Ανακαλύφθηκε ένα αντιβιοτικό, η λολαμυκίνη, που σκοτώνει επικίνδυνα βακτήρια χωρίς να βλάπτει το εντερικό μικροβίωμα

Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature έδειξε ότι επιστήμονες στις ΗΠΑ ανέπτυξαν και ανακάλυψαν ένα νέο εκλεκτικό αντιβιοτικό που ονομάζεται λολαμυκίνη που στοχεύει το σύστημα μεταφοράς λιποπρωτεϊνών σε Gram-αρνητικά βακτήρια. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η λολαμυκίνη είναι αποτελεσματική έναντι των πολυανθεκτικών παθογόνων κατά Gram, είναι αποτελεσματική σε μοντέλα μόλυνσης σε ποντίκια, διατηρεί το μικροβίωμα του εντέρου και προλαμβάνει δευτερογενείς λοιμώξεις.

Τα αντιβιοτικά μπορούν να διαταράξουν το μικροβίωμα του εντέρου, οδηγώντας σε αυξημένη ευαισθησία σε παθογόνα όπως το C. Difficile και αυξάνοντας τους κινδύνους γαστρεντερικών, νεφρικών και αιματολογικών προβλημάτων. Τα περισσότερα αντιβιοτικά, είτε είναι θετικά κατά Gram είτε ευρέος φάσματος, βλάπτουν τα εντερικά όργανα και προκαλούν δυσβίωση. Η επίδραση των μόνο αρνητικών κατά Gram αντιβιοτικών στο μικροβίωμα είναι ασαφής λόγω της σπανιότητάς τους. Η ανίχνευσή τους είναι δύσκολη επειδή οι περισσότεροι στόχοι αντιβιοτικών μοιράζονται τα Gram-θετικά και τα Gram-αρνητικά βακτήρια. Επειδή το μικροβίωμα του εντέρου περιέχει μια ποικιλία από Gram-αρνητικά βακτήρια, τα ακατάλληλα αντιβιοτικά όπως η κολιστίνη μπορούν να προκαλέσουν σημαντική δυσβίωση, περιορίζοντας τη χρήση τους.

Παρά την αυξανόμενη ανάγκη για νέα αντιβακτηριακά για τα Gram-αρνητικά βακτήρια λόγω ανθεκτικών λοιμώξεων, καμία νέα κατηγορία δεν έχει εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τα τελευταία 50 χρόνια. Η ανακάλυψη περιπλέκεται από τη σύνθετη δομή της μεμβράνης και τις αντλίες εκροής αρνητικών κατά Gram βακτηρίων. Η ανάπτυξη ενός Gram-αρνητικού μόνο αντιβιοτικού που διατηρεί το μικροβίωμα απαιτεί τη στόχευση μιας σημαντικής πρωτεΐνης μοναδικής για τα Gram-αρνητικά βακτήρια, με σημαντικές διαφορές ομολογίας μεταξύ παθογόνων και κοινών βακτηρίων. Σε αυτή τη μελέτη, οι επιστήμονες ανέπτυξαν και ανέφεραν ένα νέο αντιβιοτικό που ονομάζεται λολαμυκίνη, το οποίο στοχεύει το σύστημα μεταφοράς της περιπλασματικής λιποπρωτεΐνης Lol που είναι σημαντικό για μια ποικιλία Gram-αρνητικών παθογόνων.

Σε αυτήν τη μελέτη, οι επιστήμονες στόχευσαν το LolCDE, ένα βασικό συστατικό του συστήματος Lol στα gram-αρνητικά βακτήρια. Διεξήχθησαν διαλογές για την εύρεση πιθανών αναστολέων αυτού του συστήματος, οι οποίοι στη συνέχεια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν. Η αποτελεσματικότητα της λολαμυκίνης δοκιμάστηκε έναντι πολυανθεκτικών κλινικών απομονώσεων των E. Coli, K. Pneumoniae και E. Cloacae. Έχουν διεξαχθεί μελέτες ευαισθησίας με λολαμυκίνη και άλλες ενώσεις.

Αναπτύχθηκαν μεταλλαγμένα ανθεκτικά στη λολαμυκίνη και συγκρίθηκαν ως προς την καταλληλότητά τους. Η βακτηριοκτόνος δράση της λολαμυκίνης μελετήθηκε χρησιμοποιώντας καμπύλες ανάπτυξης. Η ομοεστιακή μικροσκοπία χρησιμοποιήθηκε για την παρατήρηση φαινοτυπικών αλλαγών στα βακτήρια στόχους. Μοριακή μοντελοποίηση και δυναμικές προσομοιώσεις, σύνδεση συνόλου και ανάλυση συστάδων χρησιμοποιήθηκαν για τη διερεύνηση των θέσεων δέσμευσης και του μηχανισμού αναστολής της λολαμυκίνης.

Επιπλέον, τα ποντίκια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πυριδίνη πυραζόλη (ένωση 1) και λολαμυκίνη ενδοπεριτοναϊκά για τρεις ημέρες. Πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες για την αξιολόγηση της βιοδιαθεσιμότητας της λολαμυκίνης. Χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα μόλυνσης για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας της λολαμυκίνης και της ένωσης 1 στη θεραπεία της πνευμονίας και της σηψαιμίας, με τη λολαμυκίνη που χορηγείται επίσης από το στόμα. Τα μικροβιώματα των ποντικών αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τα δείγματα κοπράνων τους μέσω αλληλουχίας ριβοσωμικού RNA 16S. Επιπλέον, ποντίκια που έλαβαν αντιβιοτικά εκτέθηκαν στο C. Difficile για να αξιολογηθεί η ικανότητά τους να καθαρίζουν το παθογόνο μόνοι τους.

Η λολαμυκίνη, ένας αναστολέας του συμπλέγματος LolCDE, έχει δείξει υψηλή δράση έναντι συγκεκριμένων Gram-αρνητικών παθογόνων με χαμηλή συσσώρευση στο E. Coli. Η λολαμυκίνη έδειξε επιλεκτικότητα, διατηρώντας τόσο τα gram-θετικά όσο και τα αρνητικά κατά Gram συμμεριστικά βακτήρια. Έδειξε ελάχιστη τοξικότητα στα κύτταρα των θηλαστικών και παρέμεινε αποτελεσματική παρουσία ανθρώπινου ορού. Η λολαμυκίνη επέδειξε υψηλή δραστικότητα έναντι πολυανθεκτικών κλινικών απομονώσεων των E. Coli, K. Pneumoniae και E. Cloacae. Η λολαμυκίνη ξεπέρασε τις επιδόσεις των άλλων ενώσεων, δείχνοντας ένα στενό εύρος ελάχιστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων και αποτελεσματικότητα έναντι των πολυανθεκτικών στελεχών.

Ο προσδιορισμός της αλληλουχίας του lolCDE σε ανθεκτικά στελέχη δεν αποκάλυψε μεταλλάξεις που να σχετίζονται με την αντοχή στη λολαμυκίνη, υπογραμμίζοντας τις δυνατότητές του ως υποσχόμενου υποψηφίου αντιβιοτικού. Η λολαμυκίνη έδειξε χαμηλή συχνότητα αντοχής μεταξύ των στελεχών. Οι πρωτεΐνες LolC και LolE ταυτοποιήθηκαν ως στόχοι, με συγκεκριμένες μεταλλάξεις που σχετίζονται με την αντίσταση. Η λολαμυκίνη έδειξε είτε βακτηριοκτόνα είτε βακτηριοστατικά αποτελέσματα έναντι των ελεγχόμενων βακτηρίων. Παρατηρήθηκε διόγκωση κυττάρων που υποβλήθηκαν σε αγωγή με λολαμυκίνη, υποδεικνύοντας διακοπή στη μεταφορά λιποπρωτεϊνών. Τα μεταλλαγμένα ανθεκτικά στη λολαμυκίνη εμφάνισαν αλλοιωμένες φαινοτυπικές αποκρίσεις στη θεραπεία, υποδηλώνοντας τη συμμετοχή των LolC και LolE.

Η λολαμυκίνη διέκοψε τη μεταφορά λιποπρωτεϊνών αναστέλλοντας ανταγωνιστικά τη δέσμευση στις θέσεις BS1 και BS2. Οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις αποδείχθηκαν οι κύριες, εξηγώντας τη μείωση της αποτελεσματικότητας των ενώσεων με πρωτοταγείς αμίνες. Οι μεταλλάξεις αντίστασης επηρέασαν τη συγγένεια δέσμευσης της λολαμυκίνης, υπογραμμίζοντας τον ρόλο τους στην αποσταθεροποίηση των θέσεων δέσμευσης. Η λολαμυκίνη έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την Ένωση 1 στη μείωση του βακτηριακού φορτίου και στην αύξηση της επιβίωσης σε μοντέλα μόλυνσης που περιλαμβάνουν πολυανθεκτικά βακτήρια όπως τα E. Coli AR0349, K. Pneumoniae και E. Cloacae.

Η από του στόματος χορήγηση λολαμυκίνης έδειξε σημαντική βιοδιαθεσιμότητα και αποτελεσματικότητα, μειώνοντας το βακτηριακό φορτίο και αυξάνοντας την επιβίωση ποντικών που είχαν μολυνθεί με ανθεκτικό στην κολιστίνη E. Coli. Η λολαμυκίνη είχε ελάχιστες επιδράσεις στο μικροβίωμα του εντέρου, διατηρώντας τον πλούτο και την ποικιλομορφία της σε σύγκριση με την αμοξικιλλίνη και την κλινδαμυκίνη. Ελάχιστος αποικισμός του C. Difficile παρατηρήθηκε σε ποντικούς που έλαβαν λολαμυκίνη και σε ζώα ελέγχου. Αντίθετα, τα ποντίκια που έλαβαν αμοξικιλλίνη ή κλινδαμυκίνη απέτυχαν να καθαρίσουν το C. Difficile, εμφανίζοντας υψηλό αποικισμό σε όλο το πείραμα.

Συμπερασματικά, αυτή η πρωτοποριακή μελέτη προσδιορίζει τη λολαμυκίνη ως ένα συγκεκριμένο αντιβιοτικό που έχει τη δυνατότητα να ελαχιστοποιήσει τη βλάβη στο μικροβίωμα του εντέρου και να αποτρέψει δευτερογενείς λοιμώξεις. Απαιτούνται περαιτέρω έρευνες και κλινικές δοκιμές για να επιβεβαιωθεί η κλινική χρησιμότητα του φαρμάκου. Στο μέλλον, οι επιδράσεις της λολαμυκίνης στη διατήρηση του μικροβιώματος μπορεί να παρέχουν σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των σημερινών αντιβιοτικών ευρέος φάσματος στην κλινική πράξη, βελτιώνοντας τα αποτελέσματα των ασθενών και τη συνολική υγεία.