Αμυλοείδωση και νεφρική βλάβη - Θεραπεία

Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, η θεραπεία της αμυλοείδωσης συνίσταται στη μείωση της ποσότητας των προδρόμων πρωτεϊνών (ή, εάν είναι δυνατόν, στην αφαίρεσή τους) προκειμένου να επιβραδυνθεί ή να σταματήσει η εξέλιξη της αμυλοείδωσης. Η δυσμενής πρόγνωση στη φυσική πορεία της αμυλοείδωσης δικαιολογεί τη χρήση ορισμένων επιθετικών φαρμακευτικών σχημάτων ή άλλων ριζικών μέτρων (χημειοθεραπεία υψηλής δόσης ακολουθούμενη από μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων σε ασθενείς με αμυλοείδωση AL). Η κλινική βελτίωση που μπορεί να επιτευχθεί με αυτούς τους τύπους θεραπείας συνίσταται στη σταθεροποίηση ή την αποκατάσταση της λειτουργίας ζωτικών οργάνων, καθώς και στην πρόληψη περαιτέρω γενίκευσης της διαδικασίας, η οποία αυξάνει το προσδόκιμο ζωής των ασθενών. Το μορφολογικό κριτήριο για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας θεωρείται η μείωση των αμυλοειδών εναποθέσεων στους ιστούς, η οποία μπορεί επί του παρόντος να αξιολογηθεί χρησιμοποιώντας σπινθηρογράφημα ραδιοϊσοτόπων με συστατικό βήτα ορού. Εκτός από τα κύρια θεραπευτικά σχήματα, η θεραπεία της αμυλοείδωσης θα πρέπει να περιλαμβάνει συμπτωματικές μεθόδους που στοχεύουν στη μείωση της σοβαρότητας της συμφορητικής κυκλοφορικής ανεπάρκειας, των αρρυθμιών, του οιδηματικού συνδρόμου και στη διόρθωση της αρτηριακής υπότασης ή υπέρτασης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Θεραπεία της αμυλοείδωσης ΑΑ

Ο στόχος της θεραπείας της δευτερογενούς αμυλοείδωσης είναι η καταστολή της παραγωγής της πρόδρομης πρωτεΐνης SAA, η οποία επιτυγχάνεται με τη θεραπεία της χρόνιας φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης (απολίνωση για οστεομυελίτιδα, αφαίρεση πνευμονικού λοβού για βρογχεκτασίες), των όγκων και της φυματίωσης. Ιδιαίτερη σημασία έχει σήμερα η θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, δεδομένης της ηγετικής της θέσης μεταξύ των αιτιών της δευτερογενούς αμυλοείδωσης. Με τη βασική θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας με κυτταροστατικά φάρμακα: μεθοτρεξάτη, κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη, που χορηγούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα (περισσότερο από 12 μήνες), η αμυλοείδωση αναπτύσσεται λιγότερο συχνά. Σε ασθενείς με ήδη ανεπτυγμένη αμυλοείδωση, η θεραπεία με κυτταροστατικά επιτρέπει στις περισσότερες περιπτώσεις τη μείωση των κλινικών εκδηλώσεων της αμυλοειδικής νεφροπάθειας. Ως αποτέλεσμα της θεραπείας της αμυλοείδωσης, παρατηρείται μείωση της πρωτεϊνουρίας, ανακούφιση του νεφρωσικού συνδρόμου και σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ορισμένους ασθενείς, είναι δυνατό να προληφθεί η ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας ή να επιβραδυνθεί η εξέλιξή της, γεγονός που βελτιώνει σημαντικά την πρόγνωση. Η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας της αμυλοείδωσης με κυτταροστατικά είναι η ομαλοποίηση της συγκέντρωσης της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης στο αίμα. Μια πολλά υποσχόμενη μέθοδος θεραπείας που μπορεί να αντικαταστήσει τα παραδοσιακά κυτταροστατικά είναι η χρήση αναστολέων TNF-α.

Το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της αμυλοείδωσης ΑΑ σε περιοδική νόσο είναι η κολχικίνη. Με τη συνεχή χρήση της, είναι δυνατό να σταματήσει πλήρως η υποτροπή των κρίσεων στους περισσότερους ασθενείς και να διασφαλιστεί η πρόληψη της ανάπτυξης αμυλοείδωσης. Στην περίπτωση ανεπτυγμένης αμυλοείδωσης, η μακροχρόνια (πιθανώς δια βίου) χρήση κολχικίνης σε δόση 1,8-2 mg/ημέρα οδηγεί σε ύφεση, που εκφράζεται στην εξάλειψη του νεφρωσικού συνδρόμου, στη μείωση ή την εξαφάνιση της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε περίπτωση χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, η αρχική δόση κολχικίνης μειώνεται ανάλογα με την τιμή της σπειραματικής διήθησης, αν και σε περίπτωση μείωσης της συγκέντρωσης κρεατινίνης στο αίμα, είναι δυνατό να αυξηθεί η δόση στο πρότυπο. Η κολχικίνη αποτρέπει επίσης την υποτροπή της αμυλοείδωσης στο μεταμοσχευμένο νεφρό. Οι ασθενείς ανέχονται καλά αυτό το φάρμακο. Σε περίπτωση δυσπεψίας (η πιο συχνή παρενέργεια της κολχικίνης), δεν υπάρχει ανάγκη διακοπής του φαρμάκου: συνήθως εξαφανίζεται από μόνη της ή με το διορισμό ενζυμικών σκευασμάτων. Η δια βίου χορήγηση κολχικίνης είναι ασφαλής. Η αντιαμυλοειδής δράση της κολχικίνης βασίζεται στην ικανότητά της να καταστέλλει πειραματικά τη σύνθεση οξείας φάσης της πρόδρομης πρωτεΐνης SAA και να μπλοκάρει τον σχηματισμό παράγοντα επιτάχυνσης του αμυλοειδούς, ο οποίος αναστέλλει τον σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς. Ενώ η αποτελεσματικότητα της κολχικίνης στην αμυλοείδωση στο πλαίσιο περιοδικής νόσου είναι πέρα από κάθε αμφιβολία, υπάρχουν μόνο λίγες μελέτες που υποδεικνύουν την επιτυχή χρήση της σε ασθενείς με δευτεροπαθή αμυλοείδωση. Η υπόθεση ότι το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για τη θεραπεία της αμυλοείδωσης τύπου ΑΑ γενικά δεν έχει ακόμη αποδειχθεί. Εκτός από την κολχικίνη, το διμεθυλοσουλφοξείδιο χρησιμοποιείται για την αμυλοείδωση τύπου ΑΑ, προκαλώντας απορρόφηση αμυλοειδών αποθέσεων. Ωστόσο, η χρήση του σε υψηλές δόσεις (τουλάχιστον 10 g/ημέρα), απαραίτητες για την επιτυχή θεραπεία, είναι περιορισμένη λόγω της εξαιρετικά δυσάρεστης οσμής που εκπέμπουν οι ασθενείς κατά τη λήψη του. Ένα σύγχρονο φάρμακο που στοχεύει στην απορρόφηση αμυλοειδούς είναι το Fibrillex. Η χρήση του δικαιολογείται ως προσθήκη στην κύρια θεραπεία της προδιαθεσικής νόσου ή στη θεραπεία με κολχικίνη.

Θεραπεία της αμυλοείδωσης τύπου AL

Στην αμυλοείδωση τύπου AL, όπως και στο μυέλωμα, ο στόχος της θεραπείας είναι η καταστολή του πολλαπλασιασμού ή η πλήρης εξάλειψη του κλώνου των πλασματοκυττάρων για τη μείωση της παραγωγής ελαφρών αλυσίδων ανοσοσφαιρίνης. Αυτό επιτυγχάνεται με τη συνταγογράφηση μελφαλάνης σε συνδυασμό με πρεδνιζολόνη. Η θεραπεία συνεχίζεται για 12-24 μήνες σε 4-7ήμερες αγωγές με διάστημα 4-6 εβδομάδων. Η δόση της μελφαλάνης είναι 0,15-0,25 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα, της πρεδνιζολόνης - 0,8 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (SCF λιγότερο από 40 ml/min), η δόση της μελφαλάνης μειώνεται κατά 50%. Εάν υπάρχουν ενδείξεις εξέλιξης της αμυλοείδωσης μετά από 3 μήνες θεραπείας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Ένας αναμφισβήτητος δείκτης της αποτελεσματικότητας της θεραπείας μετά από 12-24 μήνες θεωρείται η μείωση κατά 50% της πρωτεϊνουρίας χωρίς διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, η ομαλοποίηση της αυξημένης συγκέντρωσης κρεατινίνης στο αίμα πριν από την έναρξη της θεραπείας, η εξαφάνιση των συμπτωμάτων της κυκλοφορικής ανεπάρκειας, καθώς και η μείωση κατά 50% της περιεκτικότητας σε μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη στο αίμα και τα ούρα. Ωστόσο, η μακροχρόνια (τουλάχιστον 12 μήνες) θεραπεία δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί σε όλους τους ασθενείς, καθώς η εξέλιξη της νόσου μπορεί να ξεπεράσει τη θετική επίδραση της μελφαλάνης: έχει μυελοτοξικές ιδιότητες, οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη λευχαιμίας ή μυελοδυσπλασίας. Η θεραπεία της αμυλοείδωσης με μελφαλάνη και πρεδνιζολόνη σύμφωνα με το καθορισμένο σχήμα επιτρέπει την αποφυγή της μυελοτοξικότητας της μελφαλάνης: ένα θετικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται στο 18% των ασθενών και τα καλύτερα αποτελέσματα παρατηρούνται σε NS χωρίς διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας και κυκλοφορική ανεπάρκεια. Το προσδόκιμο ζωής των ασθενών που έχουν αναπτύξει θετική ανταπόκριση στη θεραπεία είναι κατά μέσο όρο 89 μήνες.

Πρόσφατα, πιο επιθετικά σχήματα πολυχημειοθεραπείας με την συμπερίληψη βινκριστίνης, δοξορουβικίνης, κυκλοφωσφαμίδης, μελφαλάνης και δεξαμεθαζόνης σε διάφορους συνδυασμούς χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο για την αμυλοείδωση AL (όχι μόνο στο πλαίσιο της μυελωματικής νόσου, αλλά και στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση). Πρόσφατες μελέτες δείχνουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας υψηλής δόσης. Έτσι, οι RL Comenzo et al. το 1996 δημοσίευσαν προκαταρκτικά αποτελέσματα θεραπείας 5 ασθενών με αμυλοείδωση AL με ενδοφλέβιες εγχύσεις μελφαλάνης σε δόση 200 mg/m2 επιφάνειας ^{σώματος}, ακολουθούμενη από την εισαγωγή αυτόλογων βλαστικών κυττάρων (CD34 ⁺ ) στο αίμα. Τα αυτόλογα βλαστικά κύτταρα λαμβάνονται με λευκαφαίρεση του αίματος του ασθενούς μετά την προκαταρκτική κινητοποίησή τους από τον μυελό των οστών υπό την επίδραση παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων που εισάγεται από έξω. Ωστόσο, η σοβαρή ακοκκιοκυττάρωση και άλλες επιπλοκές αυτής της θεραπείας περιορίζουν σημαντικά τη χρήση της θεραπείας με εξαιρετικά υψηλή δόση μελφαλάνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με κυκλοφορική ανεπάρκεια. Τα χαμηλά ποσοστά επιβίωσης σε ασθενείς με αμυλοείδωση AL δεν επιτρέπουν μια οριστική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας αυτών των θεραπευτικών σχημάτων. Η χρήση κολχικίνης για τη θεραπεία της αμυλοείδωσης AL έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική.

Θεραπεία της αμυλοείδωσης της αιμοκάθαρσης

Στόχος της θεραπείας είναι η μείωση της ποσότητας της πρόδρομης πρωτεΐνης αυξάνοντας την κάθαρση της βήτα _2- μικροσφαιρίνης χρησιμοποιώντας σύγχρονες μεθόδους καθαρισμού του αίματος: αιμοκάθαρση υψηλής ροής σε συνθετικές μεμβράνες, η οποία βελτιώνει την απορρόφηση της βήτα 2-μικροσφαιρίνης, αιμοδιήθηση και ανοσοπροσρόφηση. Αυτές οι μέθοδοι μπορούν να μειώσουν τη συγκέντρωση της πρόδρομης πρωτεΐνης κατά περίπου 33%, γεγονός που μπορεί να καθυστερήσει ή να επιβραδύνει την ανάπτυξη της αμυλοείδωσης της αιμοκάθαρσης. Ωστόσο, η μόνη πραγματικά αποτελεσματική θεραπεία είναι η μεταμόσχευση νεφρού. Μετά τη μεταμόσχευση, η περιεκτικότητα σε βήτα _2- μικροσφαιρίνη μειώνεται σε φυσιολογικές τιμές, η οποία συνοδεύεται από ταχεία εξαφάνιση των κλινικών συμπτωμάτων της αμυλοείδωσης, αν και οι αμυλοειδείς εναποθέσεις στα οστά επιμένουν για πολλά χρόνια. Η μείωση των συμπτωμάτων της νόσου σχετίζεται προφανώς με την αντιφλεγμονώδη δράση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μετά τη μεταμόσχευση και, σε μικρότερο βαθμό, με τη διακοπή των διαδικασιών αιμοκάθαρσης.

Θεραπεία της κληρονομικής αμυλοειδούς νευροπάθειας

Η θεραπεία εκλογής για την αμυλοείδωση τύπου ATTR είναι η μεταμόσχευση ήπατος, η οποία απομακρύνει την πηγή σύνθεσης αμυλοειδογενετικών προδρόμων. Μετά από αυτή την επέμβαση, εάν δεν υπάρχουν σημάδια προχωρημένης νευροπάθειας, ο ασθενής μπορεί να θεωρηθεί πρακτικά θεραπευμένος.

Θεραπεία υποκατάστασης νεφρού

Δεδομένου ότι η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου σε ασθενείς με συστηματική αμυλοείδωση, η αιμοκάθαρση ή η συνεχής περιτοναϊκή κάθαρση βελτιώνει την πρόγνωση αυτών των ασθενών. Η επιβίωση των ασθενών με αμυλοείδωση κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, ανεξάρτητα από τον τύπο της, είναι συγκρίσιμη με την επιβίωση ασθενών με άλλες συστηματικές ασθένειες και σακχαρώδη διαβήτη. Ταυτόχρονα, παρατηρείται καλή και ικανοποιητική αποκατάσταση στο 60% των ασθενών με τύπους ΑΑ και AL της νόσου. Η καρδιακή και αγγειακή βλάβη είναι η κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με αμυλοείδωση κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Η συνεχής περιτοναϊκή κάθαρση έχει ορισμένα πλεονεκτήματα έναντι της αιμοκάθαρσης, καθώς δεν υπάρχει ανάγκη για μόνιμη αγγειακή πρόσβαση, δεν εμφανίζεται αρτηριακή υπόταση κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αιμοκάθαρσης και σε ασθενείς με αμυλοείδωση τύπου AL, η αφαίρεση των ελαφρών αλυσίδων ανοσοσφαιρίνης είναι δυνατή κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Η μεταμόσχευση νεφρού είναι εξίσου αποτελεσματική και στους δύο τύπους συστηματικής αμυλοείδωσης. Τα πενταετή ποσοστά επιβίωσης των ασθενών και των μοσχευμάτων είναι 65 και 62% αντίστοιχα και είναι συγκρίσιμα με τους αντίστοιχους δείκτες σε άλλες ομάδες ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Η μεταμόσχευση νεφρού ενδείκνυται για ασθενείς με αργή εξέλιξη της αμυλοείδωσης χωρίς καρδιακή ή γαστρεντερική εμπλοκή. Σύμφωνα με διάφορα δεδομένα, η αμυλοείδωση στο μεταμοσχευμένο νεφρό εμφανίζεται σε περίπου 30% των ασθενών, αλλά προκαλεί απώλεια μοσχεύματος μόνο στο 2-3% των ασθενών.