Άνοια στη νόσο του Alzheimer - Θεραπεία

Μέχρι σήμερα, ο FDA έχει εγκρίνει τέσσερις αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης - τακρίνη, δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη και γκαλανταμίνη - για ήπια έως μέτρια νόσο Αλτσχάιμερ, και τον ανταγωνιστή του υποδοχέα γλουταμινικού NMDA μεμαντίνη για σοβαρή άνοια.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Τακρίν

Η τακρίνη (9-αμινο-1,2,3,4-τετραϋδροακριδίνη) ήταν ο πρώτος αναστολέας χολινεστεράσης που εγκρίθηκε για χρήση στη νόσο Αλτσχάιμερ. Είναι ένας κεντρικά δρών, μη ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης. Αν και το φάρμακο συντέθηκε το 1945, η ικανότητά του να αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση δεν αναγνωρίστηκε μέχρι το 1953. Η τακρίνη επιβραδύνει την εξέλιξη των συμπτωμάτων σε ορισμένους ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ, αλλά απαιτούνται αρκετοί μήνες τιτλοποίησης για την επίτευξη θεραπευτικής δόσης. Η χρήση της τακρίνης στη νόσο Αλτσχάιμερ περιορίζεται από την ανάγκη για χορήγηση τέσσερις φορές την ημέρα και συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό, καθώς και από τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας και γαστρεντερικών παρενεργειών.

Φαρμακοκινητική

Η τακρίνη απορροφάται καλά από το έντερο, αλλά η βιοδιαθεσιμότητά της μπορεί να μειωθεί κατά 30-40% όταν λαμβάνεται με τροφή. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα φτάνει στο μέγιστο 1-2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται 24-36 ώρες μετά την έναρξη της κανονικής χορήγησης. Ο όγκος κατανομής της τακρίνης είναι 300 L/kg και ο χρόνος ημιζωής είναι από 2 έως 3 ώρες. Το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα ισοένζυμα CYP1A2 HCYP2D6. Υφίσταται υδροξυλίωση και σύζευξη για να σχηματίσει 1-υδροξυτακρίνη. Δεδομένου ότι μόνο μια πολύ μικρή ποσότητα τακρίνης απεκκρίνεται από τους νεφρούς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Φαρμακοδυναμική

Με βάση τη φαρμακολογική δράση της τακρίνης, μπορεί να υποτεθεί ότι η θεραπευτική της δράση σχετίζεται με την αύξηση της συγκέντρωσης ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο. Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της τακρίνης στο πλάσμα και της λαμβανόμενης δόσης του φαρμάκου είναι μη γραμμική. Οι συγκεντρώσεις της τακρίνης στο πλάσμα είναι διπλάσιες στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες, πιθανώς λόγω της χαμηλότερης δραστικότητας του CYP1A2. Δεδομένου ότι τα συστατικά του καπνού του τσιγάρου επάγουν το CYP1A2, το επίπεδο της τακρίνης στον ορό στους καπνιστές είναι κατά το ένα τρίτο χαμηλότερο από ό,τι στους μη καπνιστές. Η κάθαρση της τακρίνης δεν επηρεάζεται από την ηλικία.

Κλινικές δοκιμές

Αξίζει να σημειωθεί η σημαντική μεταβλητότητα στην μεθοδολογική ορθότητα των διαφόρων κλινικών δοκιμών που αξιολογούσαν την αποτελεσματικότητα της τακρίνης στη νόσο Αλτσχάιμερ. Οι πρώτες μελέτες έδειξαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, αλλά δεν ήταν ελεγχόμενα. Τα αποτελέσματα των επόμενων μελετών της δεκαετίας του 1980 ήταν ανάμεικτα, λόγω μεθοδολογικών ελαττωμάτων, συμπεριλαμβανομένων ανεπαρκών δόσεων ή ανεπαρκούς διάρκειας θεραπείας. Μόνο αφού δύο καλά σχεδιασμένες μελέτες 12 και 30 εβδομάδων απέδειξαν την αποτελεσματικότητα της τακρίνης, το φάρμακο εγκρίθηκε για χρήση.

Προβλήματα που σχετίζονται με τη χρήση του φαρμάκου

Για την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος, η ημερήσια δόση τακρίνης πρέπει να είναι τουλάχιστον 80 mg και συνήθως μεγαλύτερη από 120 mg. Η ελάχιστη περίοδος τιτλοποίησης που απαιτείται για την επίτευξη δόσης 120 mg/ημέρα πρέπει να είναι τουλάχιστον 12 εβδομάδες. Εάν εμφανιστούν γαστρεντερικές παρενέργειες ή αυξημένη δραστικότητα τρανσαμινασών, η περίοδος τιτλοποίησης μπορεί να παραταθεί. Η τακρίνη πρέπει να διακόπτεται εάν η δραστικότητα των ηπατικών τρανσαμινασών υπερβεί το ανώτερο φυσιολογικό όριο κατά 5 φορές. Ωστόσο, η χορήγηση του φαρμάκου μπορεί να συνεχιστεί μετά την ομαλοποίηση των επιπέδων τρανσαμινασών, καθώς σε αυτή την περίπτωση ένας σημαντικός αριθμός ασθενών μπορεί να επιτύχει δόση υψηλότερη από την αρχική δόση με βραδύτερη τιτλοποίηση. Δεν παρατηρήθηκαν θανατηφόρες εκβάσεις λόγω ηπατίτιδας κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Η τακρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε υπερκοιλιακές καρδιακές αρρυθμίες και γαστρικό έλκος, καθώς το φάρμακο ενισχύει τη δραστικότητα του παρασυμπαθητικού.

Παρενέργειες

Τις περισσότερες φορές, η τακρίνη προκαλεί παρενέργειες από το γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτές περιλαμβάνουν δυσπεψία, ναυτία, έμετο, διάρροια, ανορεξία και κοιλιακό άλγος. Κατά τη λήψη του φαρμάκου, είναι απαραίτητο να παρακολουθείται τακτικά η δραστηριότητα των τρανσαμινασών για την έγκαιρη ανίχνευση ηπατικής παθολογίας, αλλά συχνά παραμένει ασυμπτωματική. Αν και η συχνότητα πολλών παρενεργειών σε ασθενείς που έλαβαν τακρίνη ήταν παρόμοια με τη συχνότητά τους στην ομάδα ελέγχου που έλαβε εικονικό φάρμακο, η διακοπή της μελέτης παρατηρήθηκε σημαντικά συχνότερα στην ομάδα που έλαβε το υπό δοκιμή φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Όταν η τακρίνη συνδυάζεται με θεοφυλλίνη ή σιμετιδίνη, η συγκέντρωση και των δύο φαρμάκων στον ορό αυξάνεται επειδή μεταβολίζονται από το ένζυμο CYP1A2. Η τακρίνη αναστέλλει τη δράση της βουτυλοχολινεστεράσης, ενός ενζύμου που διασφαλίζει την αποικοδόμηση της σουκινυλοχολίνης, λόγω της οποίας η δράση των μυοχαλαρωτικών μπορεί να παραταθεί.

[ 4 ]

Δοσολογία

Η τακρίνη θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο μετά από ενδελεχή κλινική εξέταση και προσδιορισμό της δραστικότητας των ηπατικών τρανσαμινασών. Η θεραπεία ξεκινά με δόση 10 mg 4 φορές την ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κάθε 6 εβδομάδες κατά 10 mg έως τη δόση των 40 mg 4 φορές την ημέρα. Η τιτλοποίηση μπορεί να περιοριστεί από γαστρεντερικές παρενέργειες, αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η ανεκτικότητα μπορεί να βελτιωθεί με τη λήψη του φαρμάκου με τροφή, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται κατά 30-40%. Εάν τα επίπεδα τρανσαμινασών αυξηθούν, η δόση δεν πρέπει να αυξηθεί ξανά και μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης. Εάν η τακρίνη διακοπεί για περισσότερο από 4 εβδομάδες, η θεραπεία συνεχίζεται σε δόση 10 mg 4 φορές την ημέρα.

Παρακολούθηση ήπατος και επαναχορήγηση

Εάν ο ασθενής ανέχεται καλά την τακρίνη, χωρίς σημαντική αύξηση των επιπέδων των ηπατικών τρανσαμινασών (τα επίπεδα της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) δεν υπερβαίνουν το ανώτερο φυσιολογικό όριο περισσότερο από 2 φορές), συνιστάται ο προσδιορισμός της δραστικότητας της ALT μία φορά κάθε 2 εβδομάδες για 16 εβδομάδες, στη συνέχεια μία φορά το μήνα για 2 μήνες και στη συνέχεια μία φορά κάθε 3 μήνες. Εάν το επίπεδο ALT υπερβεί το ανώτερο φυσιολογικό όριο κατά 2-3 φορές, συνιστάται η διεξαγωγή αυτής της μελέτης εβδομαδιαίως. Εάν το επίπεδο ALT υπερβεί το ανώτερο φυσιολογικό όριο κατά 3-5 φορές, τότε η δόση της τακρίνης θα πρέπει να μειωθεί στα 40 mg την ημέρα και η ενζυμική δραστικότητα θα πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαίως. Όταν το επίπεδο ALT ομαλοποιηθεί, η τιτλοποίηση της δόσης μπορεί να συνεχιστεί, ενώ η δραστικότητα των τρανσαμινασών θα πρέπει να προσδιορίζεται μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Εάν το επίπεδο ALT υπερβεί το ανώτερο φυσιολογικό όριο κατά 5 φορές, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί και να συνεχιστεί η παρακολούθηση για πιθανά σημάδια τοξικής ηπατίτιδας. Εάν εμφανιστεί ίκτερος (με επίπεδα ολικής χολερυθρίνης που συνήθως υπερβαίνουν τα 3 mg/dL) ή συμπτώματα υπερευαισθησίας (π.χ. πυρετός), η θεραπεία με τακρίνη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά χωρίς περαιτέρω επανέναρξη. Σε μελέτες για την ηπατοτοξική δράση της τακρίνης, το 88% των ασθενών μπόρεσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με το φάρμακο και στο 72% των περιπτώσεων επιτεύχθηκε υψηλότερη δόση από αυτή για την οποία έπρεπε να διακοπεί το φάρμακο.

Κατά την επανέναρξη της τακρίνης, τα επίπεδα των ενζύμων στον ορό θα πρέπει να μετρώνται εβδομαδιαίως. Μόλις η δραστικότητα των τρανσαμινασών επιστρέψει στο φυσιολογικό, η τακρίνη επαναλαμβάνεται σε δόση 10 mg 4 φορές την ημέρα. Μετά από 6 εβδομάδες, η δόση μπορεί να αυξηθεί εάν δεν υπάρχουν σοβαρές παρενέργειες και τα επίπεδα των τρανσαμινασών δεν υπερβαίνουν τρεις ή περισσότερες φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Μόλις τα επίπεδα των τρανσαμινασών επιστρέψουν στο φυσιολογικό, η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί ακόμη και αν τα επίπεδα ALT ήταν έως και 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Ωστόσο, σε περιπτώσεις υπερευαισθησίας στην τακρίνη, που εκδηλώνεται με ηωσινοφιλία ή κοκκιωματώδη ηπατίτιδα, η επαναχορήγηση του φαρμάκου δεν επιτρέπεται.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Θεραπευτική δράση της τακρίνης

Η τακρίνη μπορεί να παρατείνει την επιβίωση σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ και να μειώσει την ανάγκη για νοσηλεία σε νοσοκομείο. Μια διετής παρακολούθηση του 90% των 663 ασθενών σε μια κλινική δοκιμή 30 εβδομάδων με τακρίνη έδειξε ότι όσοι λάμβαναν περισσότερα από 80 mg τακρίνης την ημέρα είχαν λιγότερες πιθανότητες να πεθάνουν ή να νοσηλευτούν σε νοσοκομείο σε σχέση με όσους λάμβαναν χαμηλότερες δόσεις του φαρμάκου (λόγος πιθανοτήτων > 2,7). Αν και η έλλειψη ομάδας ελέγχου δυσχεραίνει τη γενίκευση των αποτελεσμάτων, η σχέση δόσης-απόκρισης τα καθιστά πολλά υποσχόμενα.

[ 9 ], [ 10 ]

Ντόνενεσιλ

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη (2,3-διυδρο-5,6-δεμεθοξυ-2[[1-(φαινυλομεθυλ)-4-πιπεριδινυλ]μεθυλ]-1H-ινδενο-1-μονοϋδροχλωρική) είναι ο δεύτερος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης που έχει εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες για χρήση στη νόσο Αλτσχάιμερ. Τα πλεονεκτήματά του έναντι της τακρίνης περιλαμβάνουν την ικανότητα χορήγησης μία φορά την ημέρα, την απουσία σημαντικής ηπατοτοξικότητας και την ανάγκη τακτικής παρακολούθησης της ενζυμικής δραστηριότητας στον ορό. Επιπλέον, δεν υπάρχει ανάγκη για μακρά τιτλοποίηση της δόσης και η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει αμέσως σε θεραπευτική δόση. In vitro, η δονεπεζίλη είναι σχετικά επιλεκτική στον αποκλεισμό της ακετυλοχολινεστεράσης και έχει μικρότερη επίδραση στη βουτυλοχολινεστεράση.

Φαρμακοκινητική

Όταν λαμβάνεται από το στόμα, η βιοδιαθεσιμότητα της δονεπεζίλης φτάνει το 100% και δεν επηρεάζεται από την πρόσληψη τροφής. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα φτάνει στο μέγιστο 3-4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση με όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης 12 L/kg. Η δονεπεζίλη συνδέεται κατά 96% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη (75%) και την όξινη άλφα1-γλυκοπρωτεΐνη (21%). Σταθερά επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 15 ημέρες, ενώ είναι δυνατή η 4-7πλάσια αύξηση των συγκεντρώσεων της δονεπεζίλης. Η περίοδος ημι-αποβολής είναι 70 ώρες. Η δονεπεζίλη μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα ένζυμα CYP3D4 και CYP2D6 και υφίσταται γλυκουρονιδίωση. Ως αποτέλεσμα, σχηματίζονται δύο ενεργοί μεταβολίτες, δύο ανενεργοί μεταβολίτες και πολλοί μικροί μεταβολίτες - όλοι τους απεκκρίνονται στα ούρα. Σύμφωνα με τον κατασκευαστή, σε ηπατικές παθήσεις (π.χ. μη προοδευτική αλκοολική κίρρωση), η ηπατική κάθαρση του φαρμάκου μειώνεται κατά 20% σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε νεφρικές παθήσεις, η κάθαρση της δονεπεζίλης δεν αλλάζει.

Φαρμακοδυναμική

Η δονεπεζίλη είναι ένας μη ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος αναστολέας της υδρόλυσης της ακετυλοχολίνης. Έτσι, αυξάνει κυρίως τη συναπτική συγκέντρωση αυτού του νευροδιαβιβαστή στον εγκέφαλο. Η δονεπεζίλη είναι ένας πιο δραστικός αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης από την τακρίνη και 1250 φορές πιο αποτελεσματικός στην αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης από την βουτυλοχολινεστεράση. Υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ της από του στόματος δόσης (1-10 mg/ημέρα) και της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα.

Κλινικές δοκιμές

Η αποτελεσματικότητα στην επιβράδυνση της εξέλιξης των συμπτωμάτων της νόσου Αλτσχάιμερ έχει αποδειχθεί σε αρκετές κλινικές δοκιμές. Σε μια 12 εβδομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με πιθανή διάγνωση νόσου Αλτσχάιμερ, η δονεπεζίλη 5 mg/ημέρα προκάλεσε σημαντική βελτίωση στην ADAS-Cog (Κλίμακα Αξιολόγησης Νόσου Αλτσχάιμερ/Υποκλίμακα Γνωστικής) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση με χαμηλότερες δόσεις (1 mg και 3 mg την ημέρα). Σε μια άλλη 12 εβδομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η δονεπεζίλη 5 mg και 10 mg προκάλεσε σημαντική βελτίωση στην ADAS-Cog σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων των 5 mg και 10 mg δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Κατά την επανεξέταση μετά από μια περίοδο έκπλυσης 3 εβδομάδων, δεν ανιχνεύθηκε θεραπευτική επίδραση της δονεπεζίλης. Μέχρι το τέλος της 12ης εβδομάδας, οι ασθενείς που λάμβαναν δονεπεζίλη εμφάνισαν επίσης στατιστικά σημαντική (σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου) βελτίωση στην κλίμακα CIВIC-Plus, η οποία επιτρέπει την αξιολόγηση της κλινικής εντύπωσης του γιατρού με βάση τα αποτελέσματα μιας συνομιλίας με τον ασθενή και τον φροντιστή του.

Η αποτελεσματικότητα της δονεπεζίλης αποδείχθηκε επίσης σε μια μελέτη 30 εβδομάδων που αξιολόγησε την κατάσταση των ασθενών χρησιμοποιώντας τις κλίμακες ADAS και CIВIC-Plus. Οι πρώτες 24 εβδομάδες της μελέτης περιελάμβαναν ενεργό θεραπεία και οργανώθηκαν σύμφωνα με την διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αρχή. Οι τελευταίες 6 εβδομάδες ήταν μια περίοδος έκπλυσης που οργανώθηκε σύμφωνα με την τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αρχή. Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε τρεις ομάδες, η μία εκ των οποίων έλαβε δονεπεζίλη σε δόση 5 mg/ημέρα, η άλλη - 10 mg/ημέρα (μετά από μια εβδομάδα λήψης 5 mg/ημέρα) και η τρίτη - εικονικό φάρμακο. Μέχρι το τέλος των 24 εβδομάδων, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική (σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο) βελτίωση σύμφωνα με τις κλίμακες ADAS-Cog και CIВIC-Plus και στις δύο ομάδες ασθενών που έλαβαν δονεπεζίλη. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν 5 mg και 10 mg δονεπεζίλης. Ωστόσο, μέχρι το τέλος της τυφλής περιόδου έκπλυσης των 6 εβδομάδων, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο ADAS-Cog μεταξύ των ασθενών που έλαβαν δονεπεζίλη και του εικονικού φαρμάκου. Αυτό έδειξε ότι η δονεπεζίλη δεν επηρεάζει την πορεία της νόσου. Δεν έχουν διεξαχθεί άμεσες συγκριτικές μελέτες τακρίνης και δονεπεζίλης, αλλά ο υψηλότερος βαθμός βελτίωσης στο ADAS-Cog με δονεπεζίλη ήταν χαμηλότερος από ό,τι με τακρίνη.

Προβλήματα που σχετίζονται με τη χρήση του φαρμάκου

Η δονεπεζίλη δεν έχει ηπατοτοξική δράση. Δεδομένου ότι η δονεπεζίλη ενισχύει τη δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού συστήματος, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του φαρμάκου σε ασθενείς με υπερκοιλιακή καρδιακή αρρυθμία, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου νοσούντος φλεβοκόμβου. Λόγω της παρασυμπαθητικομιμητικής δράσης, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερική δυσλειτουργία και να αυξήσει την οξύτητα του γαστρικού υγρού. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δονεπεζίλη, οι ασθενείς που λαμβάνουν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και έχουν ιστορικό πεπτικού έλκους θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά λόγω του κινδύνου γαστρεντερικής αιμορραγίας. Κατά τη λήψη 10 mg την ημέρα, παρατηρούνται ναυτία, διάρροια και έμετος συχνότερα από ό,τι κατά τη λήψη 5 mg την ημέρα.

Παρενέργειες

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της δονεπεζίλης περιλαμβάνουν διάρροια, ναυτία, αϋπνία, έμετο, κράμπες, κόπωση και ανορεξία (Πίνακας 9.6). Συνήθως είναι ήπιες και υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιο συχνές στις γυναίκες και στους ηλικιωμένους. Η ναυτία, η διάρροια και ο έμετος είναι οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της δονεπεζίλης που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας. Σε μία από τις μελέτες που αναφέρθηκαν, οι ασθενείς που λάμβαναν 10 mg ημερησίως (μετά από μια εβδομάδα λήψης 5 mg ημερησίως) ήταν πιο πιθανό να διακόψουν τη θεραπεία από εκείνους που λάμβαναν 5 mg ημερησίως. Στη φάση ανοιχτής επισήμανσης της μελέτης, όταν η δόση αυξήθηκε στα 10 mg ημερησίως μετά από 6 εβδομάδες, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λιγότερο συχνές από ό,τι με ταχύτερη τιτλοποίηση. Η συχνότητά τους ήταν η ίδια με αυτή των ασθενών που λάμβαναν 5 mg ημερησίως.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ένα σημαντικό μέρος του φαρμάκου που λαμβάνεται συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και μπορεί να εκτοπίσει άλλα φάρμακα (φουροσεμίδη, βαρφαρίνη, διγοξίνη) από τη σύνδεσή τους με τις πρωτεΐνες. Ωστόσο, το κατά πόσον αυτό το φαινόμενο έχει κλινική σημασία παραμένει ασαφές. Αυτό το ερώτημα είναι πολύ σημαντικό, καθώς πολλοί ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ λαμβάνουν πολλά φάρμακα ταυτόχρονα. Παρόλο που ο κατασκευαστής αναφέρει ότι η σύνδεση της δονεπεζίλης με την αλβουμίνη δεν επηρεάζεται από τη φουροσεμίδη, τη βαρφαρίνη ή τη διγοξίνη, παραμένει ασαφές πώς αλλάζει η επίδραση της δονεπεζίλης σε ασθενείς με διατροφική ανεπάρκεια ή καχεξία. Ο κατασκευαστής αναφέρει επίσης ότι η δονεπεζίλη δεν έχει σημαντική φαρμακοκινητική επίδραση στη δράση της βαρφαρίνης, της θεοφυλλίνης, της σιμετιδίνης, της διγοξίνης, αν και δεν παρέχονται δεδομένα που να το επιβεβαιώνουν. Λόγω του αποκλεισμού της βουτυλοχολινεστεράσης, η επίδραση της σουκινυλοχολίνης μπορεί να ενισχυθεί. Τα φάρμακα που αναστέλλουν το CYP2D6 ή το CYP3A4 μπορεί να αναστείλουν τον μεταβολισμό της δονεπεζίλης, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα και των δύο ενώσεων στον ορό. Αντίθετα, οι επαγωγείς του CYP2D6 ή του CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν την αποβολή της δονεπεζίλης.

Δοσολογία και χορήγηση

Η δονεπεζίλη διατίθεται σε μορφή δισκίων που περιέχουν 5 mg και 10 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με δόση 5 mg μία φορά την ημέρα. Για την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των μέγιστων συγκεντρώσεων του φαρμάκου, το φάρμακο χορηγείται συνήθως το βράδυ, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται κατά τη διάρκεια του ύπνου. Τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών δεν επιτρέπουν να δοθεί οριστική απάντηση σχετικά με το εάν είναι σκόπιμο να αυξηθεί η δόση της δονεπεζίλης από 5 σε 10 mg την ημέρα. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα αυτών των δύο δόσεων, παρατηρήθηκε μια τάση προς υψηλότερη αποτελεσματικότητα της δόσης των 10 mg/ημέρα σε σύγκριση με τη δόση των 5 mg/ημέρα. Ο ασθενής και ο γιατρός θα πρέπει να αποφασίσουν από κοινού εάν είναι σκόπιμο να αυξηθεί η δόση στα 10 mg/ημέρα. Ο χρόνος ημιζωής είναι 70 ώρες, αλλά αυτός ο δείκτης προσδιορίστηκε σε νέους ανθρώπους και παρόμοιες μελέτες δεν έχουν διεξαχθεί σε ηλικιωμένους. Δεδομένου ότι οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλλαγές σε ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση της περιόδου ημιαποβολής του φαρμάκου, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιείται δόση 5 mg/ημέρα σε ασθενείς αυτής της ηλικιακής κατηγορίας. Η εμπειρία δείχνει ότι η αύξηση της δόσης από 5 mg σε 10 mg την ημέρα θα πρέπει να πραγματοποιείται το νωρίτερο μετά από 4-6 εβδομάδες, παρακολουθώντας προσεκτικά τις θεραπευτικές και πιθανές παρενέργειες.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Γαλανταμίνη

Ένας ανταγωνιστικός αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης που δεν επηρεάζει τη βουτυρυλοχολινεστεράση. Επιπλέον, λόγω της αλλοστερικής δράσης, είναι σε θέση να αυξήσει την ευαισθησία των νικοτινικών χολινεργικών υποδοχέων. Πολυκεντρικές δοκιμές που διεξήχθησαν στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη έδειξαν ότι το φάρμακο σε δόσεις των 16 mg/ημέρα και 24 mg/ημέρα βελτιώνει τις βαθμολογίες ADAS που αντανακλούν την κατάσταση της ομιλίας, της μνήμης και των κινητικών λειτουργιών. Παρενέργειες παρατηρήθηκαν στο 13% των ασθενών που έλαβαν 16 mg/ημέρα και στο 17% των ασθενών που έλαβαν 24 mg/ημέρα. Επί του παρόντος, η χρήση του φαρμάκου στη νόσο Αλτσχάιμερ είναι εγκεκριμένη από τον FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Ριβαστιγμίνη

Ένας «ψευδο-μη αναστρέψιμος» αναστολέας καρβαμικής χολινεστεράσης με επιλεκτική δράση στον ιππόκαμπο και τον εγκεφαλικό φλοιό. Σε μια 26-εβδομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, το φάρμακο ήταν πιο αποτελεσματικό από το εικονικό φάρμακο, ασκώντας ευεργετική επίδραση στη μνήμη και σε άλλες γνωστικές λειτουργίες, καθώς και στις καθημερινές δραστηριότητες του ασθενούς. Υψηλότερες δόσεις (6-12 mg/ημέρα) είχαν πιο σημαντική επίδραση από τις χαμηλότερες δόσεις (1-4 mg). Οι τελευταίες δεν διέφεραν σε αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο σε μία μελέτη. Η θεραπεία συνήθως ξεκινά με δόση 1,5 mg δύο φορές την ημέρα και στη συνέχεια, λαμβάνοντας υπόψη το αποτέλεσμα, μπορεί να αυξηθεί διαδοχικά σε 3 mg δύο φορές την ημέρα, 4,5 mg δύο φορές την ημέρα, 6 mg δύο φορές την ημέρα. Το διάστημα μεταξύ των αυξήσεων της δόσης πρέπει να είναι τουλάχιστον 2-4 εβδομάδες. Οι παρενέργειες (συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους) εμφανίζονται σε περίπου τους μισούς ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις του φαρμάκου και στο 25% των περιπτώσεων απαιτείται η διακοπή του.

Η μεμαντίνη είναι ένα παράγωγο της αμανταδίνης, ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής υποδοχέα NMDA χαμηλής συγγένειας και ένας τροποποιητής της γλουταμινεργικής διαβίβασης. Διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ με μέτρια έως σοβαρή άνοια, η θεραπεία με μεμαντίνη επιβραδύνει την εξέλιξη της γνωστικής εξασθένησης, αυξάνει το κίνητρο, την κινητική δραστηριότητα και την ανεξαρτησία στην καθημερινή ζωή και μειώνει την επιβάρυνση των φροντιστών. Η αρχική δόση μεμαντίνης είναι 5 mg/ημέρα, η οποία αυξάνεται στα 10 mg/ημέρα μετά από μία εβδομάδα και στα 20 mg/ημέρα μετά από 2-3 εβδομάδες εάν το αποτέλεσμα είναι ανεπαρκές. Στη συνέχεια, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 30 mg/ημέρα εάν είναι απαραίτητο.

Πειραματικές Φαρμακολογικές Προσεγγίσεις για τη Θεραπεία της Νόσου Αλτσχάιμερ

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Αναστολείς χολινεστεράσης

Η φυσοστιγμίνη είναι ένας βραχείας δράσης, αναστρέψιμος αναστολέας χολινεστεράσης που απαιτεί συχνή δοσολογία. Η χρήση της περιορίζεται από συχνές περιφερικές χολινεργικές επιδράσεις όπως ναυτία και έμετο. Έχει αναπτυχθεί μια μακράς δράσης από του στόματος σύνθεση φυσοστιγμίνης, η οποία έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε κλινικές δοκιμές φάσης III, αλλά δεν χρησιμοποιείται πλέον λόγω συχνών παρενεργειών.

Η επταστιγμίνη είναι μια μορφή φυσοστιγμίνης μακράς δράσης (επτυλοφυσοστιγμίνη) που έχει δείξει κάποιο όφελος στη νόσο Αλτσχάιμερ, αν και η καμπύλη δόσης-απόκρισης ήταν ανεστραμμένη σε σχήμα U. Λόγω συχνών γαστρεντερικών παρενεργειών και μιας αναφερόμενης περίπτωσης ακοκκιοκυτταραιμίας, το φάρμακο δεν συνιστάται για χρήση στη νόσο Αλτσχάιμερ.

Η μετριφονάτη είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, παρόμοιος σε χημική δομή με τα δηλητηριώδη αέρια. Η μετριφονάτη αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό από την βουτυλοχολινεστεράση. Χρησιμοποιείται σήμερα για τη θεραπεία της σχιστοσωμίασης. In vivo, το φάρμακο μετατρέπεται σε διχλωρβός, έναν οργανικό αναστολέα χολινεστεράσης μακράς δράσης. Μελέτες σε ζώα και πρώιμες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, αλλά λόγω τοξικότητας, το φάρμακο δεν έχει επί του παρόντος εγκριθεί για χρήση στη νόσο Αλτσχάιμερ.

[ 27 ], [ 28 ]

Αγωνιστές μουσκαρινικών υποδοχέων

Μέχρι σήμερα, έχουν εντοπιστεί πέντε τύποι μουσκαρινικών υποδοχέων (M1–M5) που εμπλέκονται στον έλεγχο των γνωστικών και ορθοστατικών λειτουργιών. Αυτοί οι υποδοχείς είναι συνδεδεμένοι με πρωτεΐνη G και βρίσκονται στον εγκέφαλο και στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. Οι υποδοχείς M1 είναι πιο συνηθισμένοι σε περιοχές του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνες για τη μνήμη και τη μάθηση και δεν επηρεάζονται από την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ. Οι υποδοχείς M4 παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον επειδή η πυκνότητά τους στον εγκεφαλικό φλοιό αυξάνεται στη νόσο Αλτσχάιμερ. Όταν χορηγούνται συστηματικά, οι αγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων δεν είναι σε θέση να μιμηθούν την κανονική παλμική διέγερση των υποδοχέων, η οποία είναι πιθανώς η αιτία της μειωμένης ευαισθησίας τους (απευαισθητοποίηση). Ωστόσο, σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, η τονική διέγερση των υποδοχέων μπορεί να είναι σημαντική στις διαδικασίες προσοχής και διατήρησης της εγρήγορσης. Κλινικές μελέτες αγωνιστών των μουσκαρινικών υποδοχέων έχουν δείξει ότι μπορούν να έχουν θετική επίδραση. Είναι πιθανό αυτά τα φάρμακα να είναι πιο χρήσιμα στο τελικό στάδιο της νόσου, όταν ο αριθμός των προσυναπτικών χολινεργικών νευρώνων μειώνεται σημαντικά ή σε συνδυασμό με αναστολείς χολινεστεράσης.

Μιλαμελίνη. Ένας μη ειδικός μερικός αγωνιστής μουσκαρινικών υποδοχέων που βελτιώνει τις γνωστικές λειτουργίες σε εργαστηριακό μοντέλο. Το φάρμακο είναι καλά ανεκτό τόσο από υγιή άτομα όσο και από ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ. Αν και η δόση της μιλαμελίνης που απαιτείται για την διέγερση των κεντρικών χολινεργικών συστημάτων είναι χαμηλότερη από τη δόση που εξασφαλίζει την ενεργοποίηση του περιφερικού χολινεργικού συστήματος, είναι πιθανές παρενέργειες όπως ναυτία, έμετος και επώδυνες κοιλιακές κράμπες κατά τη χρήση του φαρμάκου. Μια πολυκεντρική μελέτη της μιλαμελίνης στη νόσο Αλτσχάιμερ βρίσκεται σε εξέλιξη.

Ξανομελίνη. Μερικός αγωνιστής των υποδοχέων Μ1 και Μ4. Μελέτες έχουν δείξει γενικά ικανοποιητική ανεκτικότητα του φαρμάκου, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις το φάρμακο έπρεπε να διακοπεί λόγω παρενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα και αρτηριακής υπότασης. Μια δοκιμή φάσης III έδειξε κάποια θετική επίδραση της ξανομελίνης στα «μη γνωστικά» συμπτώματα. Έχει επίσης μελετηθεί μια διαδερμική μορφή του φαρμάκου.

Νικοτίνη

Οι νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στις γνωστικές λειτουργίες. Δεσμευόμενη σε προσυναπτικούς υποδοχείς, η νικοτίνη διευκολύνει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης και άλλων νευροδιαβιβαστών που εμπλέκονται στη μάθηση και τη μνήμη. Με βάση αυτό, μπορεί να υποτεθεί ότι οι αγωνιστές των νικοτινικών υποδοχέων μπορεί να είναι αποτελεσματικοί στη νόσο Αλτσχάιμερ.

Παθομορφολογικές μελέτες και λειτουργική νευροαπεικόνιση έχουν αποκαλύψει μείωση στον αριθμό των νικοτινικών υποδοχέων σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ. Όταν η νικοτίνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ, ο αριθμός των σφαλμάτων διείσδυσης μειώνεται. Όταν λαμβάνεται νικοτίνη, παρατηρείται η παρενέργειά της στην συναισθηματική κατάσταση. Η νικοτίνη μπορεί να χορηγηθεί διαδερμικά ή ενδοφλεβίως. Μπορεί να υποτεθεί ότι καθώς η νόσος εξελίσσεται, η αποτελεσματικότητα της νικοτίνης θα μειωθεί - παράλληλα με τη μείωση του αριθμού και της ευαισθησίας των νικοτινικών υποδοχέων.

Μηχανισμοί νευρωνικού θανάτου. Οι προοπτικές για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ συνδέονται με την ανάπτυξη φαρμάκων που μπορούν να επηρεάσουν τους μηχανισμούς βλάβης και θανάτου των νευρώνων.

Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τη μετάδοση του γλουταμινικού

Όπως αναφέρθηκε, η αυξημένη γλουταμινεργική διαβίβαση μπορεί να προάγει την απόπτωση και τον κυτταρικό θάνατο. Για το λόγο αυτό, η ανιρακετάμη και οι αμπακίνες μπορεί να είναι χρήσιμες στη νόσο Αλτσχάιμερ.

Η ανιρακετάμη είναι ένα παράγωγο πυρρολιδίνης που επηρεάζει τους μεταβολοτροπικούς και ευαίσθητους στο AMPA υποδοχείς γλουταμινικού. Η θετική τροποποίηση αυτών των υποδοχέων μπορεί να διευκολύνει τη χολινεργική μετάδοση. Σε εργαστηριακά ζώα και ανθρώπους με πειραματικά επαγόμενη γνωστική εξασθένηση, η ανιρακετάμη βελτίωσε την απόδοση στις εξετάσεις. Η ικανότητα της ανιρακετάμης να επηρεάζει θετικά τις γνωστικές λειτουργίες έχει επίσης αποδειχθεί σε ορισμένες κλινικές μελέτες, αλλά αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί από άλλους συγγραφείς. Σύγχυση, κόπωση, άγχος, ανησυχία, αϋπνία και ορισμένες άλλες παρενέργειες παρατηρήθηκαν κατά τη λήψη του φαρμάκου, αλλά δεν απαιτούσαν διακοπή του φαρμάκου. Το φάρμακο δεν είχε σημαντική επίδραση στη λειτουργία του ήπατος.

Αμπακίνες. Η μείωση του αριθμού των υποδοχέων γλουταμινικού AMPA που βρίσκονται στον εγκέφαλο ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της ομοιόστασης του ασβεστίου και νευρωνική βλάβη. Οι αμπακίνες μπορούν να αυξήσουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων AMPA και να διευκολύνουν τις διαδικασίες μάθησης και μνήμης ενισχύοντας τη μακροπρόθεσμη ενδυνάμωση. Κλινικές δοκιμές φάσης II με ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο αμπακίνες που διεξήχθησαν σε υγιείς ενήλικες άνδρες αποκάλυψαν την ικανότητα των φαρμάκων να βελτιώνουν την άμεση ανάκληση. Επί του παρόντος, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμπακίνης CX-516 μελετώνται.

Παράγοντες μείωσης του οξειδωτικού στρες

Η οξείδωση των ελεύθερων ριζών μπορεί να είναι η αιτία νευρωνικής βλάβης στη νόσο Alzheimer και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Επιπλέον, οι ελεύθερες ρίζες μπορεί να μεσολαβούν στην τοξική επίδραση του βήτα-αμυλοειδούς στη νόσο Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Συνεπώς, τα αντιοξειδωτικά φάρμακα μπορεί να είναι αποτελεσματικά στη νόσο Alzheimer.

Βιταμίνη E και σελεγιλίνη. Η βιταμίνη E και η σελεγιλίνη έχουν αντιοξειδωτικές επιδράσεις. Μια διετής, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη έδειξε ότι σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αλτσχάιμερ (όπως μετρήθηκε με την Κλίμακα Αξιολόγησης Κλινικής Άνοιας), η βιταμίνη E (2000 IU/ημέρα) και η σελεγιλίνη (10 mg/ημέρα), μόνες τους και σε συνδυασμό, καθυστέρησαν ορισμένα από τα συμβάντα που χρησίμευσαν ως σημεία αναφοράς για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας: θάνατο, τοποθέτηση σε οίκο ευγηρίας και απώλεια λειτουργιών αυτοφροντίδας. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε ενίσχυση της επίδρασης με τον συνδυασμό σελεγιλίνης και βιταμίνης E. Ούτε το φάρμακο ούτε ο συνδυασμός βελτίωσαν τη γνωστική λειτουργία σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή το εικονικό φάρμακο.

Ιδεβενόνη. Η ιδεβενόνη είναι χημικά παρόμοια με την ουβικινόνη, ένα ενδιάμεσο προϊόν οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η ιδεβενόνη σε δόσεις έως και 360 mg/ημέρα είχε θετική επίδραση σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ. Οι ασθενείς που έλαβαν ιδεβενόνη εμφάνισαν ευνοϊκότερες βαθμολογίες ADAS (συμπεριλαμβανομένης της γνωστικής υποκλίμακας ADAS-Cog) και υψηλότερη βαθμολογία Κλινικής Γενικής Εντύπωσης μετά από 6 και 12 μήνες θεραπείας από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Κλινικές δοκιμές Φάσης III της ιδεβενόνης βρίσκονται επί του παρόντος σε εξέλιξη στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Τα εκχυλίσματα του φυτού Ginkgo biloba, που πιθανώς διαθέτουν αντιοξειδωτική και αντιχοληστερασική δράση, έχουν δοκιμαστεί εκτενώς στη νόσο Αλτσχάιμερ. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι μπορούν να έχουν μέτρια θετική επίδραση σε ορισμένες γνωστικές λειτουργίες, αλλά έχουν σχετικά μικρή επίδραση στη γενική κατάσταση. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων. Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου. Δεδομένου ότι η διαταραχή της ομοιόστασης του ασβεστίου μπορεί να είναι ένας από τους μηχανισμούς βλάβης και θανάτου των νευρώνων, έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές αναστολέων διαύλων ασβεστίου (ανταγωνιστές ασβεστίου) στη νόσο Αλτσχάιμερ.

Νιμοδιπίνη. Έχει αναφερθεί ότι η νιμοδιπίνη βελτιώνει τη μάθηση και τη μνήμη σε ανθρώπους και πειραματόζωα, αν και αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί από άλλους συγγραφείς. Είναι πιθανό οι νευρώνες να είναι επιλεκτικά ευαίσθητοι σε μια δεδομένη δόση νιμοδιπίνης, ανάλογα με το βέλτιστο επίπεδο ασβεστίου στα κύτταρα. Έτσι, σε μια μελέτη σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ, η απόδοση της μνήμης (αλλά όχι άλλες γνωστικές λειτουργίες) βελτιώθηκε κατά τη λήψη νιμοδιπίνης σε σχετικά χαμηλή δόση (90 mg/ημέρα), ενώ σε υψηλότερη δόση (180 mg/ημέρα) η επίδραση του φαρμάκου δεν διέφερε από την επίδραση του εικονικού φαρμάκου.

Παράγοντας ανάπτυξης νεύρων

Ο παράγοντας ανάπτυξης νεύρων (NGF) είναι μια ουσία απαραίτητη για την επιβίωση, την αναγέννηση και τη λειτουργία των χολινεργικών νευρώνων. Ο NGF μεταφέρεται από τους νευρώνες σε ανάδρομη κατεύθυνση και συνδέεται με υποδοχείς στην πρόσθια βασική περιοχή του εγκεφάλου, τον ιππόκαμπο και τον εγκεφαλικό φλοιό. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της σύνθεσης ακετυλοχολίνης λόγω της αυξημένης παραγωγής ακετυλοχολινοτρανσφεράσης, ενός ενζύμου που εξασφαλίζει τη σύνθεση αυτού του νευροδιαβιβαστή. Οι νευροπροστατευτικές ιδιότητες του NGF αποκαλύφθηκαν σε πρωτεύοντα θηλαστικά σε ένα πείραμα με νευρωνική βλάβη. Σε μία από τις κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε αύξηση της εγκεφαλικής ροής αίματος, βελτίωση της λεκτικής μνήμης και αύξηση της πυκνότητας των νικοτινικών υποδοχέων σε 3 ασθενείς που έλαβαν NGF ενδοκοιλιακά. Προφανώς, ο NGF ρυθμίζει την κατάσταση των νικοτινικών υποδοχέων και είναι ικανός να ενισχύσει τον μεταβολισμό της γλυκόζης στον εγκέφαλο. Ωστόσο, επειδή δεν είναι σε θέση να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, η κλινική του χρήση είναι περιορισμένη. Η χρήση ουσιών που μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να ενισχύσουν τη δράση του ενδογενούς NGF μπορεί να είναι αποτελεσματική στη νόσο Αλτσχάιμερ και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Οιστρογόνα

Τα οιστρογόνα μπορούν να αποτρέψουν την εναπόθεση αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και να προωθήσουν την επιβίωση και την ανάπτυξη των χολινεργικών νευρώνων. Μια μικρή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη έδειξε ότι η λήψη 17-P-οιστραδιόλης για 5 εβδομάδες βελτίωσε την προσοχή και τη λεκτική μνήμη. Επιδημιολογικά δεδομένα επιβεβαιώνουν έμμεσα ότι τα οιστρογόνα μπορούν να καθυστερήσουν την εμφάνιση της νόσου Αλτσχάιμερ. Σε μια προοπτική μελέτη μιας μεγάλης ομάδας γυναικών, το 12,5% των οποίων έλαβε οιστρογόνα ως θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση, παρατηρήθηκε ότι οι γυναίκες που έλαβαν οιστρογόνα ανέπτυξαν νόσο Αλτσχάιμερ σε μεγαλύτερη ηλικία από τις γυναίκες που δεν έλαβαν ορμόνες. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης νόσου Αλτσχάιμερ σε γυναίκες που δεν έλαβαν οιστρογόνα μετά την εμμηνόπαυση ήταν τρεις φορές υψηλότερος από ό,τι σε γυναίκες που έλαβαν οιστρογόνα ως θεραπεία υποκατάστασης, ακόμη και μετά τον υπολογισμό της εθνικότητας, της εκπαίδευσης και του γονότυπου ALOE. Πρόσθετη επιβεβαίωση της θετικής επίδρασης των οιστρογόνων ελήφθη σε μια μελέτη συνταξιούχων γυναικών: παρατηρήθηκε ότι οι γυναίκες που έλαβαν οιστρογόνα είχαν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Αλτσχάιμερ από εκείνες που δεν έλαβαν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Το θετικό αποτέλεσμα εξαρτιόταν από τη διάρκεια χρήσης και τη δόση των οιστρογόνων. Σε γυναίκες με νόσο Αλτσχάιμερ, κατά τη λήψη οιστρογόνων, παρατηρήθηκε μείωση στη σοβαρότητα της δραστηριότητας αργού κύματος στο ΗΕΓ και αύξηση της εγκεφαλικής ροής αίματος στον κινητικό φλοιό και τον βασικό μετωπιαίο φλοιό, σύμφωνα με τα δεδομένα SPECT. Σε γυναίκες με νόσο Αλτσχάιμερ, οι βαθμολογίες της Mini-Mental State Examination (MMSE) αυξήθηκαν στις 3 και 6 εβδομάδες μετά την έναρξη των οιστρογόνων. Ωστόσο, δύο πρόσφατες διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές απέτυχαν να επιβεβαιώσουν ότι τα οιστρογόνα επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Συνδυαστική θεραπεία

Δεδομένου ότι η παθογένεση της νόσου Αλτσχάιμερ είναι προφανώς πολυπαραγοντική, φαίνεται λογικό να χρησιμοποιείται ένας συνδυασμός διαφόρων φαρμάκων για τη θεραπεία της. Είναι πιθανό στο μέλλον να χρησιμοποιηθεί μια συνδυασμένη (πολυτροπική) προσέγγιση για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ, παρόμοια με αυτή που χρησιμοποιείται σήμερα στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης, των καρδιακών παθήσεων, του καρκίνου και του AIDS. Μια αναδρομική ανάλυση των αποτελεσμάτων μιας δοκιμής τακρίνης 30 εβδομάδων έδειξε ότι παρατηρήθηκε μια πιο σημαντική βελτίωση στους λειτουργικούς και γνωστικούς δείκτες σε γυναίκες που έλαβαν ταυτόχρονα οιστρογόνα. Υπάρχουν ενδείξεις θετικής επίδρασης ενός συνδυασμού αναστολέων χολινεστεράσης και του γλουταμινεργικού φαρμάκου μεμαντίνη. Ωστόσο, μόνο μια προοπτική μελέτη συνδυασμών αναστολέων χολινεστεράσης με οιστρογόνα, μεμαντίνη ή άλλα φάρμακα θα μας επιτρέψει να διαπιστώσουμε την αποτελεσματικότητά τους και να τους προτείνουμε ως τυπική θεραπεία. Ένας συνδυασμός δύο ή περισσότερων φαρμάκων δεν οδηγεί πάντα σε αυξημένο αποτέλεσμα. Για παράδειγμα, μια δοκιμή βιταμίνης Ε και σελεγιλίνης έδειξε ότι κάθε φάρμακο ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο σε μια σειρά από «μη γνωστικές» μετρήσεις, αλλά δεν παρατηρήθηκε κανένα πρόσθετο όφελος όταν τα φάρμακα συνδυάστηκαν. Η συνδυαστική θεραπεία για τη νόσο Αλτσχάιμερ περιλαμβάνει όχι μόνο τον συνδυασμό διαφόρων φαρμάκων, αλλά και τον συνδυασμό φαρμακευτικής θεραπείας με ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις για τη διόρθωση των γνωστικών και συμπεριφορικών διαταραχών που εμφανίζονται στη νόσο Αλτσχάιμερ.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]