Αιτίες και παθογένεια της γαλακτοζαιμίας

Γαλακτοζαιμία τύπου Ι

Μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο της γαλακτόζης-1-φωσφορικής ουριδυλοτρανσφεράσης (GALT). Το γονίδιο GALT χαρτογραφείται στο 9p13. Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί περισσότερες από 180 διαφορετικές μεταλλάξεις, κυρίως μεταλλάξεις missense. Οι πιο συχνές είναι οι μεταλλάξεις Q188R και K285N, οι οποίες μαζί αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 70% όλων των μεταλλαγμένων αλληλόμορφων στους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και προκαλούν την ανάπτυξη της κλασικής μορφής γαλακτοζαιμίας. Ένας μεγάλος αριθμός υποκαταστάσεων νουκλεοτιδίων τόσο εντός ιντρονίου όσο και εντός εξονίου έχει επίσης περιγραφεί στο γονίδιο GALT, η παρουσία του οποίου, μόνο του ή σε διάφορους συνδυασμούς με μεταλλαγμένα αλληλόμορφα, μπορεί να επηρεάσει την υπολειμματική δραστικότητα του ενζύμου. Μία από τις πιο μελετημένες ενδογονιδιακές υποκαταστάσεις είναι η μετάλλαξη N314D, η λεγόμενη παραλλαγή Duarte. Η παρουσία μόνο του N314D, ακόμη και σε ομόζυγη κατάσταση, συνήθως δεν οδηγεί στην ανάπτυξη της νόσου, αλλά αλλάζει το επίπεδο της ενζυμικής δραστικότητας. Οι συνδυασμοί N314D/φυσιολογικό αλληλόμορφο και N314D/Q188R προκαλούν 75 και 25% της φυσιολογικής ενζυμικής δραστηριότητας, αντίστοιχα. Η συχνότητα του αλληλόμορφου N314D μεταξύ υγιών ατόμων σε διάφορους πληθυσμούς είναι, σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα, 6-8%.

Γαλακτοζαιμία τύπου II

Η νόσος κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Μεταλλάξεις στο γονίδιο GK1, που χαρτογραφείται στο 17q24, έχουν περιγραφεί στους περισσότερους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης P28T που εντοπίζεται στους τσιγγάνους.

Γαλακτοζαιμία τύπου III

Η νόσος κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Το γονίδιο UDP-γαλακτόζη-4-επιμεράσης (GALE) χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 1p36. Έχουν περιγραφεί αρκετές μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης V94M, η οποία σχετίζεται με μια σοβαρή μορφή της νόσου.

Παθογένεια της γαλακτοζαιμίας

Γαλακτοζαιμία τύπου Ι

Η γαλακτόζη-1-φωσφορική ουριδυλοτρανσφεράση, μαζί με άλλα ένζυμα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της γαλακτόζης - γαλακτοκινάση και γαλακτοεπιμεράση - μετατρέπει τη γαλακτόζη, η οποία αποτελεί μέρος του σακχάρου του γάλακτος, σε γλυκόζη. Η συνέπεια της ανεπάρκειας γαλακτόζης-1-φωσφορικής ουριδυλοτρανσφεράσης είναι η συσσώρευση γαλακτόζης και γαλακτόζης-1-φωσφορικής. Αυτές οι ουσίες έχουν τοξική επίδραση στον μεταβολισμό πολλών ιστών - του εγκεφάλου, του ήπατος, των νεφρών και των εντέρων. Μία από τις εκδηλώσεις του συνδρόμου τοξικότητας είναι η αναστολή της βακτηριοκτόνου δράσης των λευκοκυττάρων, η οποία συμβάλλει στην ανάπτυξη σήψης. Η υπερχλωραιμική οξέωση μπορεί να προκληθεί τόσο από δηλητηρίαση που συνοδεύεται από νεφροσωληναριακή δυσλειτουργία όσο και από δευτερογενή εμφάνιση λόγω χρόνιων γαστρεντερικών διαταραχών.

Η γαλακτιτόλη και το γαλακτονικό συσσωρεύονται στους ιστούς μαζί με τη γαλακτόζη-1-φωσφορική. Η ανάπτυξη καταρράκτη στην ανεπάρκεια ουριδυλοτρανσφεράσης γαλακτόζης-1-φωσφορικής οφείλεται στη συσσώρευση γαλακτιτόλης. Η ανεπαρκής αποτελεσματικότητα μιας δίαιτας χωρίς γαλακτόζη στη γαλακτοζαιμία τύπου Ι εξηγείται από τον μηχανισμό της αυτο-δηλητηρίασης των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της συνεχούς βιοσύνθεσης γαλακτόζης (από γλυκόζη) λόγω του σχηματισμού γαλακτόζης-1-φωσφορικής από ουριδινοδιφωσφογαλακτόζη. Η μείωση της συγκέντρωσης ουριδινοδιφωσφογαλακτόζης διαταράσσει τη σύνθεση γαλακτοζιτών. Αυτό μπορεί να είναι η αιτία νευρολογικών διαταραχών.

Γαλακτοζαιμία τύπου II

Όταν το ένζυμο είναι ανεπαρκές, το στάδιο της φωσφορυλίωσης της γαλακτόζης διαταράσσεται. Ο καταρράκτης εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της συσσώρευσης γαλακτοτιτόλης στον φακό, η οποία διαταράσσει τη δομή των ινών του και οδηγεί σε μετουσίωση των πρωτεϊνών.

Γαλακτοζαιμία τύπου III

Η UDP-γαλακτόζη-4-επιμεράση, μαζί με άλλα ένζυμα - γαλακτοκινάση και γαλακτόζη-1-φωσφορική ουριδυλοτρανσφεράση - μετατρέπει τη γαλακτόζη, η οποία αποτελεί μέρος του σακχάρου του γάλακτος, σε γλυκόζη. Αυτό το ένζυμο είναι διλειτουργικό και συμμετέχει επίσης στην αμοιβαία μετατροπή της UDP-N-ακετυλογαλακτοζαμίνης και της UDP-N-ακετυλογλυκοζαμίνης - σημαντικών συστατικών των πολυσακχαριτών και των γαλακτολιπιδίων. Η ανεπάρκεια ενζύμων οδηγεί στη συσσώρευση UDP-γαλακτόζης και γαλακτόζης-1-φωσφορικής. Η παθογένεση της συστηματικής ανεπάρκειας UDP-γαλακτόζης-4-επιμεράσης είναι παρόμοια με αυτή της γαλακτοζαιμίας τύπου Ι, αλλά το φαινόμενο τοξικότητας είναι λιγότερο έντονο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]