Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων: διαδικασία, πρόγνωση

Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) είναι μια ταχέως αναπτυσσόμενη τεχνολογία που έχει τη δυνατότητα να θεραπεύσει κακοήθεις αιματολογικές ασθένειες (λευχαιμία, λέμφωμα, μυέλωμα) και άλλες αιματολογικές ασθένειες (π.χ. πρωτοπαθής ανοσοανεπάρκεια, απλαστική αναιμία, μυελοδυσπλασία). Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων μπορεί να είναι αυτόλογη ή αλλογενής. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν βλαστικά κύτταρα που απομονώνονται από περιφερικό αίμα ή αίμα ομφάλιου λώρου. Το περιφερικό αίμα χρησιμοποιείται συχνότερα ως πηγή αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSC) από τον μυελό των οστών, ειδικά στην αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Δεδομένου ότι τα βλαστικά κύτταρα απομονώνονται ευκολότερα από το περιφερικό αίμα, ο αριθμός των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων αποκαθίσταται πιο γρήγορα. Η HSCT από αίμα ομφάλιου λώρου είναι εγκεκριμένη μόνο για παιδιά, καθώς ο αριθμός των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSC) είναι μικρός.

Δεν υπάρχουν αντενδείξεις για την αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Οι αντενδείξεις για την αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων για τον λήπτη περιλαμβάνουν σοβαρές ασθένειες ή πάθηση που δεν επιτρέπει προεγχειρητική προετοιμασία (χημικά φάρμακα και ακτινοθεραπεία που στοχεύουν στην πλήρη καταστολή της αιμοποίησης και της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος του ατόμου). Ο ιδανικός δότης είναι ένας αδελφός με HLA ταυτόσημο, η πιθανότητα του οποίου είναι 25% των αδελφών του λήπτη. Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων από εντελώς HLA ταυτόσημους μη συγγενείς δότες δίνει παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα. Η πιθανότητα ταυτότητας HLA δύο τυχαία επιλεγμένων ατόμων κυμαίνεται μεταξύ 1:1.000.000-3.000.000 (ανάλογα με την εθνικότητα του λήπτη). Η λύση σε αυτό το πρόβλημα είναι η δημιουργία πολλών εκατομμυρίων διεθνών μητρώων μη συγγενών εθελοντών δοτών. Το 2009, υπήρχαν περίπου 15.000.000 μη συγγενείς εθελοντές δότες παγκοσμίως που ήταν έτοιμοι να δωρίσουν HSCT. Η χρήση συγγενών, ασύμβατων με HLA, HSCT δεν έχει σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με μη συγγενείς με παρόμοιο επίπεδο ασυμβατότητας. Η τεχνολογία χρήσης μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων που έχουν απομονωθεί από το αίμα του ομφάλιου λώρου χρησιμοποιείται αποτελεσματικά στην παιδιατρική ογκοαιματολογία.

[ 1 ], [ 2 ]

Διαδικασία μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων

Για την απομόνωση βλαστοκυττάρων μυελού των οστών, λαμβάνονται 700-1500 ml (μέγιστο 15 ml/kg) μυελού των οστών από την οπίσθια λαγόνια ακρολοφία του δότη υπό τοπική ή γενική αναισθησία. Για την απομόνωση βλαστοκυττάρων από το περιφερικό αίμα, στον δότη εγχέονται ανασυνδυασμένοι αυξητικοί παράγοντες (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων ή παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων) για την τόνωση του πολλαπλασιασμού και της κινητοποίησης των βλαστοκυττάρων, ακολουθούμενος από τυπική φλεβοτομή μετά από 4-6 ημέρες. Στη συνέχεια, πραγματοποιείται διαλογή κυττάρων με βάση τον φθορισμό για την αναγνώριση και την απομόνωση βλαστοκυττάρων.

Τα βλαστοκύτταρα εγχέονται σε διάστημα 1 έως 2 ωρών μέσω ενός μεγάλου κεντρικού φλεβικού καθετήρα. Στη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων για αιμοποιητικές κακοήθειες, στον λήπτη χορηγούνται ανοσοκατασταλτικά φάρμακα [π.χ. κυκλοφωσφαμίδη 60 mg/(kg x ημέρα) ενδοφλεβίως για 2 ημέρες με ολική ακτινοβολία σώματος, βουσουλφάνη 1 mg/kg από το στόμα 4 φορές την ημέρα για 4 ημέρες και κυκλοφωσφαμίδη χωρίς ολική ακτινοβολία σώματος] για την πρόκληση ύφεσης και την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Παρόμοια σχήματα χρησιμοποιούνται στην αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, ακόμη και όταν δεν ενδείκνυται για την κακοήθεια, για τη μείωση της συχνότητας απόρριψης και υποτροπής. Ένα τέτοιο σχήμα δεν ενδείκνυται στην αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Τα μη μυελοκατασταλτικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας και είναι χρήσιμα σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε ασθενείς με συννοσηρότητες και σε εκείνους που είναι ευάλωτοι σε επιδράσεις μοσχεύματος έναντι όγκου (π.χ. πολλαπλό μυέλωμα).

Μετά τη μεταμόσχευση, ο λήπτης λαμβάνει παράγοντες διέγερσης αποικιών για τη μείωση της διάρκειας της λευκοπενίας μετά τη μεταμόσχευση, μια προφυλακτική αγωγή φαρμάκων για την προστασία από λοιμώξεις και, στην περίπτωση αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων, μια προφυλακτική αγωγή ανοσοκατασταλτικών για έως και 6 μήνες (συνήθως μεθοτρεξάτη και κυκλοσπορίνη) για την πρόληψη της αντίδρασης των Τ λεμφοκυττάρων του δότη στα μόρια MHC του λήπτη (νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή - GVHD). Τα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος συνήθως διακόπτονται εκτός εάν ο ασθενής έχει πυρετό. Η ενσωμάτωση του μοσχεύματος συνήθως συμβαίνει 10-20 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (νωρίτερα στην περίπτωση μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων από περιφερικό αίμα) και καθορίζεται από έναν απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων μεγαλύτερο από 500 x 106 ^/ L.

Σοβαρές πρώιμες (< 100 ημέρες) επιπλοκές περιλαμβάνουν την αποτυχία ενσωμάτωσης του μοσχεύματος, την απόρριψη και την οξεία GVHD. Η αποτυχία ενσωμάτωσης του μοσχεύματος και η απόρριψη εμφανίζονται σε < 5% των ασθενών και χαρακτηρίζονται από επίμονη πανκυτταροπενία ή μη αναστρέψιμη μείωση του αριθμού των αιμοσφαιρίων. Η θεραπεία γίνεται με γλυκοκορτικοειδή για αρκετές εβδομάδες.

Η οξεία GVHD εμφανίζεται σε λήπτες αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων, στο 40% των ασθενών που λαμβάνουν κύτταρα από ασύμβατα αδέλφια και στο 80% των ασθενών που λαμβάνουν κύτταρα από μη συγγενείς δότες. Χαρακτηρίζεται από πυρετό, εξάνθημα, ηπατίτιδα με υπερχολερυθριναιμία, έμετο, διάρροια, κοιλιακό άλγος (με πιθανή ανάπτυξη εντερικής απόφραξης) και απώλεια βάρους. Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν την ασυμβατότητα HLA και φύλου, τον μη συγγενή δότη, την προχωρημένη ηλικία του λήπτη, του δότη ή και των δύο, την προηγούμενη ευαισθητοποίηση του δότη και την ανεπαρκή προφύλαξη από GVHD. Η διάγνωση είναι προφανής από το ιστορικό και την κλινική εξέταση. Η θεραπεία γίνεται με μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg ενδοφλεβίως μία φορά την ημέρα, η οποία αυξάνεται στα 10 mg/kg εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 5 ημερών.

Οι σοβαρές όψιμες επιπλοκές περιλαμβάνουν τη χρόνια GVHD και την υποτροπή της νόσου. Η χρόνια GVHD μπορεί να εμφανιστεί ανεξάρτητα, να αναπτυχθεί από οξεία GVHD ή να εμφανιστεί μετά την υποχώρηση της οξείας GVHD. Η χρόνια GVHD συνήθως ξεκινά 4-7 μήνες μετά τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (η περίοδος μπορεί να κυμαίνεται από 2 μήνες έως 2 έτη). Η χρόνια GVHD παρατηρείται σε λήπτες αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων, στο 35-50% των ληπτών που έλαβαν κύτταρα από αδέλφια συμβατά με HLA, στο 60-70% από μη συγγενείς δότες. Η νόσος επηρεάζει κυρίως το δέρμα (π.χ., λειχηνοειδές εξάνθημα, σκληρόδερμα) και τους βλεννογόνους (π.χ., ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα, περιοδοντίτιδα, στοματογεννητικές λειχηνοειδείς αντιδράσεις), καθώς και το γαστρεντερικό σωλήνα και το ήπαρ. Το κύριο χαρακτηριστικό είναι η ανοσοανεπάρκεια. Μπορεί επίσης να αναπτυχθεί αποφρακτική βρογχιολίτιδα παρόμοια με αυτή που παρατηρείται στη μεταμόσχευση πνεύμονα. Τελικά, το 20 έως 40% των ασθενών πεθαίνουν από GVHD. Η θνησιμότητα είναι υψηλότερη με πιο σοβαρές αντιδράσεις. Η θεραπεία είναι προαιρετική σε βλεννογονοδερματικές παθήσεις. Σε πιο σοβαρές περιπτώσεις, η θεραπεία είναι παρόμοια με αυτή της οξείας GVHD. Χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα ή μηχανικό διαχωρισμό, η μείωση των Τ-κυττάρων στο αλλογενές μόσχευμα δότη μειώνει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της GVHD, αλλά μειώνει επίσης το φαινόμενο μοσχεύματος έναντι όγκου, το οποίο μπορεί να ενισχύσει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, να βελτιώσει την ενσωμάτωση του μοσχεύματος και να μειώσει το ποσοστό υποτροπής. Τα ποσοστά υποτροπής είναι υψηλότερα με τα αλλογενή αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSCs) για αυτόν τον λόγο και επειδή τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα μπορούν να μεταμοσχευθούν. Τα καρκινικά κύτταρα που απομονώνονται πριν από την αυτόλογη μεταμόσχευση μελετώνται ex vivo.

Σε ασθενείς χωρίς χρόνια GVHD, όλα τα ανοσοκατασταλτικά μπορούν να διακοπούν 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Συνεπώς, οι όψιμες επιπλοκές είναι σπάνιες σε αυτή την ομάδα ασθενών.

Πρόγνωση μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων

Η πρόγνωση ποικίλλει ανάλογα με την ένδειξη και τη διαδικασία που εκτελείται. Συνολικά, η νόσος υποτροπιάζει στο 40% έως 75% των ληπτών αυτόλογης μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων και στο 10% έως 40% των ληπτών αλλογενούς μεταμόσχευσης. Τα ποσοστά επιτυχίας (μυελός των οστών απαλλαγμένος από κακοήθη κύτταρα) είναι 30% έως 40% σε ασθενείς με υποτροπιάζον λέμφωμα ευαίσθητο στη χημειοθεραπεία και 20% έως 50% σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία σε ύφεση. Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο, η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων βελτιώνει την επιβίωση σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Τα ποσοστά επιτυχίας είναι χαμηλότερα σε ασθενείς με πιο προχωρημένη νόσο ή με αντιδραστικούς συμπαγείς καρκίνους (π.χ. καρκίνος του μαστού, όγκοι γεννητικών κυττάρων). Τα ποσοστά υποτροπής μειώνονται σε ασθενείς με GVHD, αλλά η συνολική θνησιμότητα αυξάνεται εάν η GVHD είναι σοβαρή. Η εντατική φαρμακευτική θεραπεία, η αποτελεσματική προφύλαξη από GVHD, η θεραπεία με βάση την κυκλοσπορίνη και η καλή υποστηρικτική φροντίδα (π.χ. αντιβιοτικά, προφύλαξη από τον ιό του απλού έρπητα και τον κυτταρομεγαλοϊό) αυξάνουν τη μακροπρόθεσμη επιβίωση μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων χωρίς υποτροπή.