Οι επιστήμονες αναθεώρησαν τους μοριακούς μηχανισμούς της νόσου του Πάρκινσον

Η πρωτεΐνη συνουκλεΐνη, υπεύθυνη για τον σχηματισμό αμυλοειδικών αποθέσεων στη νόσο του Πάρκινσον, υπάρχει σε πολυμερική μορφή σε υγιή κύτταρα και, για να σχηματίσει τοξικές αμυλοειδείς αποθέσεις, πρέπει πρώτα να εγκαταλείψει τα φυσιολογικά πρωτεϊνικά σύμπλοκα.

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες συνήθως σχετίζονται με τον σχηματισμό αμυλοειδών - εναποθέσεις λανθασμένα διπλωμένης πρωτεΐνης στα νευρικά κύτταρα. Η σωστή λειτουργία ενός πρωτεϊνικού μορίου εξαρτάται εξ ολοκλήρου από τη χωρική του διάταξη ή δίπλωση και οι διαταραχές στην τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης συνήθως οδηγούν σε ασθένειες ποικίλης σοβαρότητας. Μια διαφορετική μέθοδος δίπλωσης μπορεί να οδηγήσει σε αμοιβαία «συγκόλληση» πρωτεϊνικών μορίων και στο σχηματισμό ενός ιζήματος, αμυλοειδών κλώνων, που τελικά καταστρέφει το κύτταρο.

Στη νόσο Πάρκινσον, οι αμυλοειδείς εναποθέσεις σε νευρώνες που ονομάζονται σωμάτια Lewy αποτελούνται κυρίως από την πρωτεΐνη άλφα-συνουκλεΐνη. Για πολύ καιρό πιστευόταν ότι η άλφα-συνουκλεΐνη υπάρχει σε υγιείς νευρώνες σε μια μονομερή μορφή υψηλής διαλυτότητας, αλλά όταν η τρισδιάστατη δομή της διαταράσσεται (για παράδειγμα, από μια μετάλλαξη), τα μόριά της αρχίζουν να ολιγομερίζονται ανεξέλεγκτα - να κολλάνε μεταξύ τους σε σύμπλοκα, σχηματίζοντας αμυλοειδείς εναποθέσεις.

Ερευνητές στο Νοσοκομείο Brigham and Women's στη Βοστώνη και στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ λένε ότι αυτή είναι μια μακροχρόνια παρανόηση. Πιστεύουν ότι τα υγιή κύτταρα δεν περιέχουν μεμονωμένα μόρια συνουκλεΐνης, αλλά μάλλον μεγάλα σύμπλοκα που είναι παρόλα αυτά ιδιαίτερα διαλυτά. Σε αυτή την κατάσταση, η πρωτεΐνη προστατεύεται από την ανεξέλεγκτη αυτοπροσκόλληση και καθίζηση.

Πώς κατάφερε η συνουκλεΐνη να ξεγελάσει την επιστημονική κοινότητα για τόσο καιρό; Όπως γράφουν οι συγγραφείς στο περιοδικό Nature, οι επιστήμονες, κατά μία έννοια, φταίνε οι ίδιοι. Η συνουκλεΐνη αντιμετωπίστηκε με εξαιρετικά σκληρές μεθόδους για μεγάλο χρονικό διάστημα: ένα από τα χαρακτηριστικά της είναι η αντοχή της στη θερμική μετουσίωση και τα χημικά απορρυπαντικά. Δεν πήζει ούτε καθιζάνει ακόμη και όταν βράζει. (Και όλοι γνωρίζουν τι συμβαίνει με τις πρωτεΐνες όταν βράζουν - απλώς βράστε ένα αυγό.) Κυρίως εξαιτίας αυτού, όλοι πίστευαν ότι σε ένα ζωντανό κύτταρο υπάρχει ως εξαιρετικά διαλυτά μεμονωμένα μόρια που δεν είναι τόσο εύκολο να ολιγομεριστούν και να καθιζάνουν. Για καθαρά τεχνικούς λόγους, ήταν ευκολότερο να απομονωθεί από τα κύτταρα υπό σκληρές συνθήκες και επομένως παρατηρούνταν πάντα ως μεμονωμένα, μονομερή μόρια, καθώς οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις διαταράσσονταν. Αλλά όταν οι επιστήμονες προσπάθησαν να εξαγάγουν την πρωτεΐνη από βιολογικό υλικό χρησιμοποιώντας πιο ήπιες μεθόδους, ανακάλυψαν ότι σε ένα υγιές κύτταρο, η συνουκλεΐνη υπάρχει ως τετραμερή ή τέσσερα πρωτεϊνικά μόρια συνδεδεμένα μεταξύ τους.

Είναι επίσης σημαντικό ότι οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ανθρώπινο αίμα και νευρικά κύτταρα για να απομονώσουν και να μελετήσουν τη συνουκλεΐνη, αντί να εργαστούν με βακτήρια για να λάβουν την πρωτεΐνη. Τα πειράματα έδειξαν ότι η πρωτεΐνη σε τετραμερή μορφή είναι πολύ ανθεκτική στη συσσωμάτωση και την καθίζηση: καθ' όλη τη διάρκεια του πειράματος, το οποίο διήρκεσε 10 ημέρες, τα τετραμερή της συνουκλεΐνης δεν έδειξαν τάση να σχηματίζουν οτιδήποτε αμυλοειδές. Αντίθετα, τα μονομερή της συνουκλεΐνης άρχισαν να σχηματίζουν χαρακτηριστικές συστάδες μετά από λίγες μόνο ημέρες, οι οποίες μέχρι το τέλος του πειράματος είχαν σχηματιστεί σε πραγματικές αμυλοειδείς αλυσίδες.

Συνεπώς, οι ερευνητές καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι για να καθιζάνει, η συνουκλεΐνη πρέπει πρώτα να μονομεριστεί, αφήνοντας τα τετραμερή σύμπλοκα. Αυτό σημαίνει ότι είναι απαραίτητο να επανεξεταστούν οι συνήθεις μέθοδοι θεραπείας που χρησιμοποιούνται στη νόσο του Πάρκινσον. Εάν προηγουμένως όλες οι προσπάθειες κατευθύνονταν στην πρόληψη του πολυμερισμού της συνουκλεΐνης, τότε υπό το φως των αποτελεσμάτων που λαμβάνονται είναι απαραίτητο να ενεργήσουμε ακριβώς το αντίθετο: να διατηρήσουμε την πρωτεΐνη σε «υγιή» πολυμερική κατάσταση και να αποτρέψουμε τα μόρια από το να εγκαταλείψουν τα τετραμερή σύμπλοκα, έτσι ώστε να μην έχουν την ευκαιρία να κολλήσουν τυχαία μεταξύ τους και να σχηματίσουν τις διαβόητες αμυλοειδείς εναποθέσεις.

[ 1 ], [ 2 ]