Οι πρωτεΐνες στο αίμα μπορεί να προειδοποιούν για καρκίνο περισσότερα από επτά χρόνια πριν διαγνωστεί

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Communications, Βρετανοί ερευνητές εξέτασαν τις συνδέσεις μεταξύ 1.463 πρωτεϊνών πλάσματος και 19 καρκίνων χρησιμοποιώντας παρατηρητικές και γενετικές προσεγγίσεις σε συμμετέχοντες από την UK Biobank. Βρήκαν 618 συσχετίσεις πρωτεΐνης-καρκίνου και 317 βιοδείκτες καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων 107 περιπτώσεων που εντοπίστηκαν τα επτά χρόνια πριν από τη διάγνωση του καρκίνου.

Οι πρωτεΐνες παίζουν βασικό ρόλο στις περισσότερες βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης καρκίνου, και ορισμένες είναι γνωστοί παράγοντες κινδύνου ή βιοδείκτες για καρκίνο. Ενώ προηγούμενες μελέτες έχουν εντοπίσει μεμονωμένες πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον καρκίνο, οι νέες μέθοδοι πολλαπλής πρωτεωμικής επιτρέπουν την ταυτόχρονη αξιολόγηση πρωτεϊνών σε μεγάλη κλίμακα, ιδιαίτερα εκείνων που παραμένουν ανεξερεύνητες στο πλαίσιο του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου.

Οι προοπτικές μελέτες αντιμετωπίζουν προκλήσεις λόγω σύγχυσης και μεροληψίας, αλλά οι γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν τα επίπεδα πρωτεϊνών παρέχουν πρόσθετα στοιχεία. Οι γενετικοί προγνωστικοί παράγοντες, ειδικά οι cis-pQTL (τόποι ποσοτικών χαρακτηριστικών πρωτεϊνών), παρέχουν ισχυρές ενδείξεις για συσχετίσεις μεταξύ πρωτεϊνών και καρκίνου. Η ενσωμάτωση παρατηρητικών και γενετικών προσεγγίσεων αυξάνει την πιθανότητα εντοπισμού πρωτεϊνών που μπορεί να σχετίζονται αιτιολογικά με την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου.

Αυτή η συνδυασμένη προσέγγιση βοηθά στην καλύτερη κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου, στον εντοπισμό θεραπευτικών στόχων και στην ανακάλυψη διαγνωστικών βιοδεικτών. Ως εκ τούτου, σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια ολοκληρωμένη στρατηγική πολλαπλών ωμικών που συνδυάζει προοπτικές αναλύσεις κοόρτης και εξώματος για τον εντοπισμό πρωτεϊνών που ενδεχομένως εμπλέκονται στην αιτιολογία του καρκίνου.

Η μελέτη χρησιμοποίησε δεδομένα από την UK Biobank, μια προοπτική ομάδα 44.645 ενηλίκων (μετά τους αποκλεισμούς), ηλικίας 39-73 ετών, με διάμεση παρακολούθηση 12 ετών. Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε αξιολόγηση που περιελάμβανε ερωτηματολόγιο, ανθρωπομετρικές μετρήσεις και συλλογή δειγμάτων αίματος. Τα δείγματα πλάσματος αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Olink Proximity Extension Assay για την ποσοτικοποίηση 1463 πρωτεϊνών. Τα δεδομένα καταγραφής καρκίνου και θανάτων ελήφθησαν μέσω σύνδεσης με εθνικά μητρώα. Τα δεδομένα αλληλούχισης εξονίων χρησιμοποιήθηκαν για την εξέταση γενετικών συσχετίσεων με τα επίπεδα πρωτεϊνών.

Αποτελέσματα και συζήτηση Οι παρατηρητικές αναλύσεις περιελάμβαναν 4921 περιπτώσεις καρκίνου με διάμεση ηλικία 66,9 έτη. Τα άτομα που ανέπτυξαν καρκίνο διαπιστώθηκε ότι είχαν μεγαλύτερη ηλικία, υψηλότερα επίπεδα εθισμού και οικογενειακό ιστορικό καρκίνου σε σύγκριση με το συνολικό δείγμα ανάλυσης. Οι γυναίκες με καρκίνο είχαν λιγότερα παιδιά, νωρίτερα έναρξη εμμήνου ρύσεως, υψηλότερα επίπεδα μετεμμηνοπαυσιακής κατάστασης, χρήση ορμονικής υποκατάστασης και μη χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών.

Συνολικά 371 πρωτεΐνες έδειξαν σημαντικές συσχετίσεις με τον κίνδυνο εμφάνισης τουλάχιστον ενός τύπου καρκίνου, με αποτέλεσμα 618 συσχετίσεις πρωτεΐνης-καρκίνου. Από αυτές τις συσχετίσεις, 304 συσχετίστηκαν με πρωτεΐνες εμπλουτισμένες σε έκφραση mRNA σε υποψήφιους ιστούς ή κύτταρα καρκινικής προέλευσης. Οι περισσότερες συσχετίσεις βρέθηκαν για πρωτεΐνες που σχετίζονται με αιματολογικούς καρκίνους με υψηλή έκφραση mRNA σε Β κύτταρα ή Τ κύτταρα, αλλά συσχετίσεις βρέθηκαν επίσης με πρωτεΐνες με υψηλή έκφραση mRNA σε διάφορους άλλους ιστούς, όπως ήπαρ, νεφρό, εγκέφαλο, στομάχι, πνεύμονα, κόλον, οισοφάγο και ενδομήτριο.

Οι αιματολογικές κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του μη Hodgkin λεμφώματος (NHL), του διάχυτου μη Hodgkin λεμφώματος από μεγάλα Β κύτταρα (μη Hodgkin λέμφωμα DLB-κυττάρων), της λευχαιμίας και του πολλαπλού μυελώματος, αντιπροσώπευαν περισσότερες από τις μισές συσχετίσεις που εντοπίστηκαν.

Σημαντικές συσχετίσεις περιελάμβαναν τα TNFRSF13B και SLAMF7 με κίνδυνο πολλαπλού μυελώματος, τα PDCD1 και TNFRSF9 με κίνδυνο NHL και τα FCER2 και FCRL2 με κίνδυνο λευχαιμίας. Επιπλέον, έχουν βρεθεί συσχετίσεις με καρκίνο του ήπατος (π.χ., IGFBP7 και IGFBP3), καρκίνο των νεφρών (π.χ., HAVCR1 και ESM1), καρκίνο του πνεύμονα (π.χ., WFDC2 και CEACAM5), καρκίνο του οισοφάγου (π.χ., REG4 και ST6GAL1), καρκίνο του παχέος εντέρου (π.χ., AREG και GDF15), καρκίνο του στομάχου (π.χ., ANXA10 και TFF1), καρκίνο του μαστού (π.χ., STC2 και CRLF1), καρκίνο του προστάτη (π.χ., GP2, TSPAN1 και FLT3LG), καρκίνο του ενδομητρίου (π.χ., CHRDL2, KLK4 και WFIKKN1) και καρκίνο των ωοθηκών (π.χ., DKK4 και WFDC2).

Λιγότερες συσχετίσεις βρέθηκαν για καρκίνο του παγκρέατος, του θυρεοειδούς, του μελανώματος ή του καρκίνου των χειλιών και του στόματος. Οι αναλύσεις των οδών έδειξαν ότι η προσαρμοστική ανοσολογική απόκριση μπορεί να παίζει ρόλο στους αιματολογικούς καρκίνους. Ελάχιστη ετερογένεια βρέθηκε μετά από στρωματοποίηση των συσχετίσεων ανά φύλο.

Συνολικά 107 συσχετίσεις πρωτεΐνης-καρκίνου παρέμειναν σημαντικές επτά χρόνια μετά τη συλλογή αίματος και οι γενετικές αναλύσεις υποστήριξαν 29 από αυτές. Επιπλέον, τέσσερις συσχετίσεις υποστηρίχθηκαν τόσο από μακροπρόθεσμα δεδομένα (>7 έτη) όσο και από αναλύσεις που περιλαμβάνουν γενετικές βαθμολογίες cis-pQTL και πρωτεΐνης εξονίου (exGS): Το NHL συσχετίστηκε με CD74 και TNFRSF1B, η λευχαιμία με ADAM8 και ο καρκίνος του πνεύμονα με SFTPA2. Τα αποτελέσματα εντόπισαν 38 πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου, οι οποίες αποτελούν επίσης στόχους φαρμάκων που έχουν εγκριθεί επί του παρόντος, υποδεικνύοντας τις δυνατότητές τους για θεραπευτική χρήση για τη μείωση του κινδύνου καρκίνου.

Παρόλο που αυτή είναι η μεγαλύτερη μελέτη κοόρτης που εξετάζει τις κυκλοφορούσες πρωτεΐνες και τον καρκίνο, η ανάλυση περιορίστηκε στα αρχικά επίπεδα πρωτεΐνης, γεγονός που μπορεί να οδήγησε σε υποεκτίμηση των κινδύνων λόγω της μεροληπτικής παλινδρόμησης ως προς τον μέσο όρο. Υπήρχε επίσης περιορισμένη ισχύς για σπάνιες μορφές καρκίνου και υποεκπροσωπούμενους πληθυσμούς, απαιτώντας περαιτέρω μελέτες σε ποικίλες ομάδες.

Συμπερασματικά, η μελέτη εντόπισε αρκετές συνδέσεις μεταξύ των πρωτεϊνών του αίματος και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου, πολλές από τις οποίες ανιχνεύθηκαν έως και επτά χρόνια πριν από τη διάγνωση του καρκίνου. Οι γενετικές αναλύσεις επιβεβαίωσαν τον πιθανό ρόλο τους στην ανάπτυξη καρκίνου. Επιπλέον, τα ευρήματα μπορούν να βοηθήσουν στον εντοπισμό πρωτεϊνών που μπορούν να διευκολύνουν την έγκαιρη ανίχνευση των σταδίων του καρκίνου σε άτομα που διατρέχουν κίνδυνο, προσφέροντας πολλά υποσχόμενους βιοδείκτες για την έγκαιρη διάγνωση και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων των ασθενών.