Η μεταμόσχευση μυελού των οστών σε νέους μπορεί να αντιστρέψει τα συμπτώματα της νόσου του Alzheimer

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science Advances, μια ομάδα Κινέζων ερευνητών χρησιμοποίησε μοντέλα ποντικών για να διερευνήσει την πιθανότητα αναζωογόνησης του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω μεταμόσχευσης μυελού των οστών από νεαρά ποντίκια, με στόχο την επιβράδυνση της γήρανσης του ανοσοποιητικού συστήματος και ενδεχομένως τη χρήση αυτού ως θεραπευτική στρατηγική κατά της νόσου Αλτσχάιμερ.

Όλο και περισσότερες μελέτες επισημαίνουν τον ρόλο της δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος στην παθογένεση της νόσου Αλτσχάιμερ. Έχει παρατηρηθεί ότι περίπου το 50% των γονιδίων που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ, όπως το BIN1 (που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη προσαρμογέα 1), το CD33 (που κωδικοποιεί το μυελοειδές επιφανειακό αντιγόνο) και ο υποδοχέας που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα 2 (TREM2), εμπλέκονται σε διεργασίες του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της ανοσολογικής λειτουργίας έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή ανοσοκυττάρων, τη μειωμένη ποικιλομορφία του ανοσοποιητικού ρεπερτορίου και τη συσσώρευση δυσλειτουργικών ανοσοκυττάρων, ένα φαινόμενο γνωστό ως ανοσολογική γήρανση. Η ανοσολογική γήρανση θεωρείται ότι αποτελεί παράγοντα συστηματικής γήρανσης, συμπεριλαμβανομένης της γήρανσης του εγκεφάλου, και αυξάνει την ευαισθησία σε εκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ. Είναι επομένως πιθανό η αναζωογόνηση των ανοσοκυττάρων να έχει θετική επίδραση στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου Αλτσχάιμερ.

Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν διαγονιδιακά ποντίκια με νόσο Αλτσχάιμερ ηλικίας εννέα μηνών και τους μεταμόσχευσαν μυελό των οστών από νεότερα (δύο μηνών) ποντίκια με νόσο Αλτσχάιμερ. Σε μια ομάδα ελέγχου, στα ποντίκια μεταμοσχεύτηκε μυελός των οστών από παρόμοια ποντίκια εννέα μηνών.

Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, τα οποία δημιουργούν περιφερικά ανοσοκύτταρα, στον μυελό των οστών νεαρών ποντικών θα μπορούσαν να αναζωογονήσουν τα γηρασμένα ανοσοκύτταρα και να παρέχουν μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική κατά της νόσου Αλτσχάιμερ. Τα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) χαρακτηρίστηκαν για να προσδιοριστούν οι αλλαγές στην γονιδιακή έκφραση των περιφερικών ανοσοκυττάρων.

Μελέτες δείχνουν ότι τα περιφερικά λεμφοποιητικά κύτταρα ανακάμπτουν περίπου τρεις εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές υπέθεσαν ότι τα αντι-Αλτσχάιμερ αποτελέσματα θα ήταν εμφανή μετά από τρεις εβδομάδες και διεξήγαγαν δοκιμές συμπεριφοράς όπως ο λαβύρινθος Υ και οι δοκιμές ανοιχτού πεδίου για την αξιολόγηση της λειτουργίας του εγκεφάλου.

Τα PBMCs αναλύθηκαν για να αξιολογηθεί η επίδραση του παλαιού και νεαρού μυελού των οστών στη σύνθεση των ανοσοκυττάρων σε ποντίκια. Προσδιορίστηκαν οι αναλογίες των Β κυττάρων, των βοηθητικών Τ κυττάρων, των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων, των μονοκυττάρων, των μακροφάγων, των δενδριτικών κυττάρων, των ουδετερόφιλων, των βασεόφιλων και των φυσικών φονικών κυττάρων.

Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν δοκιμές όπως η φαγοκυττάρωση αμυλοειδούς β και η φαγοκυττάρωση κυτταρικών υπολειμμάτων για την αξιολόγηση της λειτουργίας των μονοκυττάρων. Τομές εγκεφάλου από ευθανατωμένα ποντίκια χρωματίστηκαν για ανοσοχημική ανάλυση και ανοσοϊστοχημικές δοκιμές. Τομές εγκεφάλου χρωματίστηκαν για πλάκες αμυλοειδούς β και νευροεκφυλισμό με βάση την νευρωνική απόπτωση και την απώλεια και εκφυλισμό νευριτών.

Οι τομές εγκεφάλου χρησιμοποιήθηκαν επίσης για την ανάλυση του όγκου του εγκεφάλου και την ανάλυση Western blot για αμυλοειδές β και ολική πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς. Φλεγμονώδεις παράγοντες όπως η ιντερλευκίνη-10, η ιντερφερόνη-γ και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας ενζυμική ανοσοδοκιμασία.

Το συνολικό ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA) που εξήχθη από μονοκύτταρα χρησιμοποιήθηκε για ποσοτική αντίστροφη μεταγραφή αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (qRT-PCR), ενώ η μικρογλοία χρησιμοποιήθηκε για την αλληλούχιση μαζικού RNA. Επιπλέον, το πρωτεόμα πλάσματος αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας tandem.

Τα δεδομένα RNA-seq ενός κυττάρου αναλύθηκαν για την ταυτοποίηση του κυτταρικού τύπου και την διαφορική γονιδιακή έκφραση, την ανάλυση του δικτύου ρύθμισης των παραγόντων μεταγραφής, την αξιολόγηση της κυτταρικής επικοινωνίας και τον εμπλουτισμό των μονοπατιών.

Η μελέτη διαπίστωσε ότι η μεταμόσχευση μυελού των οστών σε νεαρούς ενήλικες μείωσε σημαντικά τη νευροεκφύλιση, το φορτίο αμυλοειδούς πλάκας και τη νευροφλεγμονή, και βελτίωσε τα συμπεριφορικά ελλείμματα που παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένα μοντέλα ποντικών με νόσο Αλτσχάιμερ. Η αυξημένη κάθαρση της αμυλοειδούς β συνέβαλε επίσης στη βελτίωση της εγκεφαλικής αμυλοείδωσης.

Δεδομένα αλληλούχισης RNA σε μονοκύτταρα έδειξαν ότι η έκφραση διαφόρων γονιδίων που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ και τη γήρανση αποκαταστάθηκε σε διαφορετικούς τύπους ανοσοκυττάρων μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών σε νεαρούς ενήλικες. Επιπλέον, τα επίπεδα κυκλοφορίας των εκκριτικών πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη γήρανση ήταν χαμηλότερα μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι μεταξύ των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων που σχετίζονται με τη γήρανση, τα γονίδια κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ εμφάνισαν την υψηλότερη έκφραση στα μονοκύτταρα. Δεδομένου ότι τα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα μπορούν να καθαρίσουν την αμυλοειδή β, η ηλικιακή εξασθένηση της φαγοκυττάρωσης της αμυλοειδούς β από τα μονοκύτταρα μπορεί να επιταχύνει τον σχηματισμό πλάκας. Έτσι, η αναζωογόνηση των μονοκυττάρων μαζί με άλλα ανοσοκύτταρα μέσω της μεταμόσχευσης νεαρού μυελού των οστών αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική.

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της μελέτης υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε νεαρά άτομα στην αναζωογόνηση των γηρασμένων ανοσοκυττάρων, η οποία οδήγησε σε μειωμένη νευροεκφύλιση σε ένα μοντέλο ποντικού με νόσο Αλτσχάιμερ. Η βελτιωμένη λειτουργία των μονοκυττάρων είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη κάθαρση της αμυλοειδούς β και μειωμένη νευροφλεγμονή.

Τα συμπεριφορικά ελλείμματα που παρατηρήθηκαν σε ένα μοντέλο γηράσκοντος ποντικού με νόσο Αλτσχάιμερ βελτιώθηκαν επίσης μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών από νεαρά ποντίκια. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μεταμόσχευση μυελού των οστών σε νεαρά ποντίκια αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ.