Ερευνητές ανακάλυψαν μια νέα οδό για το θάνατο των καρκινικών κυττάρων με χημειοθεραπεία

Η χημειοθεραπεία καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα. Αλλά ο τρόπος με τον οποίο πεθαίνουν αυτά τα κύτταρα φαίνεται να είναι διαφορετικός από αυτόν που ήταν προηγουμένως κατανοητός. Ερευνητές στο Ολλανδικό Ινστιτούτο Καρκίνου, με επικεφαλής τον Tijn Brummelkamp, ανακάλυψαν έναν εντελώς νέο τρόπο πεθαίνουν τα καρκινικά κύτταρα: μέσω του γονιδίου Schlafen11.

«Πρόκειται για μια πολύ απροσδόκητη ανακάλυψη. Οι ασθενείς με καρκίνο υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία εδώ και σχεδόν έναν αιώνα, αλλά αυτή η οδός προς τον κυτταρικό θάνατο δεν έχει παρατηρηθεί ποτέ πριν. Το πού και πότε συμβαίνει αυτό στους ασθενείς πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. Αυτή η ανακάλυψη μπορεί τελικά να έχει επιπτώσεις στη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο». Δημοσίευσαν τα ευρήματά τους στο περιοδικό Science.

Πολλές θεραπείες για τον καρκίνο βλάπτουν το DNA των κυττάρων. Μετά από υπερβολική μη αναστρέψιμη βλάβη, τα κύτταρα μπορούν να ξεκινήσουν τον θάνατό τους. Η σχολική βιολογία μας διδάσκει ότι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται p53 αναλαμβάνει τον έλεγχο αυτής της διαδικασίας. Η p53 διασφαλίζει ότι το κατεστραμμένο DNA επιδιορθώνεται, αλλά ξεκινά την αυτοκτονία των κυττάρων όταν η βλάβη γίνει πολύ σοβαρή. Αυτό εμποδίζει τα κύτταρα να διαιρεθούν ανεξέλεγκτα και να σχηματίσουν καρκίνο.

Έκπληξη: Αναπάντητη ερώτηση

Ακούγεται σαν ένα αλάνθαστο σύστημα, αλλά η πραγματικότητα είναι πιο περίπλοκη. «Σε περισσότερους από τους μισούς όγκους, η p53 δεν λειτουργεί πλέον», λέει ο Brummelkamp. «Ο κύριος παράγοντας εκεί, η p53, δεν παίζει κανένα ρόλο. Γιατί λοιπόν τα καρκινικά κύτταρα χωρίς p53 εξακολουθούν να πεθαίνουν όταν βλάπτετε το DNA τους με χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία; Προς έκπληξή μου, αυτό ήταν ένα αναπάντητο ερώτημα».

Στη συνέχεια, η ερευνητική του ομάδα ανακάλυψε, μαζί με την ομάδα της συναδέλφου του Revuena Agami, έναν προηγουμένως άγνωστο τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα πεθαίνουν μετά από βλάβη στο DNA. Στο εργαστήριο, έκαναν ένεση χημειοθεραπείας σε κύτταρα στα οποία είχαν τροποποιήσει προσεκτικά το DNA. Ο Brummelkamp λέει: «Αναζητούσαμε μια γενετική αλλαγή που θα επέτρεπε στα κύτταρα να επιβιώσουν από τη χημειοθεραπεία. Η ομάδα μας έχει μεγάλη εμπειρία στην επιλεκτική απενεργοποίηση γονιδίων, την οποία θα μπορούσαμε να εκμεταλλευτούμε πλήρως εδώ».

Ένας νέος σημαντικός παράγοντας στον κυτταρικό θάνατο. Απενεργοποιώντας τα γονίδια, η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε μια νέα οδό προς τον κυτταρικό θάνατο, με επικεφαλής το γονίδιο Schlafen11 (SLFN11). Ο κύριος ερευνητής Nicolas Boon δήλωσε: «Όταν το DNA υποστεί βλάβη, το SLFN11 απενεργοποιεί τα εργοστάσια πρωτεϊνών των κυττάρων: τα ριβοσώματα. Αυτό ασκεί τεράστια πίεση σε αυτά τα κύτταρα, οδηγώντας στον θάνατό τους. Η νέα οδός που ανακαλύψαμε παρακάμπτει πλήρως το p53».

Το γονίδιο SLFN11 δεν είναι καινούργιο στην έρευνα για τον καρκίνο. Συχνά είναι ανενεργό σε όγκους ασθενών που δεν ανταποκρίνονται στη χημειοθεραπεία, λέει ο Brummelkamp. «Μπορούμε να εξηγήσουμε αυτή τη σύνδεση τώρα. Όταν τα κύτταρα δεν έχουν SLFN11, δεν πεθαίνουν με αυτόν τον τρόπο ως απόκριση σε βλάβη του DNA. Τα κύτταρα θα επιβιώσουν και ο καρκίνος θα συνεχιστεί».

Επιπτώσεις στη θεραπεία του καρκίνου

«Αυτή η ανακάλυψη ανοίγει πολλά νέα ερευνητικά ερωτήματα, κάτι που είναι τυπικό στη βασική έρευνα», λέει ο Brummelkamp.

«Έχουμε καταδείξει την ανακάλυψή μας σε καρκινικά κύτταρα που καλλιεργούνται στο εργαστήριο, αλλά παραμένουν πολλά σημαντικά ερωτήματα: Πού και πότε εμφανίζεται αυτή η οδός στους ασθενείς; Πώς επηρεάζει την ανοσοθεραπεία ή τη χημειοθεραπεία; Επηρεάζει τις παρενέργειες των θεραπειών για τον καρκίνο; Εάν αυτή η μορφή κυτταρικού θανάτου αποδειχθεί επίσης σημαντική στους ασθενείς, αυτή η ανακάλυψη θα έχει επιπτώσεις στη θεραπεία του καρκίνου. Αυτά είναι σημαντικά ερωτήματα που πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω.»

Απενεργοποίηση γονιδίων, ένα κάθε φορά. Οι άνθρωποι έχουν χιλιάδες γονίδια, πολλά από τα οποία έχουν λειτουργίες που δεν είναι σαφείς για εμάς. Για να προσδιορίσει τους ρόλους των γονιδίων μας, ο ερευνητής Brummelkamp ανέπτυξε μια μέθοδο που χρησιμοποιεί απλοειδή κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα περιέχουν μόνο ένα αντίγραφο κάθε γονιδίου, σε αντίθεση με τα φυσιολογικά κύτταρα στο σώμα μας, τα οποία περιέχουν δύο αντίγραφα. Ο χειρισμός δύο αντιγράφων μπορεί να είναι δύσκολος στα γενετικά πειράματα, επειδή οι αλλαγές (μεταλλάξεις) συχνά συμβαίνουν μόνο σε ένα από αυτά. Αυτό καθιστά δύσκολη την παρατήρηση των επιπτώσεων αυτών των μεταλλάξεων.

Μαζί με άλλους ερευνητές, ο Brummelkamp έχει αφιερώσει χρόνια στην ανακάλυψη διεργασιών που είναι κρίσιμες για τις ασθένειες χρησιμοποιώντας αυτήν την ευέλικτη μέθοδο. Για παράδειγμα, η ομάδα του ανακάλυψε πρόσφατα ότι τα κύτταρα μπορούν να παράγουν λιπίδια με διαφορετικό τρόπο από ό,τι ήταν γνωστό προηγουμένως.

Έχουν αποκαλύψει πώς ορισμένοι ιοί, συμπεριλαμβανομένου του θανατηφόρου ιού Έμπολα, καταφέρνουν να εισέλθουν στα ανθρώπινα κύτταρα. Έχουν εμβαθύνει στην αντίσταση των καρκινικών κυττάρων σε ορισμένες θεραπείες και έχουν εντοπίσει πρωτεΐνες που λειτουργούν ως φρένα στο ανοσοποιητικό σύστημα, με επιπτώσεις στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου.

Τα τελευταία χρόνια, η ομάδα του ανακάλυψε δύο ένζυμα που παρέμεναν άγνωστα για τέσσερις δεκαετίες και αποδείχθηκαν ζωτικής σημασίας για τη λειτουργία των μυών και την ανάπτυξη του εγκεφάλου.