Το αντιβιοτικό λολαμυκίνη ανακαλύφθηκε ότι σκοτώνει επικίνδυνα βακτήρια χωρίς να βλάπτει το μικροβίωμα του εντέρου

Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature διαπίστωσε ότι Αμερικανοί επιστήμονες ανέπτυξαν και ανακάλυψαν ένα νέο επιλεκτικό αντιβιοτικό που ονομάζεται λολαμυκίνη, το οποίο στοχεύει το σύστημα μεταφοράς λιποπρωτεϊνών σε αρνητικά κατά Gram βακτήρια. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η λολαμυκίνη είναι αποτελεσματική έναντι πολυανθεκτικών σε φάρμακα αρνητικών κατά Gram παθογόνων, δείχνει αποτελεσματικότητα σε μοντέλα λοίμωξης σε ποντίκια, διατηρεί το μικροβίωμα του εντέρου και αποτρέπει δευτερογενείς λοιμώξεις.

Τα αντιβιοτικά μπορούν να διαταράξουν το μικροβίωμα του εντέρου, οδηγώντας σε αυξημένη ευαισθησία σε παθογόνα όπως το C. difficile και αυξάνοντας τους κινδύνους γαστρεντερικών, νεφρικών και αιματολογικών προβλημάτων. Τα περισσότερα αντιβιοτικά, είτε θετικά κατά Gram είτε ευρέος φάσματος, βλάπτουν τα συμβιωτικά έντερα του εντέρου και προκαλούν δυσβίωση. Η επίδραση των αντιβιοτικών που περιέχουν μόνο αρνητικά κατά Gram στο μικροβίωμα είναι ασαφής λόγω της σπανιότητάς τους. Η ανίχνευσή τους είναι δύσκολη επειδή οι περισσότεροι αντιβιοτικοί στόχοι είναι κοινοί τόσο για τα θετικά κατά Gram όσο και για τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια. Επειδή το μικροβίωμα του εντέρου περιέχει πολλά αρνητικά κατά Gram βακτήρια, τα αδέσποτα αντιβιοτικά όπως η κολιστίνη μπορούν να προκαλέσουν σημαντική δυσβίωση, περιορίζοντας τη χρήση τους.

Παρά την αυξανόμενη ανάγκη για νέους αντιβακτηριακούς παράγοντες για Gram-αρνητικά βακτήρια λόγω επίμονων λοιμώξεων, καμία νέα κατηγορία δεν έχει εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τα τελευταία 50 χρόνια. Η ανακάλυψη περιπλέκεται από τη σύνθετη δομή μεμβράνης και τις αντλίες εκροής των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Η ανάπτυξη ενός αντιβιοτικού μόνο για Gram-αρνητικά που διατηρεί το μικροβίωμα απαιτεί τη στόχευση μιας σημαντικής πρωτεΐνης μοναδικής για τα Gram-αρνητικά βακτήρια, με σημαντικές διαφορές ομολογίας μεταξύ παθογόνων και συμβιωτικών βακτηρίων. Σε αυτή τη μελέτη, οι επιστήμονες ανέπτυξαν και ανέφεραν ένα νέο αντιβιοτικό που ονομάζεται λολαμυκίνη, το οποίο στοχεύει το περιπλασματικό σύστημα μεταφοράς λιποπρωτεΐνης Lol, σημαντικό για μια ποικιλία Gram-αρνητικών παθογόνων.

Σε αυτήν τη μελέτη, οι ερευνητές στόχευσαν την LolCDE, ένα βασικό συστατικό του συστήματος Lol σε Gram-αρνητικά βακτήρια. Διεξήχθησαν διαλογές για την εύρεση πιθανών αναστολέων αυτού του συστήματος, οι οποίοι στη συνέχεια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν. Η αποτελεσματικότητα της λολαμυκίνης δοκιμάστηκε έναντι κλινικών απομονωμένων στελεχών E. coli, K. pneumoniae και E. cloacae ανθεκτικών σε πολλαπλά φάρμακα. Διεξήχθησαν μελέτες ευαισθησίας με λολαμυκίνη και άλλες ενώσεις.

Αναπτύχθηκαν μεταλλαγμένα στελέχη ανθεκτικά στη λολαμυκίνη και συγκρίθηκαν ως προς την καταλληλότητά τους. Η βακτηριοκτόνος δράση της λολαμυκίνης μελετήθηκε χρησιμοποιώντας καμπύλες ανάπτυξης. Χρησιμοποιήθηκε ομοεστιακή μικροσκοπία για την παρατήρηση φαινοτυπικών αλλαγών στα βακτήρια-στόχους. Χρησιμοποιήθηκαν μοριακή μοντελοποίηση και δυναμικές προσομοιώσεις, σύνδεση σε σύνολο και ανάλυση συστάδων για τη διερεύνηση των θέσεων σύνδεσης και του μηχανισμού αναστολής της λολαμυκίνης.

Επιπλέον, τα ποντίκια έλαβαν ενδοπεριτοναϊκή αγωγή με πυριδινοπυραζόλη (ένωση 1) και λολαμυκίνη για τρεις ημέρες. Διεξήχθησαν φαρμακοκινητικές μελέτες για την αξιολόγηση της βιοδιαθεσιμότητας της λολαμυκίνης. Χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα μόλυνσης για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας της λολαμυκίνης και της ένωσης 1 στη θεραπεία της πνευμονίας και της σηψαιμίας, με τη λολαμυκίνη να χορηγείται και από το στόμα. Τα μικροβιώματα των ποντικών αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας δείγματα κοπράνων μέσω αλληλούχισης 16S ριβοσωμικού RNA. Επιπλέον, τα ποντίκια που έλαβαν αντιβιοτικά εκτέθηκαν στο C. difficile για να αξιολογηθεί η ικανότητά τους να απομακρύνουν τον παθογόνο από μόνα τους.

Η λολαμυκίνη, ένας αναστολέας του συμπλόκου LolCDE, επέδειξε υψηλή δραστικότητα έναντι συγκεκριμένων Gram-αρνητικών παθογόνων με χαμηλή συσσώρευση στο E. coli. Η λολαμυκίνη επέδειξε επιλεκτικότητα, προστατεύοντας τόσο τα Gram-θετικά όσο και τα Gram-αρνητικά συμβιωτικά βακτήρια. Έδειξε ελάχιστη τοξικότητα στα κύτταρα των θηλαστικών και παρέμεινε αποτελεσματική παρουσία ανθρώπινου ορού. Η λολαμυκίνη επέδειξε υψηλή δραστικότητα έναντι κλινικών απομονωμένων στελεχών E. coli, K. pneumoniae και E. cloacae ανθεκτικών σε πολλαπλά φάρμακα. Η λολαμυκίνη ξεπέρασε άλλες ενώσεις επιδεικνύοντας ένα στενό εύρος ελάχιστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων και αποτελεσματικότητα έναντι στελεχών ανθεκτικών σε πολλαπλά φάρμακα.

Η αλληλούχιση του lolCDE σε ανθεκτικά στελέχη δεν αποκάλυψε μεταλλάξεις που να σχετίζονται με την αντοχή στη λολαμυκίνη, υπογραμμίζοντας τις δυνατότητές του ως ένα πολλά υποσχόμενο υποψήφιο αντιβιοτικό. Η λολαμυκίνη έδειξε χαμηλή συχνότητα αντοχής μεταξύ των στελεχών. Οι πρωτεΐνες LolC και LolE αναγνωρίστηκαν ως στόχοι, με συγκεκριμένες μεταλλάξεις να σχετίζονται με την αντοχή. Η λολαμυκίνη εμφάνισε είτε βακτηριοκτόνο είτε βακτηριοστατική δράση έναντι των βακτηρίων που εξετάστηκαν. Παρατηρήθηκε διόγκωση των κυττάρων που υποβλήθηκαν σε αγωγή με λολαμυκίνη, γεγονός που υποδηλώνει μειωμένη μεταφορά λιποπρωτεϊνών. Οι μεταλλαγμένοι παράγοντες ανθεκτικοί στη λολαμυκίνη εμφάνισαν αλλοιωμένες φαινοτυπικές αποκρίσεις στη θεραπεία, επιβεβαιώνοντας τη συμμετοχή των LolC και LolE.

Η λολαμυκίνη επηρέασε τη μεταφορά λιποπρωτεϊνών αναστέλλοντας ανταγωνιστικά τη σύνδεση στις BS1 και BS2. Διαπιστώθηκε ότι οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις ήταν κυρίαρχες, γεγονός που εξηγεί τη μειωμένη αποτελεσματικότητα των ενώσεων με πρωτοταγείς αμίνες. Οι μεταλλάξεις που προσδίδουν αντοχή επηρέασαν τη συγγένεια σύνδεσης της λολαμυκίνης, υπογραμμίζοντας τον ρόλο της στην αποσταθεροποίηση των θέσεων σύνδεσης. Η λολαμυκίνη έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την ένωση 1 στη μείωση του βακτηριακού φορτίου και στην αύξηση της επιβίωσης σε μοντέλα λοίμωξης που αφορούσαν βακτήρια ανθεκτικά σε πολλαπλά φάρμακα, όπως το E. coli AR0349, το K. pneumoniae και το E. cloacae.

Η χορήγηση από το στόμα της λολαμυκίνης κατέδειξε σημαντική βιοδιαθεσιμότητα και αποτελεσματικότητα, μειώνοντας το βακτηριακό φορτίο και αυξάνοντας την επιβίωση σε ποντίκια που είχαν μολυνθεί με ανθεκτικό στην κολιστίνη E. coli. Η λολαμυκίνη είχε ελάχιστη επίδραση στο μικροβίωμα του εντέρου, διατηρώντας παράλληλα τον πλούτο και την ποικιλομορφία του σε σύγκριση με την αμοξικιλλίνη και την κλινδαμυκίνη. Τα ποντίκια και οι μάρτυρες που έλαβαν λολαμυκίνη εμφάνισαν ελάχιστο αποικισμό με C. difficile. Αντίθετα, τα ποντίκια που έλαβαν λολαμυκίνη ή κλινδαμυκίνη δεν κατάφεραν να καθαρίσουν το C. difficile, εμφανίζοντας υψηλό αποικισμό καθ' όλη τη διάρκεια του πειράματος.

Συμπερασματικά, αυτή η πρωτοποριακή μελέτη αναγνωρίζει τη λολαμυκίνη ως ένα ειδικό αντιβιοτικό που έχει τη δυνατότητα να ελαχιστοποιεί τη βλάβη στο μικροβίωμα του εντέρου και να αποτρέπει δευτερογενείς λοιμώξεις. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες και κλινικές δοκιμές για να επιβεβαιωθεί η κλινική εφαρμογή του φαρμάκου. Στο μέλλον, η δράση της λολαμυκίνης στη διατήρηση του μικροβιώματος μπορεί να προσφέρει σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με τα τρέχοντα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος στην κλινική πράξη, βελτιώνοντας τα αποτελέσματα των ασθενών και τη συνολική υγεία.