Οι επιστήμονες βρήκαν την αιτία και την πιθανή θεραπεία για μια σπάνια αυτοάνοση ασθένεια στους Πορτορικανούς

Μια σπάνια αυτοάνοση ασθένεια με ένα δύσκολο να προφερθεί όνομα μπορεί να επηρεάζει άτομα πορτορικανικής καταγωγής μέσω μιας πρόσφατα ανακαλυφθείσας γενετικής οδού, λένε επιστήμονες που σχετίζονται με την ανακάλυψη. Το εύρημα, όπως υποστηρίζουν, θα μπορούσε κάποια μέρα να βοηθήσει στη γενετική συμβουλευτική και θεραπεία της πάθησης.

Η ασθένεια ονομάζεται αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια-καντιντίαση-εκτοδερμική δυστροφία, αλλά οι γιατροί συχνά χρησιμοποιούν το ακρωνύμιο APECED. Τα άτομα που πάσχουν από την ασθένεια βιώνουν σοβαρές αυτοάνοσες επιθέσεις στους ενδοκρινείς αδένες, αλλά η διαταραχή σπάνια αφήνει ανέπαφο κανέναν ιστό ή όργανο. Οι ασθενείς είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι σε λοιμώξεις που προκαλούνται από διάφορα είδη Candida, του πιο κοινού μυκητιακού παθογόνου στον κόσμο.

Το APECED θεωρείται όχι μόνο μια σπάνια αλλά και μια δυνητικά θανατηφόρα ασθένεια, που συνήθως προκαλείται από αυτό που ονομάζονται διαλληλικές μεταλλάξεις. Αυτό σημαίνει ότι μεταλλάξεις υπάρχουν και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου AIRE, ένα εκ των οποίων κληρονομείται από κάθε γονέα.

Ωστόσο, μια μελέτη 104 ασθενών από επιστήμονες στο Εργαστήριο Κλινικής Ανοσολογίας και Μικροβιολογίας στο Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID) στη Μπεθέσντα του Μέριλαντ, εντόπισε ένα μικρό υποσύνολο 17 ασθενών με μια προηγουμένως άγνωστη γενετική παραλλαγή που προκαλεί την ασθένεια. Από αυτούς τους 17 ασθενείς, οι 15 ήταν Πουερτορικανικής καταγωγής.

Ανακάλυψη ενός νέου γενετικού μηχανισμού

«Το APECED είναι μια απειλητική για τη ζωή μονογονιδιακή αυτοάνοση νόσος», δήλωσε ο Δρ. Sebastian Ochoa, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science Translational Medicine. Το γονίδιο AIRE (από τον αυτοάνοσο ρυθμιστή) είναι ο κύριος γενετικός παράγοντας που ευθύνεται για τη νόσο. Ωστόσο, η ομάδα του NIAID ανακάλυψε μια νέα μετάλλαξη που προκαλεί την πάθηση.

Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο AIRE πυροδοτούν μια σειρά από αρνητικά συμβάντα, το πιο ύπουλο από τα οποία είναι ο πολλαπλασιασμός των υπερδραστήριων Τ κυττάρων. Αυτά τα ανοσοκύτταρα, που σχηματίζονται φυσιολογικά στον θύμο αδένα, αναδύονται από αυτόν έτοιμα για καταστροφική δράση, επιτιθέμενα σε ιστούς, αδένες και όργανα.

Τα συμπτώματα του APECED περιλαμβάνουν δερματικά εξανθήματα, τριχόπτωση, εναλλασσόμενη διάρροια και δυσκοιλιότητα, νεφρικά προβλήματα, νόσο του Addison (βλάβη στα επινεφρίδια), βλάβη στο σμάλτο των δοντιών και υψηλή αρτηριακή πίεση. Συχνές είναι επίσης η ξηροφθαλμία και η κερατίτιδα, που μπορεί να οδηγήσουν σε τύφλωση εάν δεν αντιμετωπιστούν.

Στα μεταγενέστερα στάδια, το APECED μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια, σήψη και πλακώδες καρκίνωμα του στόματος και του οισοφάγου. Η διαταραχή είναι αρκετά σπάνια, επηρεάζοντας 1 στους 100.000–500.000 ανθρώπους. Ωστόσο, μεταξύ των Φινλανδών, των Σαρδηνών και των Ιρανών Εβραίων, ο κίνδυνος είναι σημαντικά υψηλότερος, 1 στους 9.000–25.000.

---

Η Πουερτορικανική Σύνδεση και ο Νέος Μηχανισμός

Μεταξύ των ασθενών από το Πουέρτο Ρίκο, η ομάδα βρήκε μια μοναδική γενετική παραλλαγή στο μη κωδικοποιητικό RNA του γονιδίου AIRE, η οποία πιθανότατα σχετίζεται με μια «θεμελιώδη παραλλαγή» που μεταφέρθηκε στο νησί από την ισπανική επαρχία Κάντιθ.

«Οι μελέτες μας έχουν δείξει ότι αυτή η παραλλαγή είναι η κύρια μεταλλακτική παραλλαγή που προκαλεί το APECED στον πληθυσμό του Πουέρτο Ρίκο», έγραψε ο Δρ. Ochoa.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν μια κρυπτική θέση συρραφής σε ένα από τα μη κωδικοποιητικά ιντρόνια του γονιδίου AIRE. Αυτή η θέση οδήγησε στην συμπερίληψη ενός ψευδοεξονίου - μιας ανώμαλης αλληλουχίας που παρενέβη στον φυσιολογικό σχηματισμό του αγγελιοφόρου RNA (mRNA) και οδήγησε στη δημιουργία μιας μη λειτουργικής πρωτεΐνης.

Πιθανή θεραπεία

Χρησιμοποιώντας ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο, οι ερευνητές κατάφεραν να αποκαταστήσουν την κανονική συρραφή και την παραγωγή mRNA. Αν και χρειάζεται περισσότερη έρευνα, αυτή η ανακάλυψη θέτει τα θεμέλια για την ανάπτυξη μιας θεραπευτικής προσέγγισης.

Σύναψη

Η έρευνα της ομάδας του Ochoa παρέχει νέες γνώσεις σχετικά με τη γενετική του APECED, ιδιαίτερα μεταξύ των Πορτορικανών. Αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη γενετική συμβουλευτική, τη διάγνωση και τη θεραπεία αυτής της σπάνιας αλλά καταστροφικής ασθένειας.