Η ενίσχυση των μιτοχονδρίων αντιστρέφει τη συσσώρευση πρωτεϊνών στη γήρανση και τη νόσο Αλτσχάιμερ

Είναι γνωστό εδώ και καιρό ότι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου Αλτσχάιμερ και των περισσότερων άλλων νευροεκφυλιστικών ασθενειών είναι ο σχηματισμός αδιάλυτων πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων στον εγκέφαλο. Ακόμα και κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής γήρανσης χωρίς νόσο, οι αδιάλυτες πρωτεΐνες συσσωρεύονται.

Μέχρι σήμερα, οι προσεγγίσεις για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ δεν έχουν ασχοληθεί με τη συμβολή της αδιαλυτότητας των πρωτεϊνών ως γενικού φαινομένου, αλλά έχουν επικεντρωθεί σε μία ή δύο αδιάλυτες πρωτεΐνες. Πρόσφατα, ερευνητές στο Ινστιτούτο Buck ολοκλήρωσαν μια συστηματική μελέτη σε σκώληκες που σκιαγραφεί μια σύνθετη εικόνα των σχέσεων μεταξύ αδιάλυτων πρωτεϊνών στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες και τη γήρανση. Επιπλέον, η εργασία έδειξε μια παρέμβαση που μπορεί να αντιστρέψει τις τοξικές επιδράσεις των συσσωματωμάτων βελτιώνοντας την υγεία των μιτοχονδρίων.

«Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η στόχευση αδιάλυτων πρωτεϊνών μπορεί να παρέχει μια στρατηγική για την πρόληψη και τη θεραπεία μιας ποικιλίας ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία», δήλωσε ο Edward Anderton, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Gordon Lithgow και ένας από τους πρώτους συγγραφείς της μελέτης που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό GeroScience.

«Η μελέτη μας δείχνει πώς η διατήρηση υγιών μιτοχονδρίων μπορεί να καταπολεμήσει τη συσσωμάτωση πρωτεϊνών που σχετίζεται τόσο με τη γήρανση όσο και με τη νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Manish Chamoli, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο των Gordon Lithgow και Julie Andersen, και ένας από τους πρώτους συγγραφείς της μελέτης. «Βελτιώνοντας την υγεία των μιτοχονδρίων, μπορούμε ενδεχομένως να επιβραδύνουμε ή να αντιστρέψουμε αυτές τις βλαβερές επιπτώσεις, προσφέροντας νέους τρόπους για τη θεραπεία τόσο της γήρανσης όσο και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία».

Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την γεροντολογική υπόθεση

Η ισχυρή σύνδεση μεταξύ των αδιάλυτων πρωτεϊνών που συμβάλλουν στη φυσιολογική γήρανση και στις ασθένειες υποστηρίζει επίσης μια ευρύτερη εικόνα για το πώς εμφανίζεται η γήρανση και οι σχετικές ασθένειες.

«Θα υποστηρίζαμε ότι αυτή η εργασία υποστηρίζει πραγματικά την υπόθεση της γεροντολογίας ότι υπάρχει μια κοινή οδός τόσο για τη νόσο Αλτσχάιμερ όσο και για την ίδια τη γήρανση. Η γήρανση προκαλεί ασθένειες, αλλά οι παράγοντες που οδηγούν σε ασθένειες εμφανίζονται πολύ νωρίς», δήλωσε ο Gordon Lithgow, PhD, καθηγητής στο Buck, αντιπρόεδρος ακαδημαϊκών υποθέσεων και κύριος συγγραφέας της μελέτης.

Το γεγονός ότι η ομάδα βρήκε ένα αδιάλυτο πρωτεόνο στον πυρήνα εμπλουτισμένο με πολυάριθμες πρωτεΐνες που δεν είχαν εξεταστεί προηγουμένως δημιουργεί νέους στόχους για έρευνα, δήλωσε ο Λίθγκοου. «Από ορισμένες απόψεις, εγείρει το ερώτημα αν θα πρέπει να εξετάζουμε πώς μοιάζει η νόσος Αλτσχάιμερ σε πολύ νεαρά άτομα», είπε.

Πέρα από την αμυλοειδή και την ταυ

Το μεγαλύτερο μέρος της έρευνας για τη νόσο Αλτσχάιμερ μέχρι στιγμής έχει επικεντρωθεί στη συσσώρευση δύο πρωτεϊνών: της βήτα αμυλοειδούς και της ταυ. Ωστόσο, αυτά τα αδιάλυτα συσσωματώματα περιέχουν στην πραγματικότητα χιλιάδες άλλες πρωτεΐνες, δήλωσε ο Άντερτον, και ο ρόλος τους στη νόσο Αλτσχάιμερ ήταν άγνωστος. Επιπλέον, το εργαστήριό του και άλλοι έχουν παρατηρήσει ότι οι αδιάλυτες πρωτεΐνες συσσωρεύονται επίσης κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής διαδικασίας γήρανσης χωρίς ασθένεια. Αυτές οι αδιάλυτες πρωτεΐνες από ηλικιωμένα ζώα, όταν αναμειγνύονται με βήτα αμυλοειδές σε δοκιμαστικό σωλήνα, επιταχύνουν τη συσσώρευση αμυλοειδούς.

Η ομάδα αναρωτήθηκε ποια ήταν η σχέση μεταξύ της συσσώρευσης συσσωματωμάτων της νόσου Αλτσχάιμερ και της γήρανσης χωρίς την ασθένεια. Εστιάζοντας στην αμυλοειδή βήτα, χρησιμοποίησαν ένα στέλεχος του μικροσκοπικού σκουληκιού Caenorhabditis elegans, που χρησιμοποιείται εδώ και καιρό στην έρευνα για τη γήρανση, το οποίο είχε τροποποιηθεί γενετικά για να παράγει ανθρώπινη αμυλοειδή πρωτεΐνη.

Ο Άντερτον είπε ότι η ομάδα υποψιάζεται ότι η βήτα αμυλοειδής μπορεί να προκαλεί κάποιο βαθμό αδιαλυτότητας σε άλλες πρωτεΐνες. «Διαπιστώσαμε ότι η βήτα αμυλοειδής προκαλεί τεράστια αδιαλυτότητα, ακόμη και σε πολύ νεαρά ζώα», είπε ο Άντερτον. Διαπίστωσαν ότι υπάρχει ένα υποσύνολο πρωτεϊνών που φαίνεται να είναι πολύ ευάλωτες στην αδιαλυτότητα, είτε λόγω της προσθήκης βήτα αμυλοειδούς είτε κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής διαδικασίας γήρανσης. Ονόμασαν αυτό το ευάλωτο υποσύνολο «βασικό αδιάλυτο πρωτεόμα».

Η ομάδα απέδειξε επίσης ότι ο πυρήνας του αδιάλυτου πρωτεώματος είναι γεμάτος με πρωτεΐνες που έχουν ήδη συνδεθεί με μια ποικιλία νευροεκφυλιστικών ασθενειών πέρα από τη νόσο Αλτσχάιμερ, συμπεριλαμβανομένων των ασθενειών Πάρκινσον, Χάντινγκτον και πρίον.

«Η μελέτη μας δείχνει ότι η αμυλοειδής πρωτεΐνη μπορεί να λειτουργεί ως κινητήρια δύναμη αυτής της φυσιολογικής συσσωμάτωσης που σχετίζεται με την ηλικία», δήλωσε ο Άντερτον. «Τώρα έχουμε σαφείς ενδείξεις, νομίζω για πρώτη φορά, ότι τόσο η αμυλοειδής πρωτεΐνη όσο και η γήρανση επηρεάζουν τις ίδιες πρωτεΐνες με παρόμοιους τρόπους. Είναι πολύ πιθανό να πρόκειται για έναν φαύλο κύκλο όπου η γήρανση προκαλεί αδιαλυτότητα και η βήτα αμυλοειδής πρωτεΐνη προκαλεί επίσης αδιαλυτότητα και απλώς ενισχύουν το ένα το άλλο».

Η πρωτεΐνη αμυλοειδούς είναι εξαιρετικά τοξική για τα σκουλήκια και η ομάδα ήθελε να βρει έναν τρόπο να αντιστρέψει αυτή την τοξικότητα. «Επειδή εκατοντάδες μιτοχονδριακές πρωτεΐνες καθίστανται αδιάλυτες τόσο κατά τη γήρανση όσο και μετά την έκφραση της βήτα αμυλοειδούς, σκεφτήκαμε ότι αν μπορούσαμε να βελτιώσουμε την ποιότητα των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών με μια ένωση, τότε ίσως θα μπορούσαμε να αντιστρέψουμε ορισμένες από τις αρνητικές επιπτώσεις της βήτα αμυλοειδούς», είπε ο Άντερτον. Αυτό ακριβώς ανακάλυψαν χρησιμοποιώντας την ουρολιθίνη Α, έναν φυσικό μεταβολίτη που παράγεται στο έντερο όταν τρώμε σμέουρα, καρύδια και ρόδια, ο οποίος είναι γνωστό ότι βελτιώνει τη μιτοχονδριακή λειτουργία: Καθυστέρησε σημαντικά τις τοξικές επιδράσεις της βήτα αμυλοειδούς.

«Αυτό που ήταν σαφές από τα δεδομένα μας ήταν η σημασία των μιτοχονδρίων», δήλωσε ο Άντερτον. Ένα συμπέρασμα, ανέφεραν οι συγγραφείς, είναι ότι η μιτοχονδριακή υγεία είναι κρίσιμη για τη συνολική υγεία. «Τα μιτοχόνδρια έχουν ισχυρή σύνδεση με τη γήρανση. Έχουν ισχυρή σύνδεση με την αμυλοειδή βήτα», είπε. «Νομίζω ότι η δική μας είναι μία από τις λίγες μελέτες που δείχνουν ότι η αδιαλυτότητα και η συσσωμάτωση αυτών των πρωτεϊνών μπορεί να αποτελούν σύνδεσμο μεταξύ των δύο διαδικασιών».

«Επειδή τα μιτοχόνδρια είναι τόσο σημαντικά σε όλα αυτά, ένας τρόπος για να σπάσει ο κύκλος της παρακμής είναι να αντικατασταθούν τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια με νέα», είπε ο Λίθγκοου. «Και πώς το κάνετε αυτό; Να ασκείστε και να τρώτε υγιεινά».