Δημιουργήθηκε ο πρώτος ανθρώπινος μίνι-εγκέφαλος με λειτουργικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό

Νέα έρευνα από μια ομάδα με επικεφαλής ειδικούς στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο του Σινσινάτι οδήγησε στη δημιουργία του πρώτου ανθρώπινου μίνι εγκεφάλου στον κόσμο με πλήρως λειτουργικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό (ΑΕΦ).

Αυτή η σημαντική ανακάλυψη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell Stem Cell, υπόσχεται να επιταχύνει την κατανόηση και να βελτιώσει τις θεραπείες για ένα ευρύ φάσμα εγκεφαλικών παθήσεων, όπως το εγκεφαλικό επεισόδιο, η εγκεφαλοαγγειακή νόσος, ο καρκίνος του εγκεφάλου, η νόσος Αλτσχάιμερ, η νόσος Χάντινγκτον, η νόσος Πάρκινσον και άλλες νευροεκφυλιστικές παθήσεις.

«Η έλλειψη ενός αυθεντικού μοντέλου ανθρώπινου αιματοεγκεφαλικού φραγμού αποτελεί σημαντικό εμπόδιο στη μελέτη των νευρολογικών ασθενειών», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Δρ. Ziyuan Guo.

«Η ανακάλυψή μας περιλαμβάνει τη δημιουργία ανθρώπινων οργανοειδών του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ) από ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, μιμούμενα την ανθρώπινη νευροαγγειακή ανάπτυξη για να δημιουργηθεί μια ακριβής αναπαράσταση του φραγμού στον αναπτυσσόμενο, λειτουργικό εγκεφαλικό ιστό. Αυτή είναι μια σημαντική πρόοδος, επειδή τα ζωικά μοντέλα που χρησιμοποιούμε σήμερα δεν αντικατοπτρίζουν με ακρίβεια την ανάπτυξη του ανθρώπινου εγκεφάλου και τη λειτουργικότητα του ΑΕΦ.»

Τι είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός;

Σε αντίθεση με το υπόλοιπο σώμα μας, τα αιμοφόρα αγγεία στον εγκέφαλο έχουν ένα επιπλέον στρώμα από σφιχτά συσκευασμένα κύτταρα που περιορίζουν απότομα το μέγεθος των μορίων που μπορούν να περάσουν από την κυκλοφορία του αίματος στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Ένα φραγμό που λειτουργεί σωστά διατηρεί τον εγκέφαλο υγιή, εμποδίζοντας την είσοδο επιβλαβών ουσιών, επιτρέποντας παράλληλα σε ζωτικά θρεπτικά συστατικά να φτάσουν στον εγκέφαλο. Ωστόσο, το ίδιο αυτό φράγμα εμποδίζει επίσης πολλά δυνητικά ωφέλιμα φάρμακα να εισέλθουν στον εγκέφαλο. Επιπλέον, αρκετές νευρολογικές διαταραχές προκαλούνται ή επιδεινώνονται όταν ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός δεν σχηματίζεται σωστά ή αρχίζει να διασπάται.

Σημαντικές διαφορές μεταξύ του ανθρώπινου και του ζωικού εγκεφάλου έχουν ως αποτέλεσμα πολλά πολλά υποσχόμενα νέα φάρμακα που αναπτύχθηκαν αργότερα χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλα να μην ανταποκρίνονται στις προσδοκίες όταν δοκιμάζονται σε ανθρώπους.

«Τώρα, μέσω της βιομηχανικής των βλαστοκυττάρων, έχουμε αναπτύξει μια καινοτόμο πλατφόρμα βασισμένη σε ανθρώπινα βλαστοκύτταρα που μας επιτρέπει να μελετήσουμε τους πολύπλοκους μηχανισμούς που διέπουν τη λειτουργία και τη δυσλειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Αυτό παρέχει πρωτοφανείς ευκαιρίες για την ανακάλυψη φαρμάκων και τις θεραπευτικές παρεμβάσεις», λέει ο Guo.

Ξεπερνώντας ένα χρόνιο πρόβλημα

Ερευνητικές ομάδες σε όλο τον κόσμο αγωνίζονται για την ανάπτυξη οργανοειδών εγκεφάλου — μικροσκοπικών, αναπτυσσόμενων τρισδιάστατων δομών που μιμούνται τα πρώιμα στάδια σχηματισμού του εγκεφάλου. Σε αντίθεση με τα κύτταρα που καλλιεργούνται σε ένα επίπεδο εργαστηριακό τρυβλίο, τα οργανοειδή κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους. Αυτοοργανώνονται σε σφαιρικά σχήματα και «επικοινωνούν» μεταξύ τους, όπως ακριβώς κάνουν τα ανθρώπινα κύτταρα κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Το Παιδιατρικό Νοσοκομείο του Σινσινάτι έχει ηγετική θέση στην ανάπτυξη άλλων τύπων οργανοειδών, συμπεριλαμβανομένων των πρώτων λειτουργικών εντερικών, γαστρικών και οισοφαγικών οργανοειδών στον κόσμο. Μέχρι σήμερα, όμως, κανένα ερευνητικό κέντρο δεν είχε καταφέρει να δημιουργήσει ένα εγκεφαλικό οργανοειδές που να περιέχει το ειδικό στρώμα φραγμού που βρίσκεται στα αιμοφόρα αγγεία του ανθρώπινου εγκεφάλου.

Τα ονομάζουμε νέα μοντέλα "συναρμολογημένα BBB"

Η ερευνητική ομάδα ονόμασε το νέο της μοντέλο «συναρμολογούμενα από αιμοφόρα αγγεία». Το όνομά τους αντικατοπτρίζει το επίτευγμα που κατέστησε δυνατή αυτή την ανακάλυψη. Αυτά τα συναρμολογούμενα από αιμοφόρα αγγεία συνδυάζουν δύο διαφορετικούς τύπους οργανοειδών: τα οργανοειδή του εγκεφάλου, τα οποία αναπαράγουν τον ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό, και τα οργανοειδή των αιμοφόρων αγγείων, τα οποία μιμούνται αγγειακές δομές.

Η διαδικασία συνδυασμού ξεκίνησε με οργανοειδή εγκεφάλου διαμέτρου 3-4 χιλιοστών και οργανοειδή αιμοφόρων αγγείων διαμέτρου περίπου 1 χιλιοστού. Κατά τη διάρκεια περίπου ενός μήνα, αυτές οι ξεχωριστές δομές συγχωνεύθηκαν σε μια ενιαία σφαίρα διαμέτρου λίγο πάνω από 4 χιλιοστά (περίπου 1/8 της ίντσας, ή περίπου στο μέγεθος ενός σπόρου σουσαμιού).

Περιγραφή εικόνας: Η διαδικασία σύντηξης δύο τύπων οργανοειδών για τη δημιουργία ενός οργανοειδούς ανθρώπινου εγκεφάλου που περιλαμβάνει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Πίστωση: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Αυτά τα ολοκληρωμένα οργανοειδή αναδημιουργούν πολλές από τις σύνθετες νευροαγγειακές αλληλεπιδράσεις που παρατηρούνται στον ανθρώπινο εγκέφαλο, αλλά δεν αποτελούν πλήρη μοντέλα του εγκεφάλου. Για παράδειγμα, ο ιστός δεν περιέχει ανοσοκύτταρα και δεν έχει συνδέσεις με το υπόλοιπο νευρικό σύστημα του σώματος.

Οι ερευνητικές ομάδες του Παιδιατρικού Πανεπιστημίου του Σινσινάτι έχουν σημειώσει και άλλες προόδους στη σύντηξη και τη στρωματοποίηση οργανοειδών από διαφορετικούς τύπους κυττάρων για τη δημιουργία πιο σύνθετων «οργανοειδών επόμενης γενιάς». Αυτές οι πρόοδοι έχουν βοηθήσει στην ενημέρωση νέων εργασιών για τη δημιουργία οργανοειδών του εγκεφάλου.

Είναι σημαντικό ότι τα συγκροτήματα αιματοεγκεφαλικού φραγμού μπορούν να αναπτυχθούν χρησιμοποιώντας νευροτυπικά ανθρώπινα βλαστοκύτταρα ή βλαστοκύτταρα από άτομα με ορισμένες εγκεφαλικές παθήσεις, αντανακλώντας έτσι γονιδιακές παραλλαγές και άλλες παθήσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε εξασθενημένη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Αρχική απόδειξη της ιδέας

Για να καταδείξει την πιθανή χρησιμότητα των νέων συναρμολογούμενων κυττάρων, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε μια σειρά βλαστοκυττάρων που προέρχονται από ασθενείς για να δημιουργήσει συναρμολογούμενα κύτταρα που αναπαρήγαγαν με ακρίβεια βασικά χαρακτηριστικά μιας σπάνιας εγκεφαλικής πάθησης που ονομάζεται εγκεφαλική σπηλαιώδης δυσπλασία.

Αυτή η γενετική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από διαταραχή της ακεραιότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, έχει ως αποτέλεσμα συστάδες ανώμαλων αιμοφόρων αγγείων στον εγκέφαλο που συχνά μοιάζουν με σμέουρα στην εμφάνιση. Η διαταραχή αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου.

«Το μοντέλο μας ανακεφαλαίωσε με ακρίβεια τον φαινότυπο της νόσου, παρέχοντας νέες γνώσεις σχετικά με τη μοριακή και κυτταρική παθολογία των εγκεφαλοαγγειακών παθήσεων», λέει ο Guo.

Πιθανές εφαρμογές

Οι συν-συγγραφείς βλέπουν μια ποικιλία πιθανών εφαρμογών για συγκροτήματα BBB:

• Εξατομικευμένος έλεγχος φαρμάκων: Τα συγκροτήματα αιματοεγκεφαλικού φραγμού που προέρχονται από τον ασθενή μπορούν να χρησιμεύσουν ως είδωλα για την προσαρμογή της θεραπείας στους ασθενείς με βάση τα μοναδικά γενετικά και μοριακά τους προφίλ.
• Μοντελοποίηση ασθενειών: Για μια σειρά νευροαγγειακών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων σπάνιων και γενετικά πολύπλοκων παθήσεων, δεν υπάρχουν καλά συστήματα μοντέλων για έρευνα. Η επιτυχία στη δημιουργία συγκροτημάτων αιματοεγκεφαλικού φραγμού θα μπορούσε να επιταχύνει την ανάπτυξη μοντέλων ανθρώπινου εγκεφαλικού ιστού για ένα ευρύτερο φάσμα παθήσεων.
• Ανακάλυψη φαρμάκων υψηλής απόδοσης: Η κλιμάκωση της παραγωγής ασεμβλοειδών θα μπορούσε να επιτρέψει πιο ακριβή και ταχεία ανάλυση του κατά πόσον τα πιθανά φάρμακα για τον εγκέφαλο μπορούν να διαπεράσουν αποτελεσματικά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
• Δοκιμές περιβαλλοντικών τοξινών: Συχνά βασισμένες σε συστήματα ζωικών μοντέλων, οι συναρμολογήσεις BBB μπορούν να βοηθήσουν στην αξιολόγηση των τοξικών επιδράσεων των περιβαλλοντικών ρύπων, των φαρμακευτικών προϊόντων και άλλων χημικών ενώσεων.
• Ανάπτυξη Ανοσοθεραπείας: Διερευνώντας τον ρόλο του Αιμοσφαιρινο-σκελετικού Οχήματος (BBB) σε νευροφλεγμονώδεις και νευροεκφυλιστικές ασθένειες, νέα συγκροτήματα μπορούν να υποστηρίξουν την παροχή ανοσοθεραπειών στον εγκέφαλο.
• Βιοϊατρική μηχανική και έρευνα βιοϋλικών: Οι βιοϊατρικοί μηχανικοί και οι επιστήμονες υλικών μπορούν να επωφεληθούν από τη διαθεσιμότητα ενός εργαστηριακού μοντέλου BBB για να δοκιμάσουν νέα βιοϋλικά, οχήματα χορήγησης φαρμάκων και στρατηγικές μηχανικής ιστών.

«Συνολικά, τα συγκροτήματα αιματοεγκεφαλικού φραγμού αντιπροσωπεύουν μια επαναστατική τεχνολογία με ευρείες επιπτώσεις στη νευροεπιστήμη, την ανακάλυψη φαρμάκων και την εξατομικευμένη ιατρική», λέει ο Guo.