Οξυτοκίνη, υποδοχείς οξυτοκίνης και αποτελεσματικότητα της διέγερσης και της διέγερσης του τοκετού

Η κύρια βιολογική δράση της ωκυτοκίνης στα θηλαστικά, τόσο in vivo όσο και in vitro, είναι η διέγερση της συστολής των μυών της μήτρας και των μυοεπιθηλιακών κυττάρων που περιβάλλουν τις κυψελίδες του μαστικού αδένα. Ακόμη και πριν γίνει διαθέσιμη η επισημασμένη ωκυτοκίνη, διαπιστώθηκε ότι ο ρυθμός απέκκρισης εξωγενούς ωκυτοκίνης ήταν σημαντικά μεγαλύτερος σε θηλάζοντες θηλυκούς αρουραίους από ό,τι σε μη θηλάζοντες αρουραίους, και η κατανομή της ^eH- ωκυτοκίνης στους ιστούς σε μη έγκυους αρουραίους έδειξε ότι η μήτρα παρουσιάζει σχετικά υψηλή συγγένεια για την ωκυτοκίνη. Ειδικές θέσεις δέσμευσης ωκυτοκίνης έχουν δημιουργηθεί στη μήτρα, τον μαστικό αδένα και άλλα όργανα-στόχους αυτής της ορμόνης. Έτσι, οι θέσεις δέσμευσης αποτελούν αναπόσπαστο μέρος των συστημάτων υποδοχέων ωκυτοκίνης της μήτρας και του μαστικού αδένα.

Πιστεύεται ότι σχεδόν τίποτα δεν είναι γνωστό για τη χημική φύση του υποδοχέα ωκυτοκίνης. Υποτίθεται ότι η ωκυτοκίνη δρα στις πλασματικές μεμβράνες, καθώς αυτή η ορμόνη αλλάζει την ηλεκτροφυσιολογική κατάσταση του μυομητρίου και των γαλακτοφόρων πόρων.

Κατά τη μελέτη της επίδρασης των οιστρογόνων στους υποδοχείς ωκυτοκίνης στη μήτρα, αποδείχθηκε ότι τα οιστρογόνα προκαλούν αύξηση των αυθόρμητων συσπάσεων της μήτρας και της μητροτονικής δράσης της ωκυτοκίνης. Η ευαισθησία της μήτρας στη δράση της ωκυτοκίνης γίνεται μέγιστη με την αύξηση της συγκέντρωσης ενδογενών οιστρογόνων τόσο στο στάδιο του προοίστρου όσο και του οίστρου, η οποία πιθανώς οφείλεται στην αύξηση του αριθμού των θέσεων υποδοχέων ωκυτοκίνης στη μήτρα.

Η μήτρα της γυναίκας ανταποκρίνεται στην ωκυτοκίνη καθ' όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η ευαισθησία της μήτρας σε αυτήν την ορμόνη αυξάνεται καθώς η εγκυμοσύνη εξελίσσεται, φτάνοντας στο μέγιστο λίγο πριν ή κατά τη διάρκεια του τοκετού. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην αύξηση των οιστρογόνων στο αίμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και το σήμα για την έναρξη του τοκετού δεν είναι η ίδια η αύξηση της ωκυτοκίνης στο αίμα, αλλά η ικανότητα της μήτρας να ανταποκριθεί σε αυτήν την αύξηση.

Η κυκλική αμφικυκλική αμφιβληστροειδοπάθεια (AMP) και το ασβέστιο προφανώς παίζουν ρόλο στους μηχανισμούς δράσης της ωκυτοκίνης. Η ωκυτοκίνη μπορεί να αυξήσει την παροχή εξωκυτταρικού Ca2 ⁺ και να διεγείρει την απελευθέρωση αυτού του ιόντος από τις ενδοκυτταρικές αποθήκες.

Η πηγή παροχής Ca2 ⁺ φαίνεται να καθορίζεται από την ηλεκτροχημική κατάσταση της μήτρας. Για παράδειγμα, το εξωκυτταρικό Ca2 ⁺ φαίνεται να διεγείρει τη συστολή του αποπολωμένου μυομητρίου, ενώ το ενδοκυτταρικό Ca2 ⁺ διεγείρει τη συστολή του πολωμένου μυομητρίου. Οι ακριβείς μηχανισμοί δράσης της ωκυτοκίνης δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί.

Από αυτή την άποψη, το επίπεδο εξωγενούς ωκυτοκίνης στο αίμα παρουσιάζει ενδιαφέρον. Οι Fuchs et al. συνέκριναν τα επίπεδα ωκυτοκίνης στον αυθόρμητο και τον τοκετό που προκαλείται από ωκυτοκίνη. Τα επίπεδα ωκυτοκίνης στο πλάσμα του αίματος δεν διέφεραν και στις δύο ομάδες σε διαστολή του στομίου της μήτρας 2 cm και 4 cm. Ξεκινώντας με διαστολή του στομίου της μήτρας 4-6 cm, 7-9 cm και 10 cm, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση στη συγκέντρωση ωκυτοκίνης στο πλάσμα του αίματος τόσο στον αυθόρμητο τοκετό όσο και στον τοκετό που προκαλείται από ωκυτοκίνη με συχνότητα έγχυσης 4-6, 7-9 και 10-16 χιλιοστομονάδων/λεπτό (mU/λεπτό), αντίστοιχα. Οι Amico et al. (1984) μελέτησαν το επίπεδο ωκυτοκίνης στο πλάσμα του αίματος 11 γυναικών σε τοκετό με ασθενή τοκετό. Το βασικό επίπεδο ωκυτοκίνης κυμάνθηκε εντός του εύρους 0,4-5,94 pg/ml. Σε αυτές τις επίτοκες χορηγήθηκε συνθετική οξυτοκίνη με σταδιακή αύξηση της συχνότητας έγχυσης κατά 1 χιλιοστόμονάδα/λεπτό, με σταθερό επίπεδο οξυτοκίνης στο πλάσμα του αίματος να επιτυγχάνεται μετά από 40 λεπτά. Διαπιστώθηκε γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης της εγχυόμενης οξυτοκίνης και του μέσου επιπέδου οξυτοκίνης στο πλάσμα του αίματος στις αντίστοιχες μονάδες.

Παράλληλα με τον προσδιορισμό του επιπέδου της ωκυτοκίνης στο πλάσμα του αίματος, ένα σημαντικό σημείο είναι ο προσδιορισμός της ευαισθησίας της μήτρας στην ωκυτοκίνη. Η τελευταία ποικίλλει σημαντικά σε διαφορετικούς ασθενείς και η ευαισθησία της μήτρας στην ωκυτοκίνη αυξάνεται σταδιακά προς το τέλος της εγκυμοσύνης, φτάνοντας στο μέγιστο στην τελειόμηνη εγκυμοσύνη και συνεχίζει να αυξάνεται ακόμη και κατά τη διάρκεια του τοκετού. Έτσι, ακόμη και με ένα σχετικά σταθερό επίπεδο ωκυτοκίνης στο πλάσμα του αίματος, η δραστηριότητα της μήτρας αυξάνεται στη δυναμική της εγκυμοσύνης.

Από καιρό πιστευόταν ότι η οξυτοκινάση στο αίμα της μητέρας εμποδίζει την κυκλοφορία της οξυτοκίνης να φτάσει στο κατώφλι κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, αυτή η υπόθεση δεν έχει επιβεβαιωθεί. Ο CN Smyth στο Λονδίνο ανέπτυξε μια δοκιμή οξυτοκίνης και έδειξε ότι η μέγιστη ευαισθησία της μήτρας στην οξυτοκίνη επιτυγχάνεται την ημέρα του τοκετού, η οποία ήταν παράλληλη με την ωρίμανση του τραχήλου, αν και είναι άγνωστο εάν υπάρχει σύνδεση μεταξύ της ευαισθησίας της μήτρας και της ωρίμανσης του τραχήλου.

Έχει διαπιστωθεί σύνδεση μεταξύ του επιπέδου των στεροειδών στο αίμα και της ευαισθησίας της μήτρας στην ωκυτοκίνη. Έτσι, η κορτιζόλη, η οιστραδιόλη και η θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη αυξάνονται και η προγεστερόνη μειώνει την ευαισθησία της μήτρας στην ωκυτοκίνη. Έχει αποδειχθεί ότι οι στεροειδείς ορμόνες, ιδιαίτερα τα οιστρογόνα, είναι ικανές να αλλάξουν τον κυτταρικό μεταβολισμό, τη διαπερατότητα της μεμβράνης, την ενζυμική δραστηριότητα, επηρεάζοντας τη γενετική συσκευή των κυττάρων-στόχων και την υπεροξείδωση των λιπιδίων, όντας αντιυποξικά. Ο βιομετασχηματισμός των στεροειδών ορμονών της οιστρογονικής σειράς στα ερυθροκύτταρα είναι δυνατός μέσω της αντίδρασης υπεροξειδάσης.

Υποδοχείς οξυτοκίνης. Η μήτρα ορισμένων ζωικών ειδών (αρουραίοι, κουνέλια) και ανθρώπων περιέχει υποδοχείς οξυτοκίνης. Παρά το γεγονός ότι η οξυτοκίνη είναι ο πιο ισχυρός και ειδικός μητροτροπικός παράγοντας, η συμμετοχή της οξυτοκίνης στην ενεργοποίηση της μήτρας στους ανθρώπους κατά τη διάρκεια του τοκετού είναι από καιρό αμφισβητήσιμη, καθώς πολλοί ερευνητές δεν έχουν καταφέρει να ανιχνεύσουν αύξηση του επιπέδου οξυτοκίνης στο αίμα των γυναικών κατά τον τοκετό.

Μια σημαντική αύξηση στον αριθμό των υποδοχέων οξυτοκίνης στο μυομήτριο μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση της μήτρας χωρίς να αλλάξει το επίπεδο οξυτοκίνης στο πλάσμα. Κατά την έναρξη του τοκετού, η συγκέντρωση των υποδοχέων οξυτοκίνης είναι σημαντικά υψηλότερη από ό,τι χωρίς τοκετό. Ξεκινώντας από τη διαστολή του στομίου της μήτρας κατά 7 cm ή περισσότερο, καθώς και απουσία της επίδρασης της πρόκλησης τοκετού, βρέθηκε χαμηλή συγκέντρωση υποδοχέων οξυτοκίνης. Η χαμηλότερη συγκέντρωση υποδοχέων οξυτοκίνης βρέθηκε στην αρχή του δεύτερου σταδίου του τοκετού. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι συγκεντρώσεις υποδοχέων οξυτοκίνης στον πυθμένα, το σώμα και το κάτω τμήμα της μήτρας δεν διέφεραν. Ο ισθμός ή το κάτω μέρος του κάτω τμήματος της μήτρας είχε σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις υποδοχέων οξυτοκίνης, και ο τράχηλος είχε ακόμη χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Η καθιερωμένη διακριτή κλίση στη συγκέντρωση των υποδοχέων οξυτοκίνης από τον πυθμένα στον τράχηλο παρέχει μια μοριακή βάση για την άμεση οργάνωση των συσταλτικών δυνάμεων της μήτρας. Η σχετική αδράνεια του κάτω τμήματος μπορεί να εξηγηθεί από τη χαμηλή συγκέντρωση υποδοχέων οξυτοκίνης. Στον φθαρτό ιστό, αυτοί ήταν παρόμοιοι με το μυομήτριο τόσο σε μέγεθος όσο και στην κατανομή τους. Αυτό είναι εκπληκτικό, δεδομένου ότι ο φθαρτός ιστός δεν είναι συσταλτός. Ωστόσο, ο φθαρτός αποτελεί ένα πολύ ενεργό ιστό σύνθεσης προσταγλανδινών της σειράς E2, F2a _, και έχει αποδειχθεί ότι η ωκυτοκίνη διεγείρει τη σύνθεση προσταγλανδινών στον φθαρτό. Αυτό το φαινόμενο, αν και υπάρχουν λίγα στοιχεία, εξακολουθεί να προκαλείται προφανώς από υψηλή συγκέντρωση υποδοχέων ωκυτοκίνης.

Πιστεύεται ότι η ευαισθησία του μυομητρίου στην ωκυτοκίνη αυξάνεται σημαντικά παρουσία μικρών ποσοτήτων προσταγλανδινών και ότι οι συσπάσεις του μυομητρίου που διεγείρονται από την ωκυτοκίνη συνοδεύονται από την απελευθέρωση προσταγλανδινών. Αυτή η επίδραση αναστέλλεται από τον αναστολέα της συνθετάσης των προσταγλανδινών, την ινδομεθακίνη. Η απουσία αυτού του μηχανισμού μπορεί κάλλιστα να εξηγήσει την έλλειψη ευαισθησίας της μήτρας στην ωκυτοκίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και η απελευθέρωση προσταγλανδινών μπορεί να εξηγήσει την υψηλή ευαισθησία στην ωκυτοκίνη κατά τον τοκετό. Μπορεί επίσης να εξηγήσει την έντονη αύξηση της ευαισθησίας στην ωκυτοκίνη που εμφανίζεται με τη ρήξη των μεμβρανών και συνοδεύεται από τοπική απελευθέρωση προσταγλανδινών.

Παρόλο που η κλινική χρήση της ωκυτοκίνης θα έπρεπε να είναι πλέον καλά κατανοητή, πολλά διακριτικά χαρακτηριστικά της πρέπει να επαναληφθούν, καθώς ξεχνιούνται στο συνεχώς μεταβαλλόμενο περιβάλλον της μαιευτικής πρακτικής.

Η ανθρώπινη μήτρα είναι εξαιρετικά αναίσθητη στην ωκυτοκίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Αυτή η έλλειψη ευαισθησίας πιθανώς προκύπτει από την παρουσία ενός άθικτου πλακούντα, ο οποίος παράγει μεγάλες ποσότητες προγεστερόνης, και μπορεί να οφείλεται σε πολύ χαμηλά επίπεδα τοπικής σύνθεσης προσταγλανδινών. Ως αποτέλεσμα, η ωκυτοκίνη είναι άχρηστη ως κύριος παράγοντας για την πρόκληση έκτρωσης ή για τη θεραπεία υδατιδιδοειδούς σπίλου ή αποτυχημένης έκτρωσης. Το "αρχικό οιστρογόνο" δεν έχει καμία χρησιμότητα στον ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου που συμβαίνει με άθικτες μεμβράνες. Η ωκυτοκίνη αρχίζει να είναι αποτελεσματική μόνο 3 έως 4 εβδομάδες μετά τον θάνατο του εμβρύου, όταν ο πλακούντας έχει σταματήσει να λειτουργεί, ή μετά από αμνιοτομή, η οποία ενεργοποιεί την τοπική απελευθέρωση προσταγλανδινών. Ομοίως, η ωκυτοκίνη είναι αναποτελεσματική στην "ωρίμανση" του τραχήλου πριν από τη ρήξη των μεμβρανών. Από την άλλη πλευρά, η ωκυτοκίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική στην ενίσχυση της δράσης της εργομητρίνης, προάγοντας τις συσπάσεις της μήτρας μετά από έκτρωση ή τοκετό. Η επίδραση της ωκυτοκίνης στον μεταβολισμό της φωσφοϊνοσιτίδης σε μια συσταλτική λωρίδα απομονωμένου ανθρώπινου μυομητρίου μελετήθηκε και διαπιστώθηκε ότι αυτή η επίδραση είναι καθολική και εκδηλώνεται τόσο εκτός όσο και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η αυθόρμητη συσταλτική δραστηριότητα του μυομητρίου ρυθμίζεται από το σύστημα φωσφοϊνοσιτιδίων.

Η νεομυκίνη (0,5 mM), ένας αναστολέας του μεταβολισμού των φωσφοϊνοσιτιδίων, μείωσε το εύρος των αυθόρμητων και των επαγόμενων από την ωκυτοκίνη (10 IU/ml) συσπάσεων. Ωστόσο, η αύξηση της συγκέντρωσης ωκυτοκίνης (10 IU/ml) προκάλεσε και πάλι συσπάσεις της μυομητριακής ταινίας. Απαιτήθηκε υψηλότερη συγκέντρωση ωκυτοκίνης (10 IU/ml) για να λειτουργήσει με ταινίες από μη έγκυο μυομήτριο. Η νεομυκίνη (0,5 mM) δεν επηρέασε την επίδραση των ενεργοποιητών της πρωτεϊνικής κινάσης C. Η γλυκερόλη προκάλεσε αύξηση στη συχνότητα των συσπάσεων και ο φορβολεστέρας προκάλεσε παρατεταμένο τονικό συστατικό. Η σταυροσπορίνη, ένας αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης C, μείωσε το εύρος και τη συχνότητα τόσο των αυθόρμητων όσο και των επαγόμενων από την ωκυτοκίνη συσπάσεων του μυομητρίου. Αποκαλύφθηκε μια ανταγωνιστική επίδραση της σταυροσπορίνης και του φορβολεστέρα στην πρωτεϊνική κινάση C.

Η αύξηση του ενδοκυτταρικού επιπέδου Ca είναι μία από τις συνέπειες της υδρόλυσης της φωσφοϊνοσιτίδης. Όταν τα κανάλια ασβεστίου μπλοκαρίστηκαν από βεραπαμίλη (1 μM) και τα ιόντα Ca στο διάλυμα μειώθηκαν, οι αυθόρμητες και οι προκαλούμενες από την ωκυτοκίνη συσπάσεις του μυομητρίου καταστέλλονταν πάντα. Αυτά τα πειραματικά δεδομένα επιβεβαιώνονται επίσης από κλινικές παρατηρήσεις ανωμαλιών τοκετού σε πρωτότοκες γυναίκες. Υψηλή συχνότητα ανωμαλιών τοκετού διαπιστώθηκε σε πρωτότοκες γυναίκες των οποίων το σωματικό και μαιευτικό ιστορικό ήταν απλό, γεγονός που υποδηλώνει αλλαγές σε πολλούς κρίκους που ρυθμίζουν τη συσταλτικότητα της μήτρας. Η διευκρίνιση των παθογενετικών μηχανισμών ανάπτυξης ανωμαλιών τοκετού σε πρωτότοκες γυναίκες απαιτεί εις βάθος επιστημονική έρευνα, συμπεριλαμβανομένων ορμονικών, βιοχημικών και ηλεκτροφυσιολογικών μεθόδων.

Μελετώντας τη βιομηχανική των αποτελεσματικών συσπάσεων του τοκετού, πιστεύει ότι η εξωτερική εργασία στην ανακατασκευή παραμόρφωσης του τραχήλου της μήτρας κατά την πρώτη περίοδο του τοκετού είναι ένα αναπόσπαστο παράγωγο της αλληλεξαρτώμενης αλληλεπίδρασης ενός αριθμού λειτουργικών-μορφολογικών και φυσιολογικών φαινομένων:

• πλήρης απομάκρυνση του αποκλεισμού της «υπερτροφίας ηρεμίας» από τα μυοκύτταρα με ενεργοποίηση της αυθόρμητης συσταλτικής τους δραστηριότητας.
• λειτουργική ομοιογένεια των συσταλτικών μονάδων του μυομητρίου, οι οποίες βρίσκονται σε άμεση μηχανική σύνδεση μεταξύ τους.
• βέλτιστος βαθμός αντοχής του τραχηλικού ιστού στην παραμόρφωση.
• ο σχηματισμός δύο λειτουργικά απομονωμένων υδραυλικών κοιλοτήτων στην επίτοκο μήτρα.
• εναπόθεση και έκχυση αίματος από τις αγγειακές δεξαμενές της μήτρας με αλλαγές στους ενδοκοιλιακούς όγκους των λειτουργικών τμημάτων της.

Η ευαισθησία του μυομητρίου είναι γνωστό ότι αυξάνεται τις τελευταίες ημέρες της εγκυμοσύνης και το βιοχημικό ισοδύναμο αυτής της αύξησης της ευαισθησίας είναι η αύξηση του αριθμού των υποδοχέων ωκυτοκίνης στο μυομήτριο. Έτσι, μπορεί να υποτεθεί ότι η ωκυτοκίνη εμπλέκεται στις διεργασίες που είναι υπεύθυνες για την ανάπτυξη του τοκετού, με μια απότομη αύξηση των υποδοχέων ωκυτοκίνης στο μυομήτριο και τον φθαρτό υμένα να παρατηρείται λίγο πριν το τέλος της εγκυμοσύνης. Χρησιμοποιώντας μια ειδικά αναπτυγμένη τεχνική πολύ λεπτών λωρίδων ανθρώπινου μυομητρίου με διατομή 2,2 - 103 ^mm2 και 6,1 - 10-3 ^mm2, διαπιστώθηκε ^ότι το μέγιστο πλάτος των συσπάσεων που προκαλούνται από την ωκυτοκίνη ήταν το υψηλότερο σε σύγκριση με την προσταγλανδίνη F2a _και κάπως μικρότερο από αυτό που προκαλείται από την προσταγλανδίνη E2.

Ορισμένες σύγχρονες πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι η φυσιολογική σημασία της δραστηριότητας της μήτρας στα πρώιμα στάδια είναι άγνωστη. Έτσι, στα πρώιμα στάδια της εγκυμοσύνης, βρέθηκε υψηλή συγκέντρωση ωκυτοκίνης στο πλάσμα αίματος των προβάτων, η οποία δεν οδηγεί σε αύξηση της δραστηριότητας του μυομητρίου. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το χαμηλό επίπεδο υποδοχέων ωκυτοκίνης στο μυομήτριο σε αυτά τα στάδια. Διεγείρουν τις συσπάσεις της μήτρας στα πρόβατα και είναι πρωτίστως σημαντικοί στη διαδικασία του τοκετού, ενώ οι υποδοχείς ωκυτοκίνης στο ενδομήτριο των προβάτων μεσολαβούν στην χυμική απόκριση - την απελευθέρωση της προσταγλανδίνης _F2a.

Η συγκέντρωση των υποδοχέων ωκυτοκίνης παραμένει χαμηλή καθ' όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και αυξάνεται απότομα λίγες ώρες πριν από τον τοκετό, παραμένει σε μέγιστο επίπεδο κατά τον τοκετό και στη συνέχεια μειώνεται σε επίπεδα πριν από τον τοκετό 1-2 ημέρες μετά τον τοκετό. Έχει επίσης βρεθεί θετική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης των υποδοχέων ωκυτοκίνης και της δραστηριότητας της μήτρας που μετράται σε μονάδες Μοντεβιδέο. Έτσι, η ευαισθησία της μήτρας στην ωκυτοκίνη ρυθμίζεται από τη συγκέντρωση των υποδοχέων ωκυτοκίνης. Επιπλέον, η ανθρώπινη μήτρα είναι σχετικά μη ευαίσθητη στην ωκυτοκίνη στην αρχή της εγκυμοσύνης, αλλά γίνεται πολύ ευαίσθητη σε αυτήν αμέσως πριν από τον τοκετό. Απαιτείται 50-100 φορές αύξηση της δόσης της ωκυτοκίνης για την πρόκληση συσπάσεων της μήτρας στις 7 εβδομάδες της εγκυμοσύνης σε σύγκριση με την τελειόμηνη εγκυμοσύνη.

Σύμφωνα με τις αλλαγές στην ευαισθησία του μυομητρίου στην ωκυτοκίνη, η συγκέντρωση υποδοχέων ωκυτοκίνης ήταν χαμηλή στη μη έγκυο μήτρα, στη συνέχεια παρατηρήθηκε αύξηση της συγκέντρωσής τους στις 13-17 εβδομάδες κύησης και στη συνέχεια δεκαπλάσια αύξηση στις 28-36 εβδομάδες κύησης. Αμέσως πριν από τον τοκετό, το επίπεδο των υποδοχέων ωκυτοκίνης αυξάνεται επιπλέον κατά 40%. Στα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης, υπάρχει μόνο διπλάσια αύξηση στη συγκέντρωσή τους και κατά τη διάρκεια του τοκετού, ο αριθμός των υποδοχέων ωκυτοκίνης στο μυομήτριο αυξάνεται κατά ISO φορές σε σύγκριση με αυτόν στις μη έγκυες γυναίκες.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η συγκέντρωση υποδοχέων ωκυτοκίνης ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε εκείνες τις έγκυες γυναίκες στις οποίες η πρόκληση τοκετού με ωκυτοκίνη ήταν αναποτελεσματική, καθώς και σε μεταγενέστερες κυήσεις.

Οι καρδιαγγειακές παρενέργειες της ωκυτοκίνης είναι ελάχιστες όταν χορηγείται ενδοφλεβίως σε μεγάλες δόσεις. Ωστόσο, η δηλητηρίαση από το νερό και η εγκεφαλοπάθεια εξακολουθούν να εμφανίζονται λόγω της μη αναγνώρισης ότι η ωκυτοκίνη έχει αντιδιουρητική δράση όταν χορηγείται σε μεγάλες δόσεις και ότι είναι απαραίτητος ο αυστηρός έλεγχος της πρόσληψης υγρών και της ισορροπίας ηλεκτρολυτών κατά τη χρήση της. Η δηλητηρίαση από το νερό χαρακτηρίζεται από ναυτία, έμετο, ανορεξία, αύξηση βάρους και λήθαργο. Είναι πλέον γενικά αποδεκτό ότι οι ενδομυϊκές, ρινικές και από του στόματος οδοί χορήγησης ωκυτοκίνης είναι απαράδεκτες κατά τη διάρκεια του τοκετού και σχετίζονται με κάποιο κίνδυνο ρήξης της μήτρας. Το γεγονός ότι οι προσταγλανδίνες αυξάνουν σημαντικά την ευαισθησία της μήτρας στην ωκυτοκίνη δεν έχει ακόμη εκτιμηθεί πλήρως στην μαιευτική πρακτική και έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις ρήξης της μήτρας σε γυναίκες που λαμβάνουν πλήρεις δόσεις ωκυτοκίνης μετά τη χορήγηση προσταγλανδινών για την επιτάχυνση της ωρίμανσης και της διαστολής του τραχήλου της μήτρας.

Ένας πολύ μεγάλος αριθμός αναλόγων ωκυτοκίνης έχει συντεθεί και δοκιμαστεί σε πειράματα. Κανένα από αυτά δεν έχει δείξει σαφή πλεονεκτήματα έναντι της ωκυτοκίνης στην κλινική πράξη.

Αντενδείξεις για τη χορήγηση μητροτονωτικών φαρμάκων είναι:

• ασυμφωνία μεταξύ του μεγέθους του εμβρύου και της λεκάνης της μητέρας (ανατομικά και κλινικά στενή λεκάνη).
• η παρουσία ουλής στη μήτρα μετά από προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις (καισαρική τομή, εκπυρήνιση μυωματωδών κόμβων, μητροπλαστική κ.λπ.) ·
• κόπωση της μητέρας κατά την εργασία.
• λανθασμένες θέσεις και παρουσιάσεις του εμβρύου.
• ενδομήτρια εμβρυϊκή δυσφορία;
• πλήρης προδρομικός πλακούντας;
• αποκόλληση του κανονικά και χαμηλού πλακούντα.
• η παρουσία κολπικής στένωσης, μια ουλή μετά από επουλωμένη ρήξη περινέου τρίτου βαθμού και άλλες ουλώδεις αλλαγές στο μαλακό κανάλι γέννησης.
• αυχενική δυστοπία, ατρησία και ουλωτικές αλλαγές.
• αλλεργική δυσανεξία σε οξυτοτικούς παράγοντες.

Η χορήγηση ωκυτοκίνης θα πρέπει να ξεκινά με 0,5-1,0 mIU/min και, εάν η προσεκτική αξιολόγηση δεν αποκαλύψει σημάδια υπερδιέγερσης ή απειλητικής κατάστασης του εμβρύου, τότε η δόση του φαρμάκου μπορεί να αυξάνεται περιοδικά κατά 0,5 mIU/min με διάλειμμα 20-30 λεπτών. Στις περισσότερες γυναίκες κατά τον τοκετό, το αποτέλεσμα παρατηρείται με δόσεις ωκυτοκίνης που δεν υπερβαίνουν τα 8 mIU/min.