Ο μηχανισμός μετατροπής της "καλής" λιποπρωτεΐνης σε "κακή" λιποπρωτεΐνη έχει αποσαφηνιστεί

Αμερικανοί επιστήμονες από το Εθνικό Εργαστήριο Lawrence Berkeley κατάφεραν επιτέλους να καταλάβουν πώς η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρα χοληστερόλης (CETP) διασφαλίζει τη μεταφορά χοληστερόλης από τις «καλές» λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας (HDL ) στις «κακές» λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL). Αυτό ανοίγει νέους δρόμους για τον σχεδιασμό ασφαλέστερων και πιο αποτελεσματικών αναστολέων CETP επόμενης γενιάς που θα μπορούσαν να αποτρέψουν την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων.

(1) Η CETP διεισδύει στην HDL. (2) Σχηματισμός πόρων και στα δύο άκρα της CETP. (3) Οι πόροι συνδυάζονται με μια κοιλότητα στην CETP, σχηματίζοντας ένα κανάλι για τη μεταφορά χοληστερόλης, (4) με αποτέλεσμα τη μείωση του μεγέθους της HDL. (Εικονογράφηση από Gang Ren/Berkeley Lab.)

Η ομάδα που κατέγραψε για πρώτη φορά μια δομική αναπαράσταση των αλληλεπιδράσεων της CETP με τις HDL και τις LDL διευθύνεται από την Gan Ren, ειδικό στην ηλεκτρονική μικροσκοπία και φυσικό υλικών στο Εθνικό Εργαστήριο Lawrence Berkeley. Οι δομικές χαρτογραφήσεις και η δομική ανάλυση που διεξήγαγε υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η χοληστερόλη μεταφέρεται από τις HDL στις LDL μέσω μιας σήραγγας που διαπερνά το κέντρο του μορίου CETP.

Σύμφωνα με τους ερευνητές, η CETP είναι ένα μικρό (53 kDa), ασύμμετρο μόριο που μοιάζει με μπανάνα με σφηνοειδή Ν-τελική περιοχή και σφαιρική C-τελική περιοχή. Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι το Ν-τελικό άκρο διεισδύει στην HDL, ενώ το C-τελικό άκρο αλληλεπιδρά με την LDL. Η δομική ανάλυση τους επέτρεψε να υποθέσουν ότι αυτή η τριπλή αλληλεπίδραση είναι ικανή να δημιουργήσει μια δύναμη που στρίβει τα άκρα, σχηματίζοντας πόρους και στα δύο άκρα της CETP. Οι πόροι, με τη σειρά τους, συνδυάζονται με μια κεντρική κοιλότητα στο μόριο CETP, σχηματίζοντας μια σήραγγα που χρησιμεύει ως ένα είδος υδραγωγείου για την κίνηση της χοληστερόλης από την HDL.

Τα αποτελέσματα της εργασίας δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature Chemical Biology.

Οι καρδιαγγειακές παθήσεις (κυρίως η αθηροσκλήρωση) παραμένουν η κύρια αιτία πρόωρου θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες και παγκοσμίως. Η αυξημένη LDL-χοληστερόλη ή/και η μειωμένη HDL-χοληστερόλη στο πλάσμα του αίματος, από την πλευρά τους, αποτελούν τους κύριους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η ανάπτυξη αποτελεσματικών αναστολέων CETP έχει γίνει μια πολύ δημοφιλής φαρμακολογική προσέγγιση στη θεραπεία των καρδιαγγειακών παθήσεων. Ωστόσο, παρά το υψηλότερο κλινικό ενδιαφέρον για την CETP, λίγα ήταν γνωστά μέχρι σήμερα για τον μηχανισμό μεταφοράς χοληστερόλης μεταξύ λιποπρωτεϊνών. Ακόμα και το πώς ακριβώς συνδέεται η CETP με αυτές τις λιποπρωτεΐνες παρέμεινε ασαφές.

Ο κ. Ρεν εξηγεί ότι είναι πολύ δύσκολο να μελετηθούν οι μηχανισμοί της CETP χρησιμοποιώντας τυπικές μεθόδους δομικής απεικόνισης, καθώς οι αλληλεπιδράσεις με την CETP αλλάζουν το μέγεθος, το σχήμα, ακόμη και τη σύνθεση των λιποπρωτεϊνών, ιδιαίτερα της HDL. Η ομάδα του κατάφερε να το επιτύχει αυτό χρησιμοποιώντας μια μέθοδο που ονομάζεται ηλεκτρονική μικροσκοπία αρνητικής αντίθεσης, ένα βελτιστοποιημένο πρωτόκολλο για το οποίο αυτός και οι συνάδελφοί του ανέπτυξαν για να απεικονίσουν πώς η CETP αλληλεπιδρά με σφαιρικά σωματίδια HDL και LDL. Μια ειδική τεχνική για την επεξεργασία των εικόνων που προέκυψαν κατέστησε δυνατή τη δημιουργία μιας τρισδιάστατης ανακατασκευής του μορίου CETP και του προϊόντος προσθήκης CETP-HDL. Η μοντελοποίηση της δυναμικής του συστήματος κατέστησε δυνατό τον υπολογισμό της μοριακής κινητικότητας της CETP και την πρόβλεψη αλλαγών που σχετίζονται με τη μεταφορά χοληστερόλης.

Σύμφωνα με τον Gan Ren, το μοντέλο που δημιουργήθηκε σκιαγραφεί τον μηχανισμό με τον οποίο λαμβάνει χώρα η μεταφορά χοληστερόλης. Αυτό είναι πράγματι ένα σημαντικό βήμα προς τον ορθολογικό σχεδιασμό αναστολέων CETP επόμενης γενιάς για τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων.