Η θεραπεία με ντοπαμίνη μειώνει τα συμπτώματα της νόσου Αλτσχάιμερ

Ένας νέος τρόπος για την καταπολέμηση της νόσου Αλτσχάιμερ ανακαλύφθηκε από τον Takaomi Saido και την ομάδα του στο Κέντρο Εγκεφάλου RIKEN (CBS) στην Ιαπωνία. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ποντικού, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με ντοπαμίνη μπορεί να ανακουφίσει τα σωματικά συμπτώματα στον εγκέφαλο και επίσης να βελτιώσει τη μνήμη.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science Signaling, εξετάζει τον ρόλο της ντοπαμίνης στην τόνωση της παραγωγής νεπριλυσίνης, ενός ενζύμου που μπορεί να διασπάσει τις επιβλαβείς πλάκες στον εγκέφαλο που αποτελούν χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου Αλτσχάιμερ. Εάν παρόμοια αποτελέσματα βρεθούν σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε έναν νέο τρόπο θεραπείας της νόσου.

Ο σχηματισμός σκληρυμένων πλακών γύρω από τους νευρώνες είναι ένα από τα πρώτα σημάδια της νόσου Αλτσχάιμερ, που συχνά ξεκινά δεκαετίες πριν εμφανιστούν συμπτώματα συμπεριφοράς όπως η απώλεια μνήμης. Αυτές οι πλάκες σχηματίζονται από κομμάτια του πεπτιδίου βήτα-αμυλοειδούς που συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου.

Στη νέα μελέτη, η ομάδα του Saido στο RIKEN CBS επικεντρώνεται στο ένζυμο νεπριλυσίνη, επειδή προηγούμενα πειράματα έχουν δείξει ότι ένας γενετικός χειρισμός που αυξάνει την παραγωγή νεπριλυσίνης στον εγκέφαλο - μια διαδικασία που ονομάζεται ενίσχυση - οδηγεί σε λιγότερες πλάκες βήτα-αμυλοειδούς και βελτιωμένη μνήμη σε ποντίκια.

Ενώ η γενετική τροποποίηση ποντικών για την παραγωγή νεπριλυσίνης είναι χρήσιμη σε πειραματικά περιβάλλοντα, για τη θεραπεία ανθρώπων πρέπει να βρεθεί ένας τρόπος για να γίνει αυτό με φάρμακα. Τα χάπια ή οι ενέσεις νεπριλυσίνης δεν είναι αποδεκτά επειδή το ένζυμο δεν μπορεί να εισέλθει στον εγκέφαλο από την κυκλοφορία του αίματος.

Το πρώτο βήμα στη νέα μελέτη ήταν η προσεκτική εξέταση μιας ποικιλίας μορίων για να προσδιοριστεί ποια θα μπορούσαν φυσικά να αυξήσουν τα επίπεδα νεπριλυσίνης στα σωστά μέρη του εγκεφάλου. Η προηγούμενη έρευνα της ομάδας είχε περιορίσει την αναζήτηση στις ορμόνες που παράγονται από τον υποθάλαμο και διαπίστωσαν ότι η εφαρμογή ντοπαμίνης σε εγκεφαλικά κύτταρα που καλλιεργήθηκαν σε τρυβλίο οδήγησε σε αυξημένα επίπεδα νεπριλυσίνης και μειωμένα επίπεδα ελεύθερης βήτα-αμυλοειδούς.

Χρησιμοποιώντας το σύστημα DREADD, εισήγαγαν μικρούς σχεδιασμένους υποδοχείς σε νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη στην κοιλιακή καλυπτρική περιοχή του εγκεφάλου των ποντικών. Προσθέτοντας το κατάλληλο σχεδιαστικό φάρμακο στην τροφή των ποντικών, οι ερευνητές μπόρεσαν να ενεργοποιούν με συνέπεια αυτούς τους νευρώνες, και μόνο αυτούς, στους εγκεφάλους των ποντικών.

Όπως και στο τρυβλίο, η ενεργοποίηση οδήγησε σε αυξημένα επίπεδα νεπριλυσίνης και μειωμένα επίπεδα ελεύθερης βήτα-αμυλοειδούς, αλλά μόνο στο μπροστινό μέρος του εγκεφάλου των ποντικών. Αλλά θα μπορούσε η θεραπεία να καθαρίσει τις πλάκες; Ναι.

Οι ερευνητές επανέλαβαν το πείραμα χρησιμοποιώντας ένα ειδικό μοντέλο ποντικού με νόσο Αλτσχάιμερ, στο οποίο τα ποντίκια αναπτύσσουν πλάκες βήτα-αμυλοειδούς. Οκτώ εβδομάδες χρόνιας θεραπείας οδήγησαν σε σημαντική μείωση του αριθμού των πλακών στον προμετωπιαίο φλοιό αυτών των ποντικών.

Το σύστημα DREADD είναι ένα σύστημα για τον ακριβή χειρισμό συγκεκριμένων νευρώνων. Αλλά δεν είναι πολύ χρήσιμο σε κλινικό περιβάλλον για τον άνθρωπο.

Τα τελικά πειράματα εξέτασαν τις επιδράσεις της θεραπείας με L-DOPA. Η L-DOPA είναι ένα πρόδρομο μόριο ντοπαμίνης που χρησιμοποιείται συχνά για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, επειδή μπορεί να εισέλθει στον εγκέφαλο από το αίμα, όπου στη συνέχεια μετατρέπεται σε ντοπαμίνη.

Η θεραπεία με L-DOPA σε ποντίκια-μοντέλα είχε ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα νεπριλυσίνης και μειωμένες ποσότητες πλακών βήτα-αμυλοειδούς τόσο στο μπροστινό όσο και στο πίσω μέρος του εγκεφάλου. Τα ποντίκια-μοντέλα που έλαβαν L-DOPA για τρεις μήνες είχαν επίσης καλύτερες επιδόσεις σε τεστ μνήμης από τα ποντίκια-μοντέλα που δεν έλαβαν θεραπεία.

Δοκιμές έχουν δείξει ότι τα επίπεδα νεπριλυσίνης μειώνονται φυσικά με την ηλικία σε φυσιολογικά ποντίκια, ιδιαίτερα στο πρόσθιο μέρος του εγκεφάλου, γεγονός που ενδεχομένως την καθιστά καλό βιοδείκτη για την προκλινική διάγνωση της νόσου Αλτσχάιμερ ή για τη διάγνωση ατόμων αυξημένου κινδύνου. Το πώς η ντοπαμίνη προκαλεί αύξηση των επιπέδων νεπριλυσίνης παραμένει άγνωστο και αποτελεί το επόμενο θέμα μελέτης για την ομάδα του Saido.

«Δείξαμε ότι η θεραπεία με L-DOPA μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των επιβλαβών πλακών βήτα-αμυλοειδούς και στη βελτίωση της λειτουργίας της μνήμης σε μοντέλα ποντικών με νόσο Αλτσχάιμερ», εξηγεί ο Watamura Naoto, πρώτος συγγραφέας της μελέτης.

«Ωστόσο, η θεραπεία με L-DOPA είναι γνωστό ότι έχει σοβαρές παρενέργειες σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Επομένως, το επόμενο βήμα μας είναι να διερευνήσουμε πώς η ντοπαμίνη ρυθμίζει τη νεπριλυσίνη στον εγκέφαλο, κάτι που θα πρέπει να οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας νέας προληπτικής προσέγγισης που θα μπορούσε να ξεκινήσει στο προκλινικό στάδιο της νόσου Αλτσχάιμερ».