Η παρέμβαση RNA μειώνει με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο αίμα

Το μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA), μια πειραματική θεραπεία που αναστέλλει ένα γονίδιο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, έχει αποδειχθεί σε μια κλινική δοκιμή με επικεφαλής ερευνητές του Mount Sinai ότι μειώνει σημαντικά τα επίπεδα διαφόρων τύπων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων σε άτομα με μικτή υπερλιπιδαιμία, μια πάθηση κατά την οποία τα λίπη συσσωρεύονται στο αίμα.

Εκτός από την ενθάρρυνση των προκαταρκτικών αποτελεσμάτων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε κλινικές δοκιμές, οι ερευνητές του Mount Sinai διαπίστωσαν ότι μια θεραπεία παρεμβολής RNA (RNAi) που ονομάζεται ζοδασιράνη μπορεί να αποτελέσει μια πολλά υποσχόμενη επιλογή για τη σημαντική μείωση των επιπέδων μιας σειράς αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών, απαιτώντας παράλληλα λιγότερο συχνή δοσολογία από τις παραδοσιακές θεραπείες. Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν ως κλινική δοκιμή τελικού σταδίου στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο για την Αθηροσκλήρωση στη Λυών της Γαλλίας και δημοσιεύθηκαν ταυτόχρονα στο The New England Journal of Medicine.

Το Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) στοχεύει ένα συγκεκριμένο γονίδιο που εκφράζεται στα ηπατοκύτταρα, γνωστό ως πρωτεΐνη 3 που μοιάζει με αγγειοποιητίνη (ANGPTL3), το οποίο παίζει ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL), της μη HDL χοληστερόλης (ένα μέτρο όλης της «κακής» χοληστερόλης στο αίμα, συμπεριλαμβανομένης της LDL) και των τριγλυκεριδίων. Διάφορες μελέτες έχουν εντοπίσει αυτές τις ενώσεις ως ουσίες που αυξάνουν τον κίνδυνο αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου.

«Η μελέτη μας αντιπροσωπεύει μία από τις πρώτες δοκιμές ενός αναστολέα RNA ANGPTL3 με τα πλεονεκτήματα της μακροχρόνιας σίγασης γονιδίων και της σπάνιας δοσολογίας», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Robert Rosenson, MD, καθηγητής ιατρικής (καρδιολογίας) στην Ιατρική Σχολή Icahn στο Mount Sinai και διευθυντής λιπιδίων και μεταβολισμού στο Σύστημα Υγείας Mount Sinai.

«Για ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία και επίμονα αυξημένη LDL και μη HDL χοληστερόλη, η ζοδασιράνη μπορεί να διευρύνει τις επιλογές για τη μείωση της «κακής» χοληστερόλης πέρα από τις παραδοσιακές θεραπείες όπως οι στατίνες, οδηγώντας ενδεχομένως σε πιο ευνοϊκά αποτελέσματα για τους ασθενείς».

Η μικτή υπερλιπιδαιμία χαρακτηρίζεται από συσσώρευση λιπών στο αίμα και συχνά είναι κληρονομική. Τα άτομα με αυτή την πάθηση μπορεί να είναι υπέρβαρα και πιο πιθανό να έχουν προδιαβήτη ή διαβήτη.

Σε μια παγκόσμια δοκιμή φάσης 2b (γνωστή ως ARCHES-2) σε 204 ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία που έλαβαν ζοδασιράνη (50, 100 και 200 mg) και τυπική θεραπεία που περιελάμβανε στατίνες, οι ερευνητές παρατήρησαν σημαντικές μειώσεις σε όλες τις παραμέτρους των λιπιδίων.

Αυτό περιελάμβανε μείωση των τριγλυκεριδίων κατά 54-74% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, της LDL χοληστερόλης κατά 20%, της μη HDL χοληστερόλης κατά 36% και της υπολειμματικής χοληστερόλης κατά 73-82%. Η υπολειμματική χοληστερόλη μετρά την ποσότητα των «υπολειμματικών» ή υπολειμματικών σωματιδίων λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL). Μετράται προσθέτοντας HDL και LDL και αφαιρώντας αυτό το άθροισμα από τη συνολική χοληστερόλη ενός ατόμου.

Η μείωση της υπολειμματικής χοληστερόλης είναι ιδιαίτερα σημαντική επειδή αυτά τα υπολείμματα μπορούν να περιέχουν έως και τέσσερις φορές περισσότερη χοληστερόλη ανά σωματίδιο από την LDL. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει μια σύνδεση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων υπολειμματικής χοληστερόλης και του αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων.

Οι ερευνητές του Mount Sinai υπέθεσαν ότι, με βάση προηγούμενες γενετικές μελέτες, το μέγεθος της μείωσης της υπολειμματικής χοληστερόλης που παρατηρήθηκε με τη ζοδασιράνη στη μελέτη τους θα μπορούσε να μεταφραστεί σε μείωση κατά 20% των υποτροπιαζόντων σοβαρών καρδιακών επεισοδίων.

Η μελέτη ARCHES-2 διαπίστωσε επίσης ότι η ζοδασιράνη ήταν αποτελεσματική στη μείωση της απολιποπρωτεΐνης Β, μιας πρωτεΐνης μεταφοράς λιπιδίων στο σώμα που σε υψηλά επίπεδα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων.

«Σε αντίθεση με τις φιβράτες και το ιχθυέλαιο, η ζοδασιράνη μειώνει την απολιποπρωτεΐνη Β και επομένως μπορεί να αποτελέσει μια πιο ελπιδοφόρα πιθανή θεραπεία για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων», σημειώνει ο Δρ. Ρόζενσον.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία βασίζονται σε προηγούμενες προσπάθειες ρύθμισης της ANGPTL3 χρησιμοποιώντας evinacumab, ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της πρωτεΐνης ANGPTL3 που έχει εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία ασθενών με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH).

«Πιστεύουμε», τονίζει ο Δρ. Ρόζενσον, «ότι με βάση αυτά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να προσδιοριστεί η δυνατότητα του ζοδασιράνη, ενός υπό έρευνα φαρμάκου, να μειώσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών μέσω μιας μόνο θεραπείας που στοχεύει όλα τα κλάσματα λιποπρωτεϊνών».