Θρομβοφιλία: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η θρομβοφιλία είναι μια χρόνια πάθηση του οργανισμού, κατά την οποία για μεγάλο χρονικό διάστημα (μήνες, χρόνια, καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής) υπάρχει η τάση είτε για αυθόρμητο σχηματισμό θρόμβου είτε για ανεξέλεγκτη εξάπλωση του θρόμβου πέρα από τη βλάβη. Συνήθως, ο όρος «θρομβοφιλία» νοείται ως μια γενετικά καθορισμένη πάθηση, ωστόσο, υπάρχουν και επίκτητες καταστάσεις αυξημένης τάσης για σχηματισμό θρόμβου. Επομένως, πιστεύουμε ότι είναι λογικό να διαιρέσουμε τη θρομβοφιλία σε συγγενή και επίκτητη.

Ο κύριος ρόλος της αιμόστασης είναι η διατήρηση της υγρής κατάστασης του αίματος στα αγγεία και η δημιουργία ενός αιμοστατικού «βύσματος» που κλείνει το αγγείο κατά τη διάρκεια τραύματος ή παθολογικής διαδικασίας, αποτρέποντας την απώλεια αίματος. Το αιμοστατικό βύσμα δεν πρέπει να επηρεάζει την παροχή αίματος στα όργανα.

Ο σχηματισμός θρόμβων είναι μια δυναμική διαδικασία που περιλαμβάνει τρεις κύριους παράγοντες: τα αιμοστατικά συστατικά του αίματος, την κατάσταση του αγγειακού τοιχώματος και τη δυναμική της ροής του αίματος (τριάδα Virchow). Κανονικά, τα συστατικά βρίσκονται σε δυναμική ισορροπία, η οποία βοηθά στη διατήρηση της αιμοστατικής ισορροπίας. Η παραβίαση οποιουδήποτε από τα συστατικά της τριάδας Virchow μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή στην αιμοστατική ισορροπία προς ανεπαρκή ή υπερβολικό σχηματισμό θρόμβων. Στην περίπτωση της θρομβοφιλίας, κατά κανόνα, πολλά συστατικά του συστήματος αιμόστασης διαταράσσονται και συχνά είναι αδύνατο να απομονωθεί η κύρια διαταραχή.

Είναι αδύνατο να εξισώσουμε τη θρομβοφιλία, τη θρόμβωση και την θρομβοεμβολή, καθώς η θρομβοφιλία ορίζει μόνο μια πιθανή πιθανότητα, η οποία δεν πραγματοποιείται απαραίτητα με τη μορφή θρόμβωσης.

Η θρόμβωση είναι μια παθολογική κατάσταση που σχετίζεται με διαταραχή της ροής του αίματος και ισχαιμία οργάνων λόγω του κλεισίματος του αυλού του αγγείου από έναν θρόμβο. Η θρομβοεμβολή είναι η απόφραξη ενός αρτηριακού αγγείου από έναν θρόμβο που έχει σχηματιστεί στα υπερκείμενα τμήματα του κυκλοφορικού συστήματος και εισήλθε στο αγγείο με τη ροή του αίματος.

Η ανάπτυξη θρόμβωσης είναι συνέπεια της αλληλεπίδρασης παραγόντων παθογένεσης σχηματισμού θρόμβου. Η θρόμβωση μπορεί να είναι αρτηριακή και φλεβική.

Οι αρτηριακοί και ενδοκαρδιακοί θρόμβοι αποτελούνται κυρίως από αιμοπετάλια που συνδέονται με γέφυρες ινώδους - λευκούς θρόμβους. Οι αρτηριακοί θρόμβοι είναι κυρίως βρεγματικοί. Οι σημαντικότεροι παράγοντες στο σχηματισμό ενός αρτηριακού θρόμβου είναι μια συγγενής ή επίκτητη ανωμαλία του αγγειακού τοιχώματος και η παθολογική ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Η πιο συχνή ανωμαλία είναι η αθηροσκλήρωση. Επιπλέον, είναι πιθανές συγγενείς αγγειακές αναπτυξιακές διαταραχές, αγγειωματώδεις σχηματισμοί, λοιμώδης ενδοθηλιακή βλάβη και ιατρογενείς διαταραχές.

Οι φλεβικοί θρόμβοι περιλαμβάνουν σημαντική ποσότητα ερυθρών αιμοσφαιρίων και ινώδους. Συχνά φράζουν εντελώς τον αυλό του αγγείου. Ο κύριος μηχανισμός σχηματισμού φλεβικού θρόμβου σχετίζεται με αυξημένη πήξη του αίματος και στάση. Στην παιδική ηλικία, ο φλεβικός καθετηριασμός για εγχύσεις είναι πρωταρχικής σημασίας.

Η θρόμβωση στα παιδιά είναι πολύ λιγότερο συχνή από ό,τι στους ενήλικες. Κατά τους πρώτους έξι μήνες της ζωής, η συχνότητα των θρομβωτικών επεισοδίων είναι 5,1 ανά 100.000 παιδιά ετησίως και μετά τους 6 μήνες κυμαίνεται από 0,7 έως 1,9 ανά 100.000 παιδιά ετησίως. Η φλεβική θρόμβωση στα παιδιά είναι περίπου 2 φορές πιο συχνή από την αρτηριακή θρόμβωση.

Οι παράγοντες παθογένεσης του παθολογικού σχηματισμού θρόμβου μπορεί να είναι συγγενείς και επίκτητοι. Μεταξύ των συγγενών παραγόντων, διακρίνονται οι κληρονομικοί, κατά κανόνα, που σχετίζονται με μια γενετικά καθορισμένη αλλαγή στη δραστηριότητα διαφόρων πρωτεϊνών αιμόστασης ή με αύξηση της συγκέντρωσης ουσιών στο αίμα που έχουν προθρομβωτική δράση.

Οι παράγοντες θρομβοφιλίας που σχετίζονται με αλλαγές στη δραστηριότητα των πρωτεϊνών αιμόστασης, με τη σειρά τους, μπορούν επίσης να χωριστούν σε διάφορες ομάδες:

• παθολογική μείωση της αντιπηκτικής δράσης.
• παθολογική αύξηση της δραστηριότητας των προπηκτικών.
• πολυμορφισμός των προπηκτικών, προστατεύοντάς τα από τις επιδράσεις των αναστολέων.

Η σημασία κάθε ομάδας παραγόντων δεν είναι η ίδια: εάν αποδειχθεί ο ρόλος των παραγόντων της πρώτης και της δεύτερης κατηγορίας, τότε οι παράγοντες της δεύτερης κατηγορίας είναι προφανώς λιγότερο σημαντικοί.

Αυτή η ομάδα παραγόντων μπορεί επίσης να περιλαμβάνει διάφορες ανωμαλίες στην ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων, οι οποίες αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο παθολογικού σχηματισμού θρόμβων, αλλά δεν μπορούν να χαρακτηριστούν ως κληρονομικές.

Οι επίκτητοι παράγοντες ποικίλλουν. Στα παιδιά, σπάνια αποτελούν τη μόνη αιτία παθολογικού σχηματισμού θρόμβων, αλλά συχνά χρησιμεύουν ως η «τελευταία σταγόνα που ξεχειλίζει το ποτήρι» που οδηγεί σε θρόμβωση ή εμβολή. Μεταξύ των επίκτητων παραγόντων στα παιδιά, οι ενδοφλέβιοι καθετήρες κατέχουν ηγετική θέση.

Κληρονομικοί παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση στα παιδιά:

• ανεπάρκεια αντιθρομβίνης III;
• ανεπάρκεια πρωτεΐνης C;
• Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S;
• πολυμορφισμός γονιδίου παράγοντα V (παράγοντας V Leiden)
• πολυμορφισμός του γονιδίου προθρομβίνης (υποκατάσταση ενός νουκλεοτιδίου G20210A)
• πολυμορφισμός της γλυκοπρωτεΐνης IIIa του υποδοχέα αιμοπεταλίων.
• δυσινωδογοναιμία;
• υπερλιποπρωτεϊναιμία;
• υπερομοκυστεϊναιμία (σε παιδιά, συνήθως κληρονομική).
• θαλασσαιμία (θρόμβωση ηπατικής φλέβας μετά από σπληνεκτομή)
• δρεπανοκυτταρική αναιμία.

Επίκτητοι παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση σε παιδιά:

• φλεβικός καθετηριασμός, ιδιαίτερα παρατεταμένη παρουσία καθετήρα σε φλέβα.
• αυξημένο ιξώδες αίματος (πολυκυταιμία, απώλεια υγρών με μείωση του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος).
• χειρουργική επέμβαση ή τραυματισμός·
• λοίμωξη (HIV, ανεμοβλογιά, πυώδης θρομβοφλεβίτιδα)
• αυτοάνοσα νοσήματα (αντιπηκτικό λύκου, σύνδρομο αντιφωσφολιπιδίων, σακχαρώδης διαβήτης, νόσος Behcet, κ.λπ.)
• νεφρωσικό σύνδρομο;
• συγγενείς δυσπλασίες της καρδιάς και των αιμοφόρων αγγείων.
• ογκολογικές ασθένειες;
• χημειοθεραπεία: ασπαραγινάση (L-ασπαραγινάση), πρεδνιζολόνη
• ηπατική νόσος;
• Σκοπός των συμπυκνωμάτων πρωτεΐνης C.

Παράγοντες των οποίων ο ρόλος στην ανάπτυξη θρόμβωσης είναι ασαφής:

• υψηλό επίπεδο δραστικότητας των παραγόντων πήξης του αίματος VIII, XI, XII, του παράγοντα von Willebrand, του αναστολέα του ενεργοποιητή πλασμινογόνου.
• ανεπάρκεια παραγόντων XII, συμπαράγοντα II ηπαρίνης, πλασμινογόνου, ενεργοποιητών πλασμινογόνου, θρομβομοντουλίνης.

Ένας σημαντικός παράγοντας που λαμβάνεται υπόψη στον κίνδυνο παθολογικού σχηματισμού θρόμβου είναι η ηλικία του ασθενούς. Στα παιδιά, ο κίνδυνος σχηματισμού θρόμβου είναι μεγαλύτερος κατά τη νεογνική περίοδο. Πιστεύεται ότι τα νεογνά έχουν αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού θρόμβου λόγω της χαμηλής ινωδολυτικής δράσης των φυσικών αντιπηκτικών (αντιθρομβίνη III, πρωτεΐνες S και C (III, IIC)) και της σχετικά υψηλής δράσης των παραγόντων VIII και του παράγοντα von Willebrand. Ίσως είναι πιο σωστό να μιλάμε για χαμηλότερη σταθερότητα της αιμοστατικής ισορροπίας, η οποία σχετίζεται με σχετικά χαμηλή συγκέντρωση πολλών αιμοστατικών πρωτεϊνών, οδηγώντας σε ευκολότερη εμφάνιση θρομβωτικών ή αιμορραγικών διαταραχών.

Ο κίνδυνος εμφάνισης θρομβωτικών επιπλοκών αυξάνεται σε πρόωρα βρέφη ή σε βρέφη με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης.

Η ανάπτυξη θρόμβωσης στην παιδική ηλικία απαιτεί την αλληλεπίδραση ορισμένων παραγόντων. Με έναν απομονωμένο παράγοντα κινδύνου, η θρόμβωση συνήθως εκδηλώνεται στην ενήλικη ζωή. Ωστόσο, σε ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια ATIII, IIC και ns, αυθόρμητη ή ελάχιστα προκλητή θρόμβωση μπορεί να αναπτυχθεί σε νεαρή ηλικία.

Μεταξύ των επίκτητων παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση, ο κεντρικός φλεβικός καθετηριασμός κατατάσσεται πρώτος σε παιδιά όλων των ηλικιών. Αυτός ο παράγοντας υπάρχει στο 90% των παιδιών με θρόμβωση κάτω του ενός έτους και στο 66% των παιδιών με θρόμβωση άνω του ενός έτους. Επιπλέον, τα παιδιά με εκτεταμένη θρόμβωση λόγω κεντρικού φλεβικού καθετηριασμού διατρέχουν σοβαρό κίνδυνο μακροχρόνιων επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένου του μεταθρομβωτικού συνδρόμου. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η θρόμβωση που σχετίζεται με την εγκατάσταση καθετήρων εμφανίζεται στο σύστημα της άνω κοίλης φλέβας και στην καρδιά. Το σύστημα της κάτω κοίλης φλέβας μπορεί να επηρεαστεί όταν ένας καθετήρας εγκαθίσταται στην ομφαλική φλέβα.

Εργαστηριακή διάγνωση θρομβοφιλίας

Εργαστηριακή ανάλυση για τον εντοπισμό παθογενετικών παραγόντων θρόμβωσης θα πρέπει να πραγματοποιείται αμέσως μετά τη διάγνωση, πριν από τη θεραπεία. Το συνιστώμενο σύνολο εξετάσεων περιλαμβάνει: APTT, χρόνο προθρομβίνης, ινωδογόνο, παράγοντες πήξης αίματος V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, μελέτη αντοχής σε ενεργοποιημένο IIC, δραστικότητα ATIII, IIC, ns, πλασμινογόνο, D-διμερή, χρόνο λύσης θρόμβου ευσφαιρίνης, εξετάσεις για την ανίχνευση αντιπηκτικού λύκου - εξέταση με δηλητήριο οχιάς Russell, εξετάσεις εξουδετέρωσης σε φωσφολιπίδια ή αιμοπετάλια, μελέτη της δραστικότητας παραγόντων σε σειριακές αραιώσεις πλάσματος, μικτές εξετάσεις για τον προσδιορισμό της φύσης του αναστολέα. Προσδιορίζεται η δραστικότητα και η παρουσία του αντιγόνου ενεργοποιητή πλασμινογόνου και του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου-1. Είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί το επίπεδο ομοκυστεΐνης στο αίμα, καθώς και ο γενετικός πολυμορφισμός του παράγοντα V Leiden, της μεθυλοτετραϋδροφυλλικής αναγωγάσης, της προθρομβίνης (μονονουκλεοτιδική υποκατάσταση G20210A).

Θεραπεία θρομβοφιλίας και θρόμβωσης σε παιδιά

Προς το παρόν, το πρόβλημα της θεραπείας των παιδιών δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Είναι πιθανό οι προσεγγίσεις για τη θεραπεία της θρόμβωσης που υιοθετούνται σε ενήλικες να είναι αποδεκτές και για μεγαλύτερα παιδιά. Ωστόσο, υπάρχουν δεδομένα που υποδηλώνουν διαφορές στις αντιδράσεις ενηλίκων και παιδιών (ειδικά κάτω των 6 μηνών) στην αντιπηκτική και θρομβολυτική θεραπεία. Τα χαρακτηριστικά του αιμοστατικού συστήματος που σχετίζονται με την ηλικία θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση της θεραπείας.

Η κύρια τακτική για τη διαχείριση παιδιών με θρόμβωση είναι η συνταγογράφηση θεραπείας με ηπαρίνη στο πρώτο στάδιο, ακολουθούμενη από τη μετάβαση σε μακροχρόνια χρήση έμμεσων αντιπηκτικών. Συνιστάται η διεξαγωγή θεραπείας συντήρησης με αντιπηκτικά για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη διακοπή της δράσης των παραγόντων παθογένεσης της θρόμβωσης. Σε περίπτωση ήπιων κληρονομικών παραγόντων θρομβοφιλίας, η επίδραση των αντιπηκτικών θα πρέπει να παραταθεί σε 6 μήνες και εάν υπάρχει επίμονος σοβαρός κίνδυνος υποτροπιάζουσας θρόμβωσης, τα έμμεσα αντιπηκτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για χρόνια.

Η χρήση υποκατάστασης C3II ή συμπυκνωμάτων πρωτεΐνης C (IIC), AT III μπορεί να πραγματοποιηθεί για τη θεραπεία θρομβωτικών επεισοδίων που σχετίζονται με σοβαρή ανεπάρκεια IIC, ns, AT III, για την πρόληψη της θρόμβωσης όταν απαιτείται επεμβατική θεραπεία ή όταν προστίθενται πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση (π.χ. λοιμώξεις), ειδικά σε μικρά παιδιά. Σε νεογνά και παιδιά των πρώτων μηνών ζωής, η αντιπηκτική και η θρομβολυτική θεραπεία μπορεί να είναι αναποτελεσματική λόγω του χαμηλού επιπέδου AT III και πλασμινογόνου που σχετίζεται με την ηλικία. Σε αυτή την περίπτωση, ενδείκνυται η έγχυση C3II.

Ο ανασυνδυασμένος ενεργοποιητής πλασμινογόνου ιστού (αλτεπλάση) χρησιμοποιείται με επιτυχία στη θρομβολυτική θεραπεία αρτηριακών και φλεβικών θρομβώσεων. Ο συνδυασμός προουροκινάσης και ηπαρίνης νατρίου (ηπαρίνη) είναι αποτελεσματικός και σχετικά ασφαλής στα παιδιά.

Άλλα αντιπηκτικά περιλαμβάνουν συνθετικά ανάλογα της ιρουδίνης, τα οποία μπλοκάρουν τις ενεργές θέσεις της θρομβίνης, συμπεριλαμβανομένης αυτής που σχετίζεται με το ινωδογόνο. Δεν επηρεάζουν τον APTT και δεν συνδέονται με τα αιμοπετάλια και σπάνια προκαλούν αιμορραγικές επιπλοκές. Υπάρχουν ενδείξεις για την αποτελεσματική χρήση τους σε παιδιά.

Ankrod - αποτρέπει τον σχηματισμό διασταυρούμενων δεσμών ινώδους και διευκολύνει τη διάσπασή της από την πλασμίνη. Έχει αποδειχθεί καλά στην θρομβοπενία που προκαλείται από ηπαρίνη με θρόμβωση. Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε παιδιά στη θεραπεία της θρομβοφιλίας δεν έχει ακόμη μελετηθεί.