Αιτίες και παθογένεια της καθυστερημένης εφηβείας

Συνταγματική μορφή

Η συστατική καθυστέρηση της εφηβείας είναι συνήθως κληρονομική. Η ανάπτυξη αυτού του συνδρόμου προκαλείται από αιτιολογικούς παράγοντες που οδηγούν σε καθυστερημένη ενεργοποίηση της υποθαλαμο-υποφυσιακής λειτουργίας και καταστέλλουν την παλμική έκκριση της υποθαλαμικής GnRH. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί της επίδρασής τους παραμένουν ασαφείς. Πολυάριθμες μελέτες έχουν αφιερωθεί στη μελέτη του ελέγχου της υποθαλαμο-υποφυσιακής λειτουργίας από μονοαμίνες σε παιδιά με καθυστερημένη εφηβεία. Έχει διαπιστωθεί μια γενική τάση στις αλλαγές στα επίπεδα κατεχολαμινών: μείωση των επιπέδων νορεπινεφρίνης και αδρεναλίνης και αύξηση της συγκέντρωσης σεροτονίνης. Μια άλλη πιθανή αιτία καθυστερημένης εφηβείας είναι η λειτουργική υπερπρολακτιναιμία, η οποία μπορεί να σχετίζεται με μείωση του ντοπαμινεργικού τόνου, η οποία οδηγεί σε μείωση της παλμικής έκκρισης τόσο των γοναδοτρόπων ορμονών όσο και της αυξητικής ορμόνης.

Καθυστερημένη εφηβεία στον υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό (κεντρικής γένεσης)

Η βάση της καθυστερημένης εφηβείας στον υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό είναι η ανεπάρκεια στην έκκριση γοναδοτροπικών ορμονών ως αποτέλεσμα συγγενών ή επίκτητων διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Καθυστερημένη εφηβεία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με κύστεις και όγκους του κεντρικού νευρικού συστήματος (κύστεις θύλακα Rathke, κρανιοφαρυγγιώματα, γερμινώματα, γλοιώματα του οπτικού νεύρου και του υποθαλάμου, αστροκυττώματα, όγκοι υπόφυσης, συμπεριλαμβανομένων των προλακτινωμάτων, κορτικοτροπινωμάτων, σωματοτροπινωμάτων, αδενώματα υπόφυσης σε ασθενείς με σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου Ι).

Η καθυστερημένη εφηβεία εμφανίζεται σε ασθενείς με ανωμαλίες στην ανάπτυξη των εγκεφαλικών αγγείων, υποπλασία της διαφραγματο-οπτικής περιοχής και της πρόσθιας υπόφυσης, μετα-λοιμώδεις (φυματίωση, σύφιλη, σαρκοείδωση κ.λπ.) και μετα-ακτινοβολία (ακτινοβολία της περιοχής ανάπτυξης του όγκου) αλλοιώσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος, τραυματισμοί στο κεφάλι (κατά τον τοκετό και νευροχειρουργικές επεμβάσεις).

Μεταξύ των οικογενειακών και σποραδικών συγγενών ασθενειών που συνοδεύονται από καθυστερημένη εφηβεία, είναι γνωστά τα ακόλουθα σύνδρομα: Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian ή ιστιοκυττάρωση Χ (ιστιοκυττάρωση της υπόφυσης και του υποθαλάμου από κύτταρα Langerhans και τους προδρόμους τους) και λεμφοκυτταρική υποφυσίτιδα. Η ανάπτυξη υπογοναδοτροπικού υπογοναδισμού προκαλείται από τη συγγενή απουσία ή τη μειωμένη ικανότητα του υποθαλάμου να εκκρίνει GnRH λόγω μεταλλάξεων στα γονίδια KALI (σύνδρομο Kallmann), FGFR1, GPR54, το γονίδιο του υποδοχέα της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (GnRH) και το γονίδιο της λεπτίνης, και της υπόφυσης - γοναδοτροπίνες (ανεπάρκεια πολλών τροπικών ορμονών λόγω μεταλλάξεων στα γονίδια PROP, HESX και RGH, μεμονωμένη ανεπάρκεια FSH λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο της β-υπομονάδας FSH, προορμόνη κονβερτάση-1).

Η καθυστερημένη εφηβεία μπορεί επίσης να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα σοβαρών χρόνιων συστηματικών παθήσεων. Αυτές περιλαμβάνουν μη αντιρροπούμενες καρδιακές ανωμαλίες, βρογχοπνευμονική, νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, αιμοσιδήρωση σε δρεπανοκυτταρική αναιμία, θαλασσαιμία και νόσο Gaucher, γαστρεντερικές παθήσεις (κοιλιοκάκη, παγκρεατίτιδα, κολίτιδα με σημάδια δυσαπορρόφησης, νόσο του Crohn, κυστική ίνωση), μη αντιρροπούμενες ενδοκρινικές παθήσεις (υποθυρεοειδισμός, σακχαρώδης διαβήτης, νόσος και σύνδρομο Itsenko-Cushing, συγγενής ανεπάρκεια λεπτίνης και σωματοτροπίνης, υπερπρολακτιναιμία), χρόνιες λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένου του AIDS.

Καθυστερημένη εφηβεία μπορεί να εμφανιστεί σε κορίτσια με κακή διατροφή ή παραβίαση της διατροφής (αναγκαστική ή τεχνητή πείνα, νευρική και ψυχογενής ανορεξία ή βουλιμία, υπερφαγία), με αυξημένη σωματική δραστηριότητα που δεν αντιστοιχεί στις ατομικές φυσιολογικές δυνατότητες (μπαλέτο, γυμναστική, στίβος και άρση βαρών, καλλιτεχνικό πατινάζ κ.λπ.), με μακροχρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών για θεραπευτικούς σκοπούς, κατάχρηση ναρκωτικών και τοξικών ψυχοτρόπων ουσιών.

Η καθυστερημένη εφηβεία μπορεί να αναπτυχθεί υπό την επίδραση αρνητικών περιβαλλοντικών παραγόντων, για παράδειγμα, η αύξηση της περιεκτικότητας σε μόλυβδο στον ορό του αίματος πάνω από 3 μg/dl οδηγεί σε καθυστέρηση της σεξουαλικής ανάπτυξης κατά 2-6 μήνες.

Καθυστερημένη εφηβεία σε υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό (γοναδική γένεση)

Η γοναδική ανεπάρκεια οδηγεί σε εξασθένηση της ανασταλτικής δράσης των ωοθηκικών στεροειδών στην υποθαλαμο-υπόφυση περιοχή του αναπαραγωγικού συστήματος και σε μια ανταποκρινόμενη αύξηση της έκκρισης γοναδοτροπινών.

Η πιο συχνή αιτία καθυστερημένης εφηβείας στον υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό είναι η αγενεσία ή η δυσγενεσία των γονάδων ή των όρχεων κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων της ανθρώπινης οντογένεσης (πρωτοπαθής υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός). Οι περισσότερες αιτίες υπεργοναδοτροπικού υπογοναδισμού είναι χρωμοσωμικές και γενετικές ανωμαλίες (σύνδρομο Turner και οι παραλλαγές του), οικογενείς και σποραδικές ανωμαλίες στην εμβρυογένεση των ωοθηκών (καθαρή μορφή γοναδικής δυσγενεσίας με καρυότυπο 46.XX και 46.XY). Η ανάπτυξη της γοναδικής δυσγενεσίας 46.XY προκαλείται από μεταλλάξεις σε γονίδια που εμπλέκονται στη διαφοροποίηση του οργανισμού ανάλογα με τον αρσενικό τύπο. Ως αποτέλεσμα των διαταραχών της γοναδογένεσης στην εμβρυϊκή περίοδο, οι γονάδες των γυναικών ασθενών είναι κλώνοι συνδετικού ιστού ή αδιαφοροποίητες γονάδες με την παρουσία στοιχείων των αρσενικών γονάδων (κύτταρα Sertoli, κύτταρα Leydig, σωληνοειδείς δομές). Ελλείψει της επίδρασης της αντιμυλλεριανής ορμόνης (MIS) και των ανδρογόνων, η ανάπτυξη εσωτερικών και εξωτερικών γεννητικών οργάνων συμβαίνει σύμφωνα με τον θηλυκό τύπο.

Παράγοντες που διαταράσσουν την φυσιολογική εμβρυογένεση μπορεί να περιλαμβάνουν μεταλλάξεις απενεργοποίησης στα γονίδια των βήτα υπομονάδων της LH και της FSH, καθώς και μεταλλάξεις στα γονίδια των υποδοχέων αυτών των ορμονών. Η πρωτοπαθής ωοθηκική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα αυτοάνοσων διαταραχών. Έτσι, στον ορό αίματος ορισμένων ασθενών με καρυότυπο 46.XX ή 47.XXX με γοναδική δυσγενεσία, εκτός από τη δυσλειτουργία των γεννητικών αδένων, ανιχνεύθηκε υψηλός τίτλος αντισωμάτων στο κυτταροπλασματικό συστατικό των ωοθηκικών, θυρεοειδικών και παγκρεατικών κυττάρων. Τέτοιες ασθενείς εμφανίζουν επίσης σημάδια υποθυρεοειδισμού και σακχαρώδη διαβήτη.

Ανεπάρκεια των γονάδων μπορεί να εμφανιστεί όταν οι φυσιολογικά ανεπτυγμένες ωοθήκες αναπτύσσουν αντίσταση σε γοναδοτροπικά ερεθίσματα, καθώς και λόγω πρόωρης εξάντλησης των ωοθηκών. Σπάνιες αυτοάνοσες ασθένειες που συνοδεύονται από δυσγενεσία των ωοθηκών περιλαμβάνουν το σύνδρομο αταξίας-τελαγγειεκτασίας.

Οι μεταβολικές διαταραχές που μπορούν να προκαλέσουν πρωτοπαθή ωοθηκική ανεπάρκεια περιλαμβάνουν την ανεπάρκεια ενζύμων που εμπλέκονται στη σύνθεση των ωοθηκικών ορμονών. Άτομα με λειτουργικές μεταλλάξεις στο γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τον σχηματισμό της 20,22-δεσμολάσης έχουν φυσιολογικό αριθμό ωαρίων, αλλά λόγω ελαττώματος στη βιοσύνθεση των στεροειδών ορμονών, οι ωοθήκες τους δεν είναι σε θέση να εκκρίνουν ανδρογόνα και οιστρογόνα. Ο αποκλεισμός της στεροειδογένεσης στο στάδιο δράσης της 17α-υδροξυλάσης οδηγεί στη συσσώρευση προγεστερόνης και δεοξυκορτικοστερόνης. Η μετάλλαξη μεταδίδεται κάθετα στην οικογένεια και μπορεί να επηρεάσει τόσο τα κορίτσια όσο και τα αγόρια. Μερικά άτομα, όντας ομόζυγα, έχουν γοναδική δυσγενέση. Τα κορίτσια που επιβιώνουν μέχρι την εφηβεία έχουν καθυστερημένη εφηβεία, επίμονη υπέρταση και υψηλά επίπεδα προγεστερόνης.

Κληρονομικά ενζυματικά ελαττώματα που συνοδεύονται από καθυστερημένη σεξουαλική και σωματική ανάπτυξη περιλαμβάνουν τη γαλακτοζαιμία. Αυτή η αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια της γαλακτόζης-1-φωσφορικής ουριδυλοτρανσφεράσης, η οποία εμπλέκεται στη μετατροπή της γαλακτόζης σε γλυκόζη.

Η καθυστερημένη εφηβεία στα κορίτσια μπορεί να οφείλεται σε επίκτητη ωοθηκική ανεπάρκεια (ως αποτέλεσμα αφαίρεσης ωοθηκών στην πρώιμη παιδική ηλικία, βλάβης της ωοθυλακικής συσκευής κατά τη διάρκεια ακτινοβολίας ή κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας). Υπάρχουν αναφορές για την ανάπτυξη υπεργοναδοτροπικού υπογοναδισμού μετά από αμφοτερόπλευρη στρέψη ωοθήκης, αυτοάνοση ωοφορίτιδα, μολυσματικές και πυώδεις φλεγμονώδεις διεργασίες.

Το σύνδρομο θηλυκοποίησης των όρχεων ως αιτία καθυστερημένης εφηβείας με πρωτοπαθή αμηνόρροια δεν αποτελεί πραγματική μορφή καθυστερημένης εφηβείας και ως εκ τούτου περιγράφεται σε ξεχωριστό κεφάλαιο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]