Οι επιστήμονες ανακάλυψαν μια νέα σημαντική αιτία της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου

Επιστήμονες από το Ινστιτούτο Francis Crick στο Λονδίνο εντόπισαν έναν γενετικό μηχανισμό που αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD) και άλλων αυτοάνοσων ή φλεγμονωδών παθήσεων και εντόπισαν υπάρχοντα φάρμακα που μπορούν να στοχεύσουν αυτήν την οδό.

Προηγούμενες μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα της ΙΦΝΕ και αρκετών άλλων φλεγμονωδών και αυτοάνοσων ασθενειών είχαν εντοπίσει παραλλαγές σε μια συγκεκριμένη περιοχή του γονιδιώματος που σχετίζονται με αυτές τις παθήσεις. Ο ρόλος τους σε αυτές τις ασθένειες ήταν ασαφής επειδή αυτό το τμήμα του γονιδιώματος ήταν μια «έρημος γονιδίων», που περιείχε μη κωδικοποιητικά τμήματα DNA. Εκεί, βρήκαν ένα τμήμα DNA που αύξησε την ποσότητα πρωτεϊνών που παράγονται από κοντινά γονίδια. Αυτός ο ενισχυτής μεταφραζόταν μόνο σε μακροφάγα, κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος με σημαντική λειτουργία στην ΙΦΝΕ.

Ουσιαστικά, αύξησε τη δραστηριότητα ενός γονιδίου που ονομάζεται ETS2, ενός γονιδίου αρκετά μακριά από εκείνο το τμήμα του DNA που οι επιστήμονες είχαν διαπιστώσει ότι ήταν απαραίτητο για σχεδόν όλες τις φλεγμονώδεις λειτουργίες των μακροφάγων, συμπεριλαμβανομένων αρκετών που συμβάλλουν άμεσα στη βλάβη των ιστών στην ΙΦΝΕ. Η αυξημένη δραστηριότητα του ETS2 στα μακροφάγα τα έκανε να μοιάζουν με φλεγμονώδη κύτταρα σε ασθενείς με ΙΦΝΕ.

Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature.

Δεν υπάρχουν φάρμακα που να μπλοκάρουν άμεσα το ETS2, αλλά οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι αναστολείς MEK - φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του καρκίνου - στόχευαν άλλα μέρη της οδού και μείωναν τη φλεγμονή σε μακροφάγα και εντερικά δείγματα από ασθενείς με ΙΦΝΕ.

Αυτή η ανακάλυψη μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό φαρμάκων και στόχων για τη θεραπεία της ΙΦΝΕ, η οποία ιστορικά ήταν δύσκολη.

Πώς λειτουργεί η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD) στο ανοσοποιητικό σύστημα; Η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD), η οποία περιλαμβάνει την ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn, προκαλεί φλεγμονή στο πεπτικό σύστημα, οδηγώντας σε μια ποικιλία συμπτωμάτων, όπως πόνο, διάρροια και, λιγότερο συχνά, δυσκοιλιότητα, απώλεια βάρους και προβλήματα απορρόφησης θρεπτικών συστατικών. Υπολογίζεται ότι 6 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πάσχουν από IBD και περίπου 3 εκατομμύρια άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες πάσχουν από την πάθηση, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC). Η υποκείμενη αιτία δεν έχει προσδιοριστεί, αλλά πρόσφατη έρευνα υποδηλώνει μια σύνδεση μεταξύ γενετικής, διατροφής και μικροχλωρίδας του εντέρου που μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη της IBD.

Μόνο περίπου το 10% των φαρμάκων για αυτές τις φλεγμονώδεις ή αυτοάνοσες ασθένειες που βρίσκονται σε κλινική ανάπτυξη έχουν εγκριθεί πλήρως για θεραπεία, κάτι που, σύμφωνα με τους ερευνητές που βρίσκονται πίσω από την έρευνα, αντανακλά την έλλειψη κατανόησης του τρόπου λειτουργίας αυτών των ασθενειών. Αυτό ώθησε την έρευνά τους να εξετάσουν πώς οι γενετικές οδοί θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ανάπτυξη αυτών των ασθενειών.

Ο Ruslan Medzhitov, PhD, καθηγητής ανοσοβιολογίας στην Ιατρική Σχολή του Γέιλ, δήλωσε στο Medical News Today ότι τα ευρήματα των ερευνητών αποτελούν ένα πολύ σημαντικό βήμα προς τα εμπρός στον εντοπισμό και τη στόχευση γενετικών παραλλαγών που μπορούν να προκαλέσουν ΙΦΝΕ και άλλα ιατρικά προβλήματα.

«Μελέτες που αναζητούν γενετικές συσχετίσεις με μια συγκεκριμένη ασθένεια συχνά βρίσκουν σήματα (γονιδιωματικές παραλλαγές) που δεν αντιστοιχούν σε κανένα συγκεκριμένο γονίδιο. Αυτό καθιστά πολύ δύσκολο να καταλάβουμε πώς αυτές οι παραλλαγές επηρεάζουν την ανάπτυξη της νόσου. Σε αυτήν την περίπτωση, μια τέτοια γενετική παραλλαγή συσχετίστηκε με μια περιοχή του γονιδιώματος όπου ένα μεγάλο τμήμα του DNA στερείται γονιδίων (η λεγόμενη «έρημος γονιδίων»)», δήλωσε ο Medzhitov.

«Σε αυτή τη μελέτη, οι επιστήμονες μπόρεσαν να ανακαλύψουν ότι αυτή η γενετική παραλλαγή, η οποία είναι γνωστό ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD), επηρέασε μια περιοχή του DNA που έλεγχε την έκφραση ενός γονιδίου (που ονομάζεται ETS2) που βρίσκεται μακριά από την παραλλαγή. Αυτή είναι η πρώτη σημαντική ανακάλυψη - η σύνδεση μιας «ανώνυμης» μετάλλαξης με ένα συγκεκριμένο γονίδιο. Δεύτερον, έδειξαν ότι η αυξημένη έκφραση του ETS2 στα μακροφάγα προάγει τις φλεγμονώδεις λειτουργίες τους, γεγονός που εξηγεί πώς συμβάλλει στην ανάπτυξη της IBD.» - Ruslan Medzhitov, PhD

Η Şebnem Ünlüisler, γενετική μηχανικός στο Ινστιτούτο Αναγέννησης του Λονδίνου, δήλωσε στο Medical News Today ότι ενώ η μελέτη αποτελεί ένα βήμα μπροστά στην κατανόηση του τρόπου λειτουργίας των φλεγμονωδών ή αυτοάνοσων ασθενειών, απαιτούνται μεγαλύτερες δοκιμές των ευρημάτων.

«Η μελέτη υπογραμμίζει έναν σημαντικό ρόλο για το γονίδιο ETS2 στη μεσολάβηση της φλεγμονής στα μακροφάγα, ιδιαίτερα στο πλαίσιο της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD). Εντοπίζοντας έναν συγκεκριμένο ενισχυτή στην γονιδιακή έρημο που ρυθμίζει το ETS2, η μελέτη παρέχει μια βαθύτερη κατανόηση του πώς οι γενετικές παραλλαγές μπορούν να συμβάλλουν σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις», δήλωσε ο Junluishler.

«Ένα πιθανό μειονέκτημα είναι ότι τα πειράματα της μελέτης διεξήχθησαν ως επί το πλείστον σε ελεγχόμενες εργαστηριακές συνθήκες, οι οποίες ενδέχεται να μην αναπαράγουν πλήρως το πολύπλοκο περιβάλλον ενός ζωντανού οργανισμού. Πιο ποικίλα και μεγαλύτερα δείγματα θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην επιβεβαίωση των ευρημάτων», πρόσθεσε.

Θα μπορούσε η ΙΦΕΝ να μειωθεί με τα υπάρχοντα φάρμακα; «Η ΙΦΕΝ είναι μια σύνθετη ασθένεια στην οποία πολλά γονίδια συμβάλλουν με διαφορετικούς τρόπους. Αυτή η συγκεκριμένη οδός μπορεί να είναι σχετική με ένα υποσύνολο ασθενών με ΙΦΕΝ», δήλωσε ο Medzhitov. «Αλλά η ευρύτερη συνέπεια είναι ότι οι προσεγγίσεις που χρησιμοποιούνται εδώ μπορεί να είναι εφαρμόσιμες και σε άλλες περιπτώσεις όπου οι γενετικές παραλλαγές έχουν μια άγνωστη μηχανιστική σχέση με την ασθένεια (και όχι μόνο με την ΙΦΕΝ)».

Η Junluishler δήλωσε ότι με την ευρύτερη εφαρμογή των ευρημάτων των ερευνητών, η ικανότητα καταπολέμησης των αυτοάνοσων νοσημάτων θα μπορούσε να αυξηθεί σημαντικά. Ωστόσο, προειδοποίησε ότι η ευαίσθητη φύση τέτοιων ασθενειών και οι οδοί τους στο σώμα θα μπορούσαν να κάνουν τη θεραπεία πιο δύσκολη.

«Εάν αυτά τα ευρήματα αποδειχθούν ευρέως εφαρμόσιμα, θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες που στοχεύουν το ETS2, μειώνοντας ενδεχομένως τη φλεγμονή πιο αποτελεσματικά και με λιγότερες παρενέργειες από τις τρέχουσες θεραπείες. Ωστόσο, η στόχευση του ETS2 μπορεί να είναι δύσκολη και απαιτεί προσεκτικό σχεδιασμό για την αποφυγή ακούσιων επιδράσεων σε άλλες λειτουργίες του σώματος», είπε.