Οι επιστήμονες ανακάλυψαν βασικές βιολογικές αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη δεκαετία του 40 και του 60

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Aging, ερευνητές από τη Σιγκαπούρη και τις ΗΠΑ διεξήγαγαν μια ολοκληρωμένη διαχρονική ανάλυση προφίλ κοόρτης (n=108) χρησιμοποιώντας σύγχρονες τεχνικές πολυ-ομικής για τον εντοπισμό μη γραμμικής δυναμικής της ανθρώπινης γήρανσης. Η ομάδα μελέτης περιελάμβανε κατοίκους της Καλιφόρνια ηλικίας 25 έως 75 ετών, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για έως και 6,8 χρόνια (διάμεσος χρόνος 1,7 έτη).

Η μελέτη διαπίστωσε ότι μόνο το 6,6% των μοριακών δεικτών εμφάνισε γραμμικές αλλαγές με την ηλικία, ενώ ένα σημαντικό ποσοστό - 81% - εμφάνισε μη γραμμικά πρότυπα, υπογραμμίζοντας την πολυπλοκότητα της διαδικασίας γήρανσης. Η ανάλυση των μοριακών δεικτών αποκάλυψε ότι η ανθρώπινη γήρανση δεν είναι μια γραμμική διαδικασία, με δραματικές διαταραχές σε ορισμένες βιολογικές οδούς που παρατηρούνται περίπου στην ηλικία των 44 και 60 ετών, όπως ο μεταβολισμός του αλκοόλ και των λιπιδίων στην ηλικία των 40 ετών και ο μεταβολισμός των υδατανθράκων και η ανοσορύθμιση στην ηλικία των 60 ετών. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν πρωτοφανή εικόνα για τις βιολογικές και μοριακές οδούς που σχετίζονται με τη γήρανση του ανθρώπου και αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός στον εντοπισμό θεραπευτικών παρεμβάσεων κατά των χρόνιων ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.

Η γήρανση ορίζεται ως η μείωση των φυσιολογικών λειτουργιών που σχετίζεται με την ηλικία, η οποία σχετίζεται με τον κίνδυνο και την ανάπτυξη χρόνιων ασθενειών όπως ο διαβήτης, η νευροεκφυλισμός, ο καρκίνος και οι καρδιαγγειακές παθήσεις.

Πρόσφατες μελέτες που χρησιμοποίησαν σύγχρονες τεχνολογίες ομικής υψηλής απόδοσης που βασίζονται σε συστήματα δείχνουν ότι, σε αντίθεση με τις προηγούμενες πεποιθήσεις, η γήρανση δεν είναι μια γραμμική διαδικασία. Η μελέτη χρησιμοποίησε μεταγραφωμική, πρωτεωμική, μεταβολομική και ανάλυση μικροβιώματος για να διερευνήσει την πολυπλοκότητα της γήρανσης σε μοριακό επίπεδο. Ορισμένα ηλικιακά κατώφλια μπορεί να χρησιμεύσουν ως βασικές στιγμές που αντιστοιχούν σε σημαντικές μη γραμμικές αλλαγές στον μεταβολισμό και τα μοριακά προφίλ. Για παράδειγμα, οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες και οι καρδιαγγειακές παθήσεις παρουσιάζουν σημαντικές κορυφώσεις σε επιπολασμό στον πληθυσμό ηλικίας γύρω στα 40 και 60 ετών.

Παρά τη σχετικά νέα αυτή γνώση, η βιβλιογραφία μέχρι στιγμής έχει επικεντρωθεί στη βιολογία της γήρανσης, με την υπόθεση ότι η γήρανση είναι μια γραμμική διαδικασία. Αυτή η προσέγγιση μπορεί να έχει συσκοτίσει τις μηχανιστικές γνώσεις που απαιτούνται για την ανάπτυξη θεραπευτικών παρεμβάσεων κατά των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, εμποδίζοντας την επίτευξη παράτασης της ανθρώπινης ζωής και της υγείας στην τρίτη ηλικία.

Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να καλύψει αυτό το κενό στη βιβλιογραφία, χρησιμοποιώντας μια σειρά από μεθόδους βαθιάς πολυ-ομικής ανάλυσης για να εξετάσει συγκεκριμένες αλλαγές σε βιολογικές και μοριακές οδούς που σχετίζονται με διαφορετικές ηλικιακές ομάδες ενηλίκων. Η μελέτη διεξήχθη σε μια ομάδα υγιών ενηλίκων εθελοντών από την Καλιφόρνια των ΗΠΑ, ηλικίας 25 έως 75 ετών. Οι συμμετέχοντες ήταν επιλέξιμοι για τη μελέτη χωρίς κλινικό ιστορικό χρόνιων παθήσεων όπως αναιμία, καρδιαγγειακά νοσήματα, καρκίνο, ψυχιατρικές διαταραχές ή βαριατρική χειρουργική επέμβαση.

Κατά τη διάρκεια της συλλογής δεδομένων κατά την έναρξη, πραγματοποιήθηκε μια τροποποιημένη δοκιμασία καταστολής ινσουλίνης, μια δοκιμασία γλυκόζης πλάσματος νηστείας και μια δοκιμασία αιμοσφαιρίνης A1C (HbA1C) για τον προσδιορισμό της αντίστασης στην ινσουλίνη, του διαβήτη και των μέσων επιπέδων γλυκόζης στους συμμετέχοντες. Επιπλέον, καταγράφηκε ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) των συμμετεχόντων κατά την έναρξη της μελέτης και την παρακολούθηση.

Στη μελέτη συμμετείχαν 108 συμμετέχοντες (51,9% γυναίκες) ηλικίας 25 έως 75 ετών (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 55,7). Οι συμμετέχοντες παρείχαν δείγματα για δεδομένα πολυομικής κάθε 3-6 μήνες (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 1,7 έτη, μέγιστο 6,8 έτη). Αυτή η αυστηρή διαχρονική ανάλυση επέτρεψε στους ερευνητές να καταγράψουν τόσο γραμμικές όσο και μη γραμμικές μοριακές αλλαγές που σχετίζονται με τη γήρανση. Τα αποτελέσματα της πολυομικής τόνισαν τη σημασία των μη γραμμικών προσεγγίσεων για τον χαρακτηρισμό της βιολογικής γήρανσης, δείχνοντας ότι από τα μόρια που εξετάστηκαν, μόνο το 6,6% εμφάνισε γραμμικές αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία, ενώ το 81% εμφάνισε μη γραμμικά πρότυπα.

Αυτά τα μοριακά πρότυπα ήταν αξιοσημείωτα συνεπή και στις επτά μελέτες πολλαπλών ομικών, υποδηλώνοντας βαθιές βιολογικές επιπτώσεις. Μια προσέγγιση ομαδοποίησης τροχιών που χρησιμοποιήθηκε για την ομαδοποίηση μορίων με βάση τη χρονική τους ομοιότητα αποκάλυψε την παρουσία τριών διακριτών συστάδων (συστάδες 5, 2 και 4).

Η πρώτη περιελάμβανε μια ενότητα μεταγραφωμικής που σχετίζεται με το mRNA και την αυτοφαγία, η οποία έδειξε απότομη αύξηση γύρω στην ηλικία των 60 ετών. Αυτή η οδός διατηρεί την κυτταρική ομοιόσταση και καταδεικνύει αυξημένο κίνδυνο ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση. Η δεύτερη ομάδα περιελάμβανε την οδό μεταβολισμού της φαινυλαλανίνης, η οποία κάλυπτε τα επίπεδα γλυκόζης ορού/πλάσματος και τα επίπεδα αζώτου ουρίας στο αίμα, τα οποία αυξάνονται σημαντικά γύρω στην ηλικία των 60 ετών, υποδεικνύοντας μείωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Η τρίτη ομάδα περιελάμβανε οδούς που σχετίζονται με τον μεταβολισμό της καφεΐνης και τη βιοσύνθεση ακόρεστων λιπαρών οξέων, τα οποία είναι σημαντικά για την καρδιαγγειακή υγεία.

Για να κατανοήσουν καλύτερα τις κορυφές της δυσλειτουργίας του μικροβιώματος και των μορίων κατά τη γήρανση, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν έναν τροποποιημένο αλγόριθμο ανάλυσης συρόμενου παραθύρου διαφορικής έκφρασης (DE-SWAN). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υπογραμμίζουν την παρουσία δύο διακριτών κορυφών (κορυφογραμμών) που αντιστοιχούν σε ηλικίες περίπου 40 και 60 ετών, η οποία ήταν συνεπής σε όλα τα προφίλ πολλαπλών ωμικών (ειδικά πρωτεωμικών). Οι ενότητες της πρώτης κορυφής συσχετίστηκαν στενά με τον μεταβολισμό του αλκοόλ και των λιπιδίων, ενώ οι ενότητες της δεύτερης κορυφής συσχετίστηκαν με διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος, νεφρική λειτουργία και μεταβολισμό υδατανθράκων.

Η παρούσα μελέτη υπογραμμίζει την εξαιρετικά μη γραμμική φύση των βιολογικών και μοριακών διεργασιών που σχετίζονται με τη γήρανση του ανθρώπου, όπως καταδεικνύεται σε επτά διαφορετικές μελέτες πολλαπλών ωμικών. Η μελέτη είναι αξιοσημείωτη στο ότι εντοπίζει περαιτέρω συγκεκριμένα πρότυπα στη διαδικασία γήρανσης που αυξάνονται απότομα γύρω στα 40 και 60 έτη, που αντιστοιχούν σε βιολογικά σημαντική δυσλειτουργία του μεταβολισμού του αλκοόλ και των λιπιδίων (στην ηλικία των 40 ετών) και σε δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, νεφρική λειτουργία και μεταβολισμό υδατανθράκων (στην ηλικία των 60 ετών).

«Αυτά τα πλούσια δεδομένα και η προσέγγιση πολλαπλών ωμικών παρέχουν μια βαθύτερη κατανόηση των πολύπλοκων διαδικασιών της γήρανσης, κάτι που πιστεύουμε ότι προσθέτει αξία στην υπάρχουσα έρευνα. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την επικύρωση και την επέκταση αυτών των ευρημάτων, ίσως χρησιμοποιώντας μεγαλύτερες ομάδες για να αποτυπωθεί η πλήρης πολυπλοκότητα της γήρανσης».