τον σχηματισμό εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Αυτές οι επιδράσεις εξαλείφονται όταν η OKTZ χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια πραγματικών επεισοδίων απόρριψης. Κατά την πρώτη χρήση, η OKTZ συνδέεται με το σύμπλεγμα TKP-CD3, ενεργοποιώντας το κύτταρο και πυροδοτώντας την απελευθέρωση κυτοκινών που οδηγούν σε πυρετό, ρίγη, μυαλγία, αρθραλγία, ναυτία, έμετο, διάρροια. Η προκαταρκτική χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, αντιπυρετικών, αντιισταμινικών μπορεί να ανακουφίσει την κατάσταση. Η αντίδραση στην πρώτη χορήγηση περιλαμβάνει λιγότερο συχνά πόνο στο στήθος, δύσπνοια και συριγμό, πιθανώς λόγω ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος. Η επαναλαμβανόμενη χρήση οδηγεί σε αύξηση της συχνότητας των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών των Β-κυττάρων που προκαλούνται από τον ιό Epstein-Barr. Η μηνιγγίτιδα και το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο είναι λιγότερο συχνά.

Τα μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs) κατά του υποδοχέα IL-2 αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων μπλοκάροντας την επίδραση της IL-2, η οποία εκκρίνεται από ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα. Η βασιλιξιμάμπη και η δακριζουμάμπη, δύο ανθρωποποιημένα αντισώματα κατά του Τ (HAT), χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο για τη θεραπεία της οξείας απόρριψης νεφρικών, ηπατικών και εντερικών μοσχευμάτων. Χρησιμοποιούνται επίσης ως συμπλήρωμα στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αναφορές αναφυλαξίας και μεμονωμένες δοκιμές υποδηλώνουν ότι η δακλιζουμάμπη, όταν χρησιμοποιείται με κυκλοσπορίνη, MMF και γλυκοκορτικοειδή, μπορεί να αυξήσει τη θνησιμότητα. Επιπλέον, οι μελέτες με αντισώματα κατά του υποδοχέα IL-2 είναι περιορισμένες και δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος κίνδυνος λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών.

Ακτινοβολία

Η ακτινοβόληση του μοσχεύματος, ενός εντοπισμένου τμήματος του ιστού του λήπτη ή και των δύο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία περιπτώσεων απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος όταν άλλες θεραπείες (γλυκοκορτικοειδή, ATG) είναι αναποτελεσματικές. Η ολική λεμφική ακτινοβόληση είναι σε πειραματικό στάδιο, αλλά φαίνεται να καταστέλλει με ασφάλεια την κυτταρική ανοσία κυρίως διεγείροντας τα κατασταλτικά Τ κύτταρα και πιθανώς αργότερα με κλωνική θανάτωση συγκεκριμένων αντιγονο-αντιδραστικών κυττάρων.

Η Θεραπεία του Μέλλοντος

Επί του παρόντος, αναπτύσσονται μέθοδοι και φάρμακα που προκαλούν ανοχή μοσχεύματος ειδική για αντιγόνο χωρίς να καταστέλλουν άλλους τύπους ανοσολογικής απόκρισης. Δύο στρατηγικές παρουσιάζουν πολλά υποσχόμενη δράση: ο αποκλεισμός της συνδιεγερτικής οδού των Τ-κυττάρων χρησιμοποιώντας την κυτταροτοξική πρωτεΐνη σύντηξης αντιγόνου 4 (CT1_A-4)-1g61 που σχετίζεται με τα Τ-λεμφοκύτταρα· και η επαγωγή χιμαιρισμού (συνύπαρξη ανοσοκυττάρων δότη και λήπτη, στα οποία ο μεταμοσχευμένος ιστός αναγνωρίζεται ως αυτο-) χρησιμοποιώντας μη μυελοαφαιρετικές προμεταμοσχευτικές θεραπείες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, θυμική ακτινοβολία, ATG, κυκλοσπορίνη) για την πρόκληση βραχυπρόθεσμης εξάντλησης των Τ-κυττάρων, ενσωμάτωσης των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων του δότη και επακόλουθης ανοχής σε μοσχεύματα συμπαγών οργάνων από τον ίδιο δότη.