Τα ψυχεδελικά μπορεί να έχουν θεραπευτικά οφέλη μέσω των επιδράσεων στους υποδοχείς σεροτονίνης

Ερευνητές στην Ιατρική Σχολή Icahn στο Όρος Σινάι έριξαν φως στους πολύπλοκους μηχανισμούς μέσω των οποίων μια κατηγορία ψυχεδελικών φαρμάκων συνδέεται με τους υποδοχείς σεροτονίνης και τους ενεργοποιεί για να παράγει πιθανά θεραπευτικά αποτελέσματα σε ασθενείς με νευροψυχιατρικές διαταραχές όπως η κατάθλιψη και το άγχος.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature, η ομάδα ανέφερε ότι ορισμένα ψυχεδελικά φάρμακα αλληλεπιδρούν με ένα ελάχιστα κατανοητό μέλος της οικογένειας υποδοχέων σεροτονίνης στον εγκέφαλο, γνωστό ως 5-HT1A, για να παράγουν θεραπευτικά οφέλη σε ζωικά μοντέλα.

«Τα ψυχεδελικά όπως το LSD και η ψιλοκυβίνη βρίσκονται υπό κλινικές δοκιμές με πολλά υποσχόμενα πρώιμα αποτελέσματα, αν και ακόμη δεν κατανοούμε πώς αλληλεπιδρούν με διάφορους μοριακούς στόχους στον εγκέφαλο για να παράγουν τα θεραπευτικά τους αποτελέσματα», λέει η πρώτη συγγραφέας Audrey Warren, υποψήφια διδάκτορας στη Μεταπτυχιακή Σχολή Βιοϊατρικών Επιστημών Icahn στο Όρος Σινάι.

«Η μελέτη μας υπογραμμίζει για πρώτη φορά πώς οι υποδοχείς σεροτονίνης, όπως ο 5-HT1A, πιθανώς τροποποιούν τις υποκειμενικές επιδράσεις των ψυχεδελικών εμπειριών και επίσης παίζουν δυνητικά βασικό ρόλο στο κλινικά παρατηρούμενο θεραπευτικό τους αποτέλεσμα».

Το LSD και το 5-MeO-DMT, μια ψυχεδελική ουσία που βρίσκεται στις εκκρίσεις του φρύνου του ποταμού Κολοράντο, είναι γνωστά για τις παραισθησιογόνες επιδράσεις τους μέσω του υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT2A, αν και αυτά τα φάρμακα ενεργοποιούν επίσης την 5-HT1A, έναν αποδεδειγμένο θεραπευτικό στόχο για τη θεραπεία της κατάθλιψης και του άγχους.

Σε στενή συνεργασία με τον συν-συγγραφέα Dalibor Sames, Ph.D., καθηγητή στο Τμήμα Χημείας του Πανεπιστημίου Columbia, η ομάδα συνέθεσε και εξέτασε παράγωγα 5-MeO-DMT σε δοκιμασίες κυτταρικής σηματοδότησης και με κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία για να εντοπίσει τα χημικά συστατικά που είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν προτιμησιακή ενεργοποίηση του 5-HT1A έναντι του 5-HT2A.

Αυτή η προσέγγιση οδήγησε στην ανακάλυψη ότι μια ένωση που ονομάζεται 4-F,5-MeO-PyrT ήταν η πιο επιλεκτική για την 5-HT1A στη σειρά. Η Lyonna Parise, Ph.D., εκπαιδεύτρια στο εργαστήριο του Scott Russo, Ph.D., διευθυντή του Κέντρου Συναισθηματικής Νευροεπιστήμης και του Κέντρου Icahn για την Έρευνα Εγκεφάλου και Σώματος στο Όρος Σινάι, στη συνέχεια δοκίμασε αυτήν την κύρια ένωση σε ένα μοντέλο κατάθλιψης σε ποντίκια και έδειξε ότι η 4-F,5-MeO-PyrT είχε αντικαταθλιπτική δράση που τροποποιήθηκε αποτελεσματικά μέσω της 5-HT1A.

«Καταφέραμε να βελτιώσουμε την πλατφόρμα 5-MeO-DMT/σεροτονίνης ώστε να παράγει μέγιστη δραστικότητα στη διεπαφή 5-HT1A και ελάχιστη δραστικότητα στην 5-HT2A», εξηγεί ο επικεφαλής συγγραφέας Daniel Wacker, Ph.D., αναπληρωτής καθηγητής φαρμακολογικών επιστημών και νευροεπιστήμης στην Ιατρική Σχολή Icahn στο Όρος Σινάι.

«Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι οι υποδοχείς εκτός από την 5-HT2A όχι μόνο τροποποιούν τις συμπεριφορικές επιδράσεις των ψυχεδελικών, αλλά μπορούν επίσης να συμβάλουν σημαντικά στο θεραπευτικό τους δυναμικό. Μάλιστα, μας εξέπληξε ευχάριστα η ισχύς αυτής της συμβολής στο 5-MeO-DMT, το οποίο δοκιμάζεται επί του παρόντος σε αρκετές κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Πιστεύουμε ότι η μελέτη μας θα οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση της σύνθετης φαρμακολογίας των ψυχεδελικών, η οποία περιλαμβάνει πολλούς τύπους υποδοχέων».

Επιστήμονες του Mount Sinai τράβηξαν λεπτομερείς φωτογραφίες του υποδοχέα σεροτονίνης και του κλινικά επικυρωμένου φαρμακευτικού στόχου 5-HT1A χρησιμοποιώντας κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία για να δείξουν πώς συνδέονται τα ψυχεδελικά LSD και 5-MeO-DMT, καθώς και το επιλεκτικό παράγωγο 5-HT1A 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι το 4-F, 5-MeO-DMT ασκεί αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα σε μοντέλα ποντικών μέσω 5-HT1A, συμβάλλοντας ενδεχομένως στις θεραπευτικές επιδράσεις των ψυχεδελικών που παρατηρούνται σε κλινικές δοκιμές. Συγγραφείς: Audre Warren, PhD, φαρμακολογία, και Daniel Wacker, αναπληρώτρια καθηγήτρια φαρμακευτικών επιστημών και νευροεπιστήμης.

Οι ερευνητές ελπίζουν ότι τα πρωτοποριακά τους ευρήματα θα οδηγήσουν σύντομα στην ανάπτυξη νέων ψυχεδελικών φαρμάκων που δεν θα έχουν τις παραισθησιογόνες ιδιότητες των σημερινών φαρμάκων. Τροφοδοτώντας την προσμονή είναι η ανακάλυψη ότι η κύρια χημική τους ένωση, το πιο επιλεκτικό ανάλογο της 5-HT1A, το 5-MeO-DMT, έδειξε αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα χωρίς τις παραισθήσεις που σχετίζονται με την 5-HT2A.

Ένας άλλος άμεσος στόχος για τους επιστήμονες είναι να μελετήσουν τις επιδράσεις του 5-MeO-DMT σε προκλινικά μοντέλα κατάθλιψης (δεδομένων των περιορισμών της έρευνας που περιλαμβάνει ψυχεδελικά φάρμακα, οι μελέτες με παράγωγα 5-MeO-DMT έχουν περιοριστεί σε ζωικά μοντέλα).

«Έχουμε αποδείξει ότι τα ψυχεδελικά έχουν σύνθετες φυσιολογικές επιδράσεις που περιλαμβάνουν πολλούς διαφορετικούς τύπους υποδοχέων», τονίζει ο πρώτος συγγραφέας Γουόρεν, «και τώρα είμαστε έτοιμοι να βασιστούμε σε αυτήν την ανακάλυψη για να αναπτύξουμε βελτιωμένες θεραπείες για ένα ευρύ φάσμα ψυχιατρικών διαταραχών».