Αγγειοδιασταλτικά: νιτρογλυκερίνη και νιτροπρωσσικό νάτριο

Τα νιτροαγγειοδιασταλτικά είναι μια ομάδα φαρμάκων που έχουν αγγειοδιασταλτική δράση και διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τη χημική δομή και την κύρια θέση δράσης. Ενώνονται από τον μηχανισμό δράσης: όταν χρησιμοποιούνται όλα τα νιτροαγγειοδιασταλτικά, σχηματίζεται μονοξείδιο του αζώτου στον οργανισμό, το οποίο καθορίζει τη φαρμακολογική δράση αυτών των φαρμάκων. Στην αναισθησιολογία, παραδοσιακά χρησιμοποιούνται δύο φάρμακα αυτής της ομάδας: η νιτρογλυκερίνη και το νιτροπρωσσικό νάτριο. Άλλα νιτροαγγειοδιασταλτικά (δινιτρικό ισοσορβίδιο, μονονιτρικό ισοσορβίδιο, μολσιδομίνη) χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική πρακτική.

Η νιτρογλυκερίνη είναι ένας ψευδοεστέρας γλυκερόλης και νιτρικού οξέος. Αυστηρά μιλώντας, ο όρος «νιτρογλυκερίνη» δεν είναι απολύτως σωστός, καθώς η ουσία δεν είναι μια πραγματική νιτροένωση (με βασική δομή C-N02), αλλά ένα νιτρικό άλας, δηλαδή τρινιτρικό γλυκερύλιο. Αυτό το φάρμακο, που συντέθηκε το 1846 από τον Sobrero, έχει γίνει ευρέως διαδεδομένο στην κλινική πράξη για την ανακούφιση των κρίσεων στηθάγχης και μόνο σχετικά πρόσφατα έχει χρησιμοποιηθεί για τη διόρθωση της υπέρτασης.

Το νιτροπρωσσικό νάτριο χρησιμοποιείται ως βραχυπρόθεσμος παράγοντας ελέγχου σοβαρών υπερτασικών αντιδράσεων από τα μέσα της δεκαετίας του 1950, αν και το νιτροπρωσσικό νάτριο συντέθηκε ήδη από το 1850.

Νιτρογλυκερίνη και νιτροπρωσσικό νάτριο: θέση στη θεραπεία

Η νιτρογλυκερίνη χρησιμοποιείται ευρέως στην αναισθησιολογική πρακτική κατά τη διάρκεια επεμβάσεων αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (CABG) και στην μετεγχειρητική περίοδο για τη διόρθωση της υπέρτασης, της ελεγχόμενης υπότασης, στη θεραπεία του συνδρόμου χαμηλής καρδιακής παροχής σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και για τη διόρθωση της ισχαιμίας του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (CABG).

Για τη διόρθωση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, η νιτρογλυκερίνη χρησιμοποιείται ως διάλυμα 1% κάτω από τη γλώσσα (1-4 σταγόνες, 0,15-0,6 mg) ή ενδοφλέβια έγχυση σε δόσεις 1-2 mg/h (17-33 mcg/min) ή 1-3 mcg/kg/min. Η διάρκεια δράσης με υπογλώσσια χορήγηση είναι περίπου 9 λεπτά, με ενδοφλέβια χορήγηση - 11-13 λεπτά. Η χρήση νιτρογλυκερίνης σε δόση 1-4 σταγόνων κάτω από τη γλώσσα ή στη μύτη συνοδεύεται αρχικά από βραχυπρόθεσμη αύξηση της αρτηριακής πίεσης κατά 17 ± 5 mm Hg. Στη συνέχεια παρατηρείται μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (SBP), η οποία στο 3ο λεπτό είναι 17%, η DBP μειώνεται κατά 8% και η μέση αρτηριακή πίεση κατά 16% της αρχικής τιμής. Σε αυτή την περίπτωση, παρατηρείται μείωση της SV και της MEF κατά 29%, του έργου της αριστερής κοιλίας (LVW) κατά 36%, της CVP κατά 37% και μείωση της πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας (PAP). Μέχρι το 9ο λεπτό, οι αιμοδυναμικές παράμετροι αποκαθίστανται στις αρχικές τιμές. Μια πιο έντονη υποτασική δράση παρέχεται με μία εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση ή έγχυση σε δόση 2 mg/h (33 mcg/min). Η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (SBP) είναι περίπου 26%, η μέση αρτηριακή πίεση - 22% της αρχικής τιμής. Ταυτόχρονα με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, υπάρχει σημαντική μείωση της CVP (περίπου 37%), η πνευμονική αγγειακή αντίσταση μειώνεται κατά 36%, η LVW - κατά 44%. Μέχρι το 11-13ο λεπτό μετά το τέλος της έγχυσης, οι αιμοδυναμικές παράμετροι δεν διαφέρουν από τις αρχικές και, σε αντίθεση με το νιτροπρωσσικό νάτριο, δεν υπάρχει τάση για σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η εσωτερική «φλεβοτομή» με έγχυση νιτρογλυκερίνης σε δόση 17 mcg/min είναι 437 ± 128 ml. Αυτό μπορεί να εξηγήσει τη θετική επίδραση της νιτρογλυκερίνης σε ορισμένους ασθενείς στη θεραπεία της οξείας ανεπάρκειας της αριστερής κοιλίας με πνευμονικό οίδημα.

Η έγχυση μικρών δόσεων νιτρογλυκερίνης (2-5 mcg/min) με ταυτόχρονη έγχυση ντοπαμίνης (200 mcg/min) και αναπλήρωση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος είναι μια αρκετά αποτελεσματική μέθοδος για τη θεραπεία του συνδρόμου χαμηλής καρδιακής παροχής σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Η δυναμική της μυοκαρδιακής λειτουργίας καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από την αρχική του κατάσταση, την ένταση της δυσκινησίας, δηλαδή την κατάσταση της συσταλτικότητας. Σε ασθενείς με άθικτο μυοκάρδιο ή ήπια δυσκινησία, η χορήγηση νιτρογλυκερίνης δεν οδηγεί σε σημαντική αλλαγή στη λειτουργία του. Ταυτόχρονα, σε ασθενείς με μέτρια δυσκινησία, καθώς και με σοβαρή διαταραχή της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, η χρήση νιτρογλυκερίνης μπορεί να οδηγήσει σε ακόμη μεγαλύτερη επιδείνωση της συσταλτικότητας και των αιμοδυναμικών παραμέτρων. Επομένως, εάν υπάρχει υποψία συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, σε καρδιογενές σοκ λόγω εμφράγματος, η νιτρογλυκερίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή ή να εγκαταλείπεται εντελώς. Η προφυλακτική χρήση νιτρογλυκερίνης κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης δεν παρέχει προστατευτική αντιισχαιμική δράση.

Η χρήση νιτρογλυκερίνης σε ασθενείς με υποογκαιμία (κατά τη διάρκεια επεμβάσεων σε μεγάλα κύρια αγγεία) οδηγεί σε σημαντική μείωση του SV. Για τη διατήρηση της ογκαιμίας, είναι απαραίτητη η έγχυση μεγάλων όγκων υγρού, με αποτέλεσμα, στην μετεγχειρητική περίοδο, στο πλαίσιο της αποκατάστασης του φλεβικού τόνου, να είναι δυνατή η ανάπτυξη σοβαρής υπερογκαιμίας και συναφών επιπλοκών.

Σε ορισμένες περιπτώσεις (όταν η θωρακική αορτή έχει υποστεί σύσφιξη, κατά την αφύπνιση και την αποσωλήνωση), η χρήση νιτρογλυκερίνης για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι συχνά αναποτελεσματική και ο αναισθησιολόγος πρέπει να καταφύγει σε άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα (νιτροπρωσσικό νάτριο, νιμοδιπίνη, κ.λπ.).

Το νιτροπρωσσικό νάτριο είναι ένα ισχυρό και αποτελεσματικό υποτασικό φάρμακο, που χρησιμοποιείται ευρέως για τη διόρθωση της υπέρτασης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας και της χειρουργικής επέμβασης, κατά την αφύπνιση και την αποσωλήνωση ασθενών, καθώς και στην μετεγχειρητική περίοδο. Το νιτροπρωσσικό νάτριο μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, ειδικά με σημάδια αρχόμενου πνευμονικού οιδήματος, υπέρτασης που περιπλέκεται από οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Η εξαιρετικά ταχεία έναρξη (εντός 1-1,5 λεπτών) και η σύντομη διάρκεια δράσης παρέχουν καλή δυνατότητα ελέγχου του φαρμάκου. Η έγχυση νιτροπρωσσικού νατρίου σε δόση 1-6 mcg/kg/min προκαλεί ταχεία (εντός 1-3 λεπτών) μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 22-24%, της TPR - κατά 20-25% των αρχικών τιμών (σε σύγκριση με μείωση 12-13% που παρατηρείται κατά τη χρήση NG). Επίσης, μειώνεται η PAP (κατά 30%), η κατανάλωση οξυγόνου του μυοκαρδίου (κατά 27%), καθώς και η MEF και η SV (στην αρχική τιμή). Το φάρμακο ομαλοποιεί γρήγορα την αρτηριακή πίεση (ΑΠ), την αιματική πίεση (SV), την MEF και την RV χωρίς σημαντικές αλλαγές στους δείκτες συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, τον dp/dt (μέγιστος ρυθμός αύξησης της πίεσης στην αορτή) και τον Q (λόγος της διάρκειας των περιόδων εξώθησης (LVET) και των περιόδων προ-εξώθησης - PEP). Μετά την έναρξη της μέγιστης απαιτούμενης δράσης, η χορήγηση νιτροπρωσσικού νατρίου διακόπτεται ή η δόση μειώνεται, προσαρμόζοντας τον ρυθμό έγχυσης για να διατηρηθεί η αρτηριακή πίεση στο επιθυμητό επίπεδο.

Σε σύγκριση με τη νιτρογλυκερίνη, το νιτροπρωσσικό νάτριο είναι πιο αποτελεσματικό και αποτελεί το προτιμώμενο φάρμακο για τη διόρθωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια διασταυρούμενης σύσφιξης της θωρακικής αορτής κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων ανευρύσματος κατιούσας αορτής. Το νιτροπρωσσικό νάτριο θεωρείται το φάρμακο επιλογής για τη σταθεροποίηση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ανατομικό ανεύρυσμα θωρακικής αορτής. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η δόση του νιτροπρωσσικού νατρίου προσαρμόζεται για να σταθεροποιηθεί η ΣΑΠ στα 100-120 mm Hg, προκειμένου να αποφευχθεί περαιτέρω αορτική ανατομή κατά την προετοιμασία του ασθενούς για χειρουργική επέμβαση. Δεδομένου ότι το φάρμακο προκαλεί αύξηση του ρυθμού εξώθησης της αριστερής κοιλίας (βράχυνση της αριστερής κοιλίας) και συχνά την ανάπτυξη ταχυκαρδίας, χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με βήτα-αναστολείς (προπρανολόλη ενδοφλεβίως, ξεκινώντας με 0,5 mg και στη συνέχεια 1 mg κάθε 5 λεπτά μέχρι η παλμική πίεση να μειωθεί στα 60 mm Hg· εσμολόλη, λαβεταλόλη), καθώς και με ανταγωνιστές ασβεστίου (νιφεδιπίνη, νιμοδιπίνη).

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Σε αντίθεση με τους ανταγωνιστές ασβεστίου και τους βήτα-αναστολείς, των οποίων το σημείο εφαρμογής είναι η επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης, τα οργανικά νιτρικά δρουν ενδοκυτταρικά. Ο μηχανισμός δράσης όλων των νιτροαγγειοδιασταλτικών είναι η αύξηση της περιεκτικότητας σε μονοξείδιο του αζώτου στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Το μονοξείδιο του αζώτου έχει ισχυρή αγγειοδιασταλτική δράση (ενδοθηλιακός χαλαρωτικός παράγοντας). Η σύντομη διάρκεια δράσης του (T1/2 είναι λιγότερο από 5 δευτερόλεπτα) καθορίζει τη βραχυπρόθεσμη δράση των νιτροαγγειοδιασταλτικών. Στο κύτταρο, το μονοξείδιο του αζώτου ενεργοποιεί την γουανυλική κυκλάση, ένα ένζυμο που εξασφαλίζει τη σύνθεση της cGMP. Αυτό το ένζυμο ελέγχει τη φωσφορυλίωση ενός αριθμού πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κλάσματος του ελεύθερου ενδοκυτταρικού ασβεστίου και της συστολής των λείων μυών.

Η νιτρογλυκερίνη, σε αντίθεση με το νιτροπρωσσικό νάτριο, το οποίο είναι ένα μικτό αγγειοδιασταλτικό, έχει κυρίως φλεβοδιασταλτική δράση. Αυτή η διαφορά οφείλεται στο γεγονός ότι η νιτρογλυκερίνη διασπάται για να σχηματίσει το δραστικό συστατικό, το μονοξείδιο του αζώτου, με ενζυματικά μέσα. Η διάσπαση του νιτροπρωσσικού νατρίου για να σχηματίσει μονοξείδιο του αζώτου συμβαίνει αυθόρμητα. Σε ορισμένα μέρη της αγγειακής κοίτης, ειδικά στις περιφερικές αρτηρίες και τα αρτηρίδια, υπάρχει μια σχετικά μικρή ποσότητα του ενζύμου που απαιτείται για τη διάσπαση της νιτρογλυκερίνης, επομένως η επίδραση της νιτρογλυκερίνης στην αρτηριδιακή κοίτη είναι σημαντικά λιγότερο έντονη από αυτή του νιτροπρωσσικού νατρίου και εμφανίζεται όταν χρησιμοποιούνται μεγάλες δόσεις. Σε συγκέντρωση νιτρογλυκερίνης στο πλάσμα περίπου 1-2 ng/ml, προκαλεί φλεβοδιαστολή και σε συγκέντρωση άνω των 3 ng/ml, προκαλεί διαστολή τόσο της φλεβικής όσο και της αρτηριακής κοίτης.

Οι κύριες θεραπευτικές επιδράσεις της νιτρογλυκερίνης οφείλονται στη χαλάρωση των λείων μυών, κυρίως των αιμοφόρων αγγείων. Έχει επίσης χαλαρωτική επίδραση στους λείους μύες των βρόγχων, της μήτρας, της ουροδόχου κύστης, των εντέρων και των χοληφόρων αγωγών.

Η νιτρογλυκερίνη έχει έντονο αντιστηθαγχικό (αντιισχαιμικό) αποτέλεσμα και, σε μεγάλες δόσεις, αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.

Είναι γνωστό ότι σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, οποιαδήποτε αύξηση στην κατανάλωση οξυγόνου από το μυοκάρδιο (σωματική άσκηση, συναισθηματική αντίδραση) οδηγεί αναπόφευκτα σε μυοκαρδιακή υποξία και, ως εκ τούτου, στην ανάπτυξη κρίσης στηθάγχης. Η μειωμένη παροχή αίματος στο μυοκάρδιο με τη σειρά της οδηγεί σε μείωση της συσταλτικότητάς του. Σε αυτή την περίπτωση, κατά κανόνα, παρατηρείται αύξηση της τελοδιαστολικής πίεσης της αριστερής κοιλίας (LVEDP) λόγω της αύξησης του υπολειπόμενου όγκου αίματος στην κοιλότητα της αριστερής κοιλίας στο τέλος της συστολής. Αυτός ο όγκος αυξάνεται σημαντικά στο τέλος της διαστολής λόγω της εισροής αίματος. Με την αύξηση της LVEDP, αυξάνεται η πίεση στο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας, γεγονός που διαταράσσει περαιτέρω τη διατροφή του καρδιακού μυός λόγω της συμπίεσης των αρτηριδίων. Επιπλέον, η αντίσταση στις στεφανιαίες αρτηρίες αυξάνεται προοδευτικά από το επικάρδιο στο ενδοκάρδιο. Η ανεπαρκής παροχή αίματος στα υποενδοκαρδιακά στρώματα του μυοκαρδίου οδηγεί στην ανάπτυξη μεταβολικής οξέωσης και σε μείωση της συσταλτικότητας. Μέσω των βαροϋποδοχέων, το σώμα προσπαθεί να διορθώσει την κατάσταση αυξάνοντας τον τόνο του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη ταχυκαρδίας και αυξημένης συσταλτικότητας, αν και μόνο στα εξωτερικά στρώματα του μυοκαρδίου, η παροχή αίματος στα οποία παραμένει λίγο πολύ επαρκής. Αυτό προκαλεί ανομοιόμορφη συστολή των ενδοκαρδιακών και επικαρδιακών στρωμάτων του μυοκαρδίου, η οποία διαταράσσει περαιτέρω τη συσταλτικότητά του. Έτσι, αναπτύσσεται ένα είδος φαύλου κύκλου.

Η νιτρογλυκερίνη προκαλεί εναπόθεση αίματος σε αγγεία μεγάλης χωρητικότητας, γεγονός που μειώνει την φλεβική επιστροφή και την προφόρτιση στην καρδιά. Σε αυτή την περίπτωση, παρατηρείται μια πιο έντονη μείωση της LVEDP σε σύγκριση με τη διαστολική πίεση στην αορτή. Η μείωση της LVEDP οδηγεί σε μείωση της συμπίεσης των στεφανιαίων αγγείων της υποενδοκαρδιακής ζώνης του μυοκαρδίου από τους ιστούς, η οποία συνοδεύεται από μείωση της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο και βελτίωση της ροής αίματος της υποενδοκαρδιακής ζώνης του μυοκαρδίου. Αυτός ο μηχανισμός εξηγεί την αντιστηθαγχική της δράση κατά την ανάπτυξη μιας κρίσης στηθάγχης.

Η νιτρογλυκερίνη μπορεί να αυξήσει την παροχή οξυγόνου στις ζώνες ισχαιμίας του μυοκαρδίου διαστέλλοντας τις στεφανιαίες αρτηρίες, τις παράπλευρες αρτηρίες και εξαλείφοντας τον σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών. Μελέτες σε μεμονωμένες στεφανιαίες αρτηρίες δείχνουν ότι, σε αντίθεση με την αδενοσίνη (ένα ισχυρό αρτηριακό αγγειοδιασταλτικό), η νιτρογλυκερίνη σε υψηλές δόσεις (8-32 mcg/kg) προκαλεί χαλάρωση των λείων μυών των μεγάλων στεφανιαίων αρτηριών (αλλά όχι των στεφανιαίων αρτηριδίων), καταστέλλοντας την αυτορρύθμιση των στεφανιαίων αρτηριών, όπως αποδεικνύεται από την αύξηση της στεφανιαίας ροής αίματος και τον κορεσμό οξυγόνου της αιμοσφαιρίνης στο αίμα του στεφανιαίου κόλπου. Μετά τη διακοπή της έγχυσης νιτρογλυκερίνης και τη μείωση της συγκέντρωσης νιτρικών στο αίμα, παρατηρείται μείωση της στεφανιαίας ροής αίματος κάτω από το αρχικό επίπεδο και ομαλοποίηση του κορεσμού αιμοσφαιρίνης στο αίμα του στεφανιαίου κόλπου. Ωστόσο, η μείωση του ενδοαγγειακού όγκου σε ασθενείς με φυσιολογική ή ελαφρώς αυξημένη αριστερή αριστερή πτέρνα (LVEDP), η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης και του οξυγόνου στο αίμα (CO) μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της στεφανιαίας πίεσης αιμάτωσης και επιδείνωση της ισχαιμίας του μυοκαρδίου, καθώς η ροή αίματος στο μυοκάρδιο εξαρτάται περισσότερο από την πίεση αιμάτωσης.

Η νιτρογλυκερίνη διαστέλλει τα πνευμονικά αγγεία και προκαλεί αύξηση της ροής του αίματος στους πνεύμονες με μείωση του Pa02 κατά 30% της αρχικής τιμής.

Η νιτρογλυκερίνη διαστέλλει τα εγκεφαλικά αγγεία και διαταράσσει την αυτορρύθμιση της εγκεφαλικής ροής αίματος. Ο αυξημένος ενδοκρανιακός όγκος μπορεί να προκαλέσει αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση.

Όλα τα νιτροαγγειοδιασταλτικά αναστέλλουν την επαγόμενη από την ADP και την αδρεναλίνη συσσώρευση αιμοπεταλίων και μειώνουν τα επίπεδα του παράγοντα 4 των αιμοπεταλίων.

Το νιτροπρωσσικό νάτριο έχει άμεση επίδραση στους λείους μύες των αιμοφόρων αγγείων, προκαλώντας διαστολή των αρτηριών και των φλεβών. Σε αντίθεση με τη νιτρογλυκερίνη, το νιτροπρωσσικό νάτριο δεν έχει αντιστηθαγχική δράση. Μειώνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο, μπορεί να προκαλέσει μείωση της ροής αίματος στο μυοκάρδιο σε περιοχές ισχαιμίας του μυοκαρδίου σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και αύξηση του διαστήματος ST σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Το νιτροπρωσσικό νάτριο προκαλεί εγκεφαλική αγγειοδιαστολή, διαταράσσει την αυτορρύθμιση της εγκεφαλικής αιματικής ροής και αυξάνει την ενδοκρανιακή πίεση και την πίεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, διαταράσσοντας περαιτέρω την αιμάτωση του νωτιαίου μυελού. Όπως και η νιτρογλυκερίνη, προκαλεί πνευμονική αγγειοδιαστολή και έντονη ενδοπνευμονική παράκαμψη του αίματος με μείωση του Pa02 κατά 30-40% της αρχικής τιμής. Συνεπώς, κατά τη χρήση νιτροπρωσσικού νατρίου, ειδικά σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, για την πρόληψη σημαντικής μείωσης του PaO2, το ποσοστό οξυγόνου στο εισπνεόμενο μείγμα θα πρέπει να αυξάνεται και να εφαρμόζεται θετική τελοεκπνευστική πίεση (PEEP) εντός 5-8 mm H2O.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η λήψη νιτρικών μπορεί να σχετίζεται με την ανάπτυξη ανοχής, δηλαδή με την εξασθένηση και μερικές φορές με την εξαφάνιση της κλινικής τους δράσης. Ο μηχανισμός ανάπτυξης ανοχής παραμένει ασαφής. Αυτό το φαινόμενο έχει μεγαλύτερη κλινική σημασία με την τακτική θεραπεία με νιτρικά. Κατά μέσο όρο, όσο πιο παρατεταμένη και σταθερή είναι η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα, τόσο πιο έντονος είναι ο εθισμός στα νιτρικά. Σε ορισμένους ασθενείς, ο εθισμός στα νιτρικά μπορεί να αναπτυχθεί πολύ γρήγορα - μέσα σε λίγες ημέρες ή και ώρες. Για παράδειγμα, συχνά με ενδοφλέβια χορήγηση νιτρικών σε μονάδες εντατικής θεραπείας, τα πρώτα σημάδια εξασθένησης της δράσης εμφανίζονται ήδη 10-12 ώρες μετά την έναρξη της χορήγησης.

Ο εθισμός στα νιτρικά είναι ένα λίγο-πολύ αναστρέψιμο φαινόμενο. Εάν έχει αναπτυχθεί εθισμός σε ένα νιτρικό άλας, τότε μετά τη διακοπή του φαρμάκου, η ευαισθησία σε αυτό συνήθως αποκαθίσταται εντός λίγων ημερών.

Έχει αποδειχθεί ότι εάν η περίοδος χωρίς δράση νιτρικών κατά τη διάρκεια της ημέρας είναι 6-8 ώρες, τότε ο κίνδυνος ανάπτυξης εθισμού είναι σχετικά μικρός. Η αρχή της πρόληψης της ανάπτυξης εθισμού στα νιτρικά βασίζεται σε αυτό το πρότυπο - τη μέθοδο της διαλείπουσας χρήσης τους.

Φαρμακοκινητική

Όταν λαμβάνεται από το στόμα, η νιτρογλυκερίνη απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα, το μεγαλύτερο μέρος της διασπάται ήδη κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ και μόνο μια πολύ μικρή ποσότητα εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος αμετάβλητη. Η νιτρογλυκερίνη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Όπως και άλλοι οργανικοί εστέρες του νιτρικού οξέος, η νιτρογλυκερίνη υφίσταται αζώτωση από την αναγωγάση του νιτρικού γλουταθειόνης, κυρίως στο ήπαρ και τα ερυθροκύτταρα. Τα δινιτρώδη και μονονιτρώδη που προκύπτουν με τη μορφή γλυκουρονιδίων απεκκρίνονται εν μέρει από το σώμα μέσω των νεφρών ή υφίστανται περαιτέρω αποαζώτωση για να σχηματίσουν γλυκερόλη. Τα δινιτρώδη έχουν σημαντικά ασθενέστερη αγγειοδιασταλτική δράση από τη νιτρογλυκερίνη. Ο χρόνος αποβολής (T1/2) της νιτρογλυκερίνης είναι μόνο λίγα λεπτά (2 λεπτά μετά την ενδοφλέβια χορήγηση και 4,4 λεπτά μετά την από του στόματος χορήγηση).

Το νιτροπρωσσικό νάτριο είναι μια ασταθής ένωση που πρέπει να χορηγείται με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση για να επιτευχθεί κλινικό αποτέλεσμα. Το μόριο του νιτροπρωσσικού νατρίου αποσυντίθεται αυθόρμητα σε 5 ιόντα κυανίου (CN-) και μια ενεργή νιτροζοομάδα (N = O). Τα ιόντα κυανίου υφίστανται τρεις τύπους αντιδράσεων: συνδέονται με μεθαιμοσφαιρίνη για να σχηματίσουν κυανμεθαιμοσφαιρίνη· υπό την επίδραση της ροδανάσης στο ήπαρ και τους νεφρούς, συνδέονται με θειοθειικό για να σχηματίσουν θειοκυανικό· συνδυαζόμενα με την οξειδάση του κυτοχρώματος, αποτρέπουν την οξείδωση των ιστών. Το θειοκυανικό απεκκρίνεται αργά από τους νεφρούς. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο χρόνος T1/2 του είναι 3 ημέρες, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - σημαντικά μεγαλύτερος.

Αντενδείξεις

Τα φάρμακα αυτής της ομάδας δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με αναιμία και σοβαρή υποογκαιμία λόγω της πιθανότητας εμφάνισης υπότασης και επιδείνωσης της ισχαιμίας του μυοκαρδίου.

Η χορήγηση του NNP αντενδείκνυται σε ασθενείς με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση, ατροφία του οπτικού νεύρου. Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, καθώς και σε άτομα που πάσχουν από υποθυρεοειδισμό, μειωμένη νεφρική λειτουργία. Η χορήγηση του φαρμάκου δεν συνιστάται για παιδιά και έγκυες γυναίκες.

Ανεκτικότητα και παρενέργειες

Με παρατεταμένη χρήση, μια συχνή παρενέργεια της νιτρογλυκερίνης είναι η εμφάνιση πονοκεφάλων (λόγω της διαστολής των εγκεφαλικών αγγείων και της διάτασης των ευαίσθητων ιστών που περιβάλλουν τις μηνιγγικές αρτηρίες). Στην αναισθησιολογική πρακτική, αυτό δεν έχει σημαντική σημασία, καθώς το φάρμακο χρησιμοποιείται σε ασθενείς κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Οι παρενέργειες που εμφανίζονται με τη βραχυπρόθεσμη χορήγηση νιτρογλυκερίνης και NPI οφείλονται κυρίως σε υπερβολική αγγειοδιαστολή, η οποία οδηγεί σε υπόταση. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας ή υπερευαισθησίας σε αυτά τα φάρμακα, καθώς και σε περίπτωση υποογκαιμίας, ο ασθενής μετά τη λήψη νιτρικών θα πρέπει να λάβει οριζόντια θέση με το άκρο του κρεβατιού ανυψωμένο για να διασφαλιστεί η φλεβική επιστροφή του αίματος στην καρδιά.

Η υπόταση που προκαλείται από το νιτροπρωσσικό νάτριο συνοδεύεται μερικές φορές από αντισταθμιστική ταχυκαρδία (αύξηση του καρδιακού ρυθμού περίπου 20%) και αυξημένη δραστικότητα ρενίνης.

Πλάσμα. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρούνται συχνότερα σε συνθήκες ταυτόχρονης υποογκαιμίας. Το νιτροπρωσσικό νάτριο προκαλεί την ανάπτυξη συνδρόμου κλοπής στεφανιαίων αγγείων.

Τόσο η νιτρογλυκερίνη όσο και το νιτροπρωσσικό νάτριο κατά τη διάρκεια επεμβάσεων στην θωρακοκοιλιακή αορτή μπορούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη συνδρόμου κλοπής του νωτιαίου μυελού, μειώνοντας την πίεση αιμάτωσης του νωτιαίου μυελού κάτω από το επίπεδο συμπίεσης της αορτής και συμβάλλοντας στην ισχαιμία της, αυξάνοντας τη συχνότητα εμφάνισης νευρολογικών διαταραχών. Επομένως, αυτά τα φάρμακα δεν χρησιμοποιούνται για τη διόρθωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια τέτοιων επεμβάσεων. Δίνεται προτίμηση στα εισπνεόμενα αναισθητικά (ισοφλουράνιο, φθοροθάνιο) σε συνδυασμό με ανταγωνιστές ασβεστίου (νιφεδιπίνη, νιμοδιπίνη).

Τα αυξημένα επίπεδα ρενίνης και κατεχολαμινών στο πλάσμα με νιτροπρωσσικό νάτριο αποτελούν την αιτία σημαντικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης μετά τη διακοπή της έγχυσης του. Η συνδυασμένη χρήση βήτα-αναστολέων βραχείας δράσης, όπως η εσμολόλη, επιτρέπει τη διόρθωση της ταχυκαρδίας που αναπτύσσεται με τη χρήση του, τη μείωση της δόσης του και τη μείωση του κινδύνου υπέρτασης μετά τη διακοπή της έγχυσης νιτροπρωσσικού νατρίου.

Πολύ λιγότερο συχνά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες προκαλούνται από τη συσσώρευση μεταβολικών προϊόντων του νιτροπρωσσικού νατρίου στο αίμα: κυανίδια και θειοκυανικά. Αυτό μπορεί να προκληθεί από παρατεταμένη έγχυση του φαρμάκου (πάνω από 24 ώρες), τη χρήση του σε μεγάλες δόσεις ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η κατάσταση δηλητηρίασης εκδηλώνεται με την ανάπτυξη μεταβολικής οξέωσης, αρρυθμίας και αυξημένης περιεκτικότητας σε οξυγόνο στο φλεβικό αίμα (ως αποτέλεσμα της αδυναμίας των ιστών να απορροφήσουν οξυγόνο). Ένα πρώιμο σημάδι δηλητηρίασης είναι η ταχυφυλαξία (η ανάγκη συνεχούς αύξησης της δόσης του φαρμάκου για την επίτευξη του επιθυμητού υποτασικού αποτελέσματος).

Η θεραπεία της δηλητηρίασης από κυάνιο περιλαμβάνει μηχανικό αερισμό με καθαρό οξυγόνο και ενδοφλέβια χορήγηση θειοθειικού νατρίου (150 mg/kg σε διάστημα 15 λεπτών), το οποίο οξειδώνει την αιμοσφαιρίνη σε μεθαιμοσφαιρίνη. Το θειοθειικό νάτριο και η μεθαιμοσφαιρίνη συνδέονται ενεργά με το κυάνιο, μειώνοντας την ποσότητα του στο αίμα που είναι διαθέσιμη για αλληλεπίδραση με την οξειδάση του κυτοχρώματος. Σε περιπτώσεις δηλητηρίασης από κυάνιο, χρησιμοποιείται επίσης οξυκοβαλαμίνη, η οποία αντιδρά με το ελεύθερο κυάνιο για να σχηματίσει κυανοκοβαλαμίνη (βιταμίνη Β12). Η οξυκοβαλαμίνη (0,1 g σε 100 ml διαλύματος γλυκόζης 5%) χορηγείται ενδοφλεβίως και στη συνέχεια χορηγείται αργά ενδοφλεβίως διάλυμα θειοθειικού νατρίου (12,5 g σε 50 ml διαλύματος γλυκόζης 5%).

Για την αντιμετώπιση της μεθαιμοσφαιριναιμίας που αναπτύσσεται με τη χορήγηση μεγάλων δόσεων νιτροαγγειοδιασταλτικών, χρησιμοποιείται διάλυμα 1% μπλε του μεθυλενίου (1-2 mg/kg για 5 λεπτά), το οποίο αποκαθιστά τη μεθαιμοσφαιρίνη σε αιμοσφαιρίνη.

Αλληλεπίδραση

Η βαθιά αναισθησία, η προκαταρκτική χρήση νευροληπτικών, άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων, αντιαδρενεργικών φαρμάκων, αναστολέων Ca2+, βενζοδιαζεπινών μπορούν να ενισχύσουν σημαντικά την υποτασική και αγγειοδιασταλτική δράση της νιτρογλυκερίνης και του νιτροπρωσσικού νατρίου.

Το νιτροπρωσσικό νάτριο δεν αλληλεπιδρά άμεσα με μυοχαλαρωτικά, αλλά η μείωση της ροής του αίματος στους μυς κατά τη διάρκεια της αρτηριακής υπότασης που προκαλείται από αυτό επιβραδύνει έμμεσα την ανάπτυξη της NMB και αυξάνει τη διάρκειά της. Ο αναστολέας φωσφοδιεστεράσης ευφυλλίνη προάγει την αύξηση της συγκέντρωσης της cGMP, ενισχύοντας έτσι την υποτασική δράση του νιτροπρωσσικού νατρίου.

Προφυλάξεις

Η χρήση νιτρογλυκερίνης προκαλεί μείωση της PaO2 κατά μέσο όρο 17% της αρχικής τιμής. Επομένως, σε ασθενείς με μειωμένη οξυγονωτική λειτουργία των πνευμόνων, καρδιακή ανεπάρκεια, για να αποφευχθεί σημαντική μείωση της PaO2, είναι απαραίτητο να αυξηθεί το ποσοστό οξυγόνου στο εισπνεόμενο μείγμα και να χρησιμοποιηθεί PEEP εντός 5-8 mm H2O. Η νιτρογλυκερίνη πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με υποψία διαταραχής συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, σε ασθενείς με χαμηλή αρτηριακή πίεση, έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε κατάσταση καρδιογενούς σοκ, υποογκαιμίας κ.λπ.

Η έγχυση του φαρμάκου θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό άμεσο (επεμβατικό) έλεγχο της αρτηριακής πίεσης λόγω της πιθανότητας απότομης πτώσης της αρτηριακής πίεσης. Σε περίπτωση απότομης πτώσης της αρτηριακής πίεσης, ο αναισθησιολόγος θα πρέπει να έχει διαθέσιμα αγγειοσυσπαστικά.

[ 1 ], [ 2 ]