Ο ρόλος των μεταβολών του υποχόνδρινου οστού στην παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας

Παράλληλα με την εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου, ο υποκείμενος οστίτης ιστός εμπλέκεται επίσης στην παθολογική διαδικασία της οστεοαρθρίτιδας. Υποτίθεται ότι η πάχυνση της υποχόνδριας πλάκας συμβάλλει στην εξέλιξη της οστεοαρθρίτιδας. Καθώς η οστεοαρθρίτιδα εξελίσσεται, ο αρθρικός χόνδρος, ο οποίος υπόκειται σε μηχανική και χημική καταπόνηση, διαβρώνεται αργά λόγω ανισορροπίας στις διαδικασίες καταβολισμού και αποκατάστασης του χόνδρου. Συγκεκριμένα, η μηχανική καταπόνηση σε σχέση με τις αρθρώσεις που «φέρουν» το σωματικό βάρος συμβάλλει στον σχηματισμό μεγάλου αριθμού μικροκαταγμάτων στην υποχόνδρια πλάκα και τον χόνδρο. Καθώς ο αρθρικός χόνδρος διαβρώνεται, η σκλήρυνση του υποχόνδριου οστού εξελίσσεται, η ακαμψία του οστίτη ιστού αυξάνεται, η οποία με τη σειρά της συμβάλλει σε περαιτέρω διαταραχή της δομής του αρθρικού χόνδρου. Ωστόσο, το ζήτημα της πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς φύσης των αλλαγών του υποχόνδριου οστού στην οστεοαρθρίτιδα παραμένει άλυτο.

Μέχρι πρόσφατα, οι ακτινογραφικά ανιχνεύσιμες αλλαγές στην σπογγώδη ουσία του υποχόνδριου οστού, όπως η σκλήρυνση ή ο σχηματισμός κύστεων, θεωρούνταν δευτερογενείς σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα. Ωστόσο, τα αποτελέσματα κλινικών και πειραματικών μελετών υποδεικνύουν έναν πιθανό αρχικό ρόλο του υποχόνδριου οστού στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας. Ένας από τους πιθανούς μηχανισμούς είναι η απότομη αύξηση της κλίσης ακαμψίας του υποχόνδριου οστού λόγω του γεγονότος ότι η ακεραιότητα του υποκείμενου χόνδρινου ιστού εξαρτάται από τις μηχανικές ιδιότητες της οστικής «κοιτίδας» του. Μελέτες σε πρωτεύοντα θηλαστικά έχουν δείξει ότι οι αλλαγές στο υποχόνδριο οστό μπορούν να προηγηθούν των αλλαγών στον αρθρικό χόνδρο. Τα στοιχεία υπέρ και κατά αυτής της υπόθεσης που έχουν προκύψει ως αποτέλεσμα μελετών σε ζωικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας και κλινικών μελετών έχουν μόνο εντείνει τη συζήτηση. Η πάχυνση των δοκίδων στο υποχόνδριο οστό δεν συνοδεύεται πάντα από αύξηση της οστικής μεταλλοποίησης ή, μάλλον, από αύξηση του όγκου του οστεοειδούς. Αυτό το σημάδι ανώμαλης μεταλλοποίησης υποδεικνύει ότι η διαταραχή της ρύθμισης της οστικής αναδιαμόρφωσης είναι αναπόσπαστο μέρος της οστεοαρθρίτιδας και υποστηρίζει επίσης την έννοια ενός ελαττώματος των οστικών κυττάρων στην οστεοαρθρίτιδα. Η ομάδα του J. Dequeker (1989) θεωρεί το τελευταίο ως «γενικευμένη μεταβολική νόσο των οστών».

Ο οστικός ιστός ανανεώνεται συνεχώς. Αυτή η δυναμική διαδικασία, που ονομάζεται αναδιαμόρφωση των οστών, είναι μια σύνθετη αλληλουχία απορρόφησης και μεταλλοποίησης. Οι οστεοκλάστες απορροφούν τον οστικό ιστό και οι οστεοβλάστες εκκρίνουν πρωτεΐνες που αποτελούν το κύριο οργανικό συστατικό για την μεταλλοποίηση. Ο σχηματισμός και η απορρόφηση των οστών δεν συμβαίνουν τυχαία σε όλο τον σκελετό. Είναι μια προγραμματισμένη διαδικασία που λαμβάνει χώρα σε διαφορετικές περιοχές του σκελετού, που ονομάζονται μονάδες αναδιαμόρφωσης των οστών. Στην αρχή του κύκλου, οι οστεοκλάστες εμφανίζονται στην ανενεργή επιφάνεια. Μέσα σε 2 εβδομάδες, σχηματίζουν μια σήραγγα στο φλοιώδες οστό ή ένα κενό στην επιφάνεια του δοκιδωτού οστού. Η συχνότητα ενεργοποίησης νέων μονάδων αναδιαμόρφωσης των οστών καθορίζει τον βαθμό ανανέωσης των οστών. Σε ένα υγιές νεαρό άτομο, οι διαδικασίες σχηματισμού και απορρόφησης των οστών είναι ισορροπημένες και διατηρείται η φυσιολογική οστική μάζα. Στην ορμονική ρύθμιση της απορρόφησης των οστικών ιστών, τουλάχιστον η PTH και η PGE2 _, συμμετέχουν όχι μόνο οι οστεοκλάστες αλλά και οι οστεοβλάστες, καθώς υπό την επίδραση αυτών των ορμονών, απελευθερώνονται παράγοντες που διεγείρουν την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες. Σήμερα, είναι γνωστοί περισσότεροι από 12 τοπικοί και συστηματικοί ρυθμιστές της ανάπτυξης του οστικού ιστού που επηρεάζουν την αναδιαμόρφωσή του, ιδιαίτερα η PTH, η 1,25(OH)2D3 _{,η καλσιτονίνη}, η αυξητική ορμόνη, τα γλυκοκορτικοειδή, οι θυρεοειδικές ορμόνες, η ινσουλίνη, ο IGF (1 και 2), τα οιστρογόνα, η PGE2 _, τα ανδρογόνα.

Τα οστικά κύτταρα απελευθερώνουν έναν αριθμό πρωτεϊνών και κυτοκινών που εκτελούν ενδοκρινική ρύθμιση και μεταγωγή σήματος. Οι πρωτεΐνες που παράγονται από τους οστεοβλάστες περιλαμβάνουν πρωτεΐνες της οστικής μήτρας όπως κολλαγόνο, οστεοποντίνη, οστεοκαλσίνη, σιαλοπρωτεΐνες οστών. Επιπλέον, αυτά τα κύτταρα απελευθερώνουν πρωτεάσες τόσο σε ενεργή όσο και σε λανθάνουσα μορφή που συμμετέχουν στη διαδικασία αναδιαμόρφωσης του οστικού ιστού - MMPs, συστατικά του συστήματος ενεργοποιητή πλασμινογόνου (PA)/πλασμίνης. Οι κυτοκίνες που απελευθερώνονται από τους οστεοβλάστες μπορούν να δράσουν τόσο μέσω αυτοκρινών μηχανισμών όσο και μέσω παρακρινών οδών σε τοπικά κύτταρα (άλλοι οστεοβλάστες, οστεοκλάστες).

Δεν είναι ακόμη γνωστό εάν αυτά τα σήματα ρυθμίζονται από μηχανικό στρες ή άλλα χημικά σήματα που προκαλούνται από μηχανικό στρες. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι η επαναλαμβανόμενη μηχανική καταπόνηση προκαλεί τοπικό πολλαπλασιασμό των οστικών κυττάρων ή/και πρωτεϊνών. In vivo, η μηχανική φόρτιση μπορεί να ενεργοποιήσει τους οστεοβλάστες, να αυξήσει το επίπεδο των κυκλικών νουκλεοτιδίων, την παραγωγή προσταγλανδινών και να προκαλέσει μορφολογικές αλλαγές που σχετίζονται με την αναδιαμόρφωση των οστών. In vitro, η μηχανική καταπόνηση προκαλεί πολλαπλασιασμό των καλλιεργειών οστεοβλαστών, έκφραση του mRNA των οστικών πρωτεϊνών που εμπλέκονται στο σχηματισμό και την ανοργανοποίηση των οστεοειδών, απελευθέρωση τοπικών αυξητικών παραγόντων όπως ο IGF-1 και ο IGF-2, και μορίων προσκόλλησης. Η μετάδοση του σήματος μηχανικού στρες μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω μηχανοευαίσθητων ιοντικών διαύλων.

Υπάρχουν έμμεσες ενδείξεις δυσλειτουργίας των οστεοβλαστών στην οστεοαρθρίτιδα. Οι G. Gevers και J. Dequeker (1987) κατέδειξαν αύξηση των επιπέδων οστεοκαλσίνης στον ορό σε γυναίκες με οστεοαρθρίτιδα άκρων χειρός, καθώς και σε μοσχεύματα φλοιώδους οστού, υποδεικνύοντας ότι η οστική παθολογία μπορεί να αποτελεί μέρος της οστεοαρθρίτιδας. Η νεκροψία αποκάλυψε όχι μόνο πάχυνση του υποχόνδριου οστού, αλλά και ασυνήθιστα χαμηλή ανοργανοποίηση της μηριαίας κεφαλής. Σε ινδικά χοιρίδια με χειρουργικά επαγόμενη οστεοαρθρίτιδα, η αξονική τομογραφία αποκάλυψε σημαντική πάχυνση του κλάσματος των οστών στην υποχόνδρια ζώνη. Μια ανισορροπία μεταξύ πρωτεϊνών κολλαγόνου και μη κολλαγόνου (οστεοκαλσίνη, κ.λπ.) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του όγκου των οστών, αλλά δεν επηρεάζει την πυκνότητά τους σε μέταλλα. Σύμφωνα με τους M. Shimizu et al. (1993), η εξέλιξη των εκφυλιστικών αλλαγών στον αρθρικό χόνδρο σχετίζεται με πιο εντατική αναδιαμόρφωση του υποχόνδριου οστού και αύξηση της ακαμψίας του, η οποία υποδηλώνει επίσης ένα ελάττωμα στα κύτταρα του οστικού ιστού στην οστεοαρθρίτιδα. Σύμφωνα με την υπόθεση που προτάθηκε από τους B. Lee και M. Aspden (1997), ο πολλαπλασιασμός ελαττωματικών οστικών κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της ακαμψίας του οστικού ιστού, αλλά δεν προκαλεί αύξηση της πυκνότητας των μετάλλων του.

Οι CI Westacott et al. (1997) υπέθεσαν ότι οι ανώμαλοι οστεοβλάστες επηρεάζουν άμεσα τον μεταβολισμό του χόνδρου. Καλλιεργώντας οστεοβλάστες από ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα με χονδροκύτταρα από άτομα που δεν είχαν παθήσεις των αρθρώσεων, οι συγγραφείς παρατήρησαν μια σημαντική αλλαγή στην απελευθέρωση γλυκοζαμινογλυκανών από φυσιολογικό ιστό χόνδρου in vitro, αλλά το επίπεδο απελευθέρωσης κυτοκινών παρέμεινε αμετάβλητο. Οι G. Hilal et al. (1998) έδειξαν ότι η καλλιέργεια οστεοβλαστών από υποχόνδριο οστό ασθενών με οστεοαρθρίτιδα in vitro έχει αλλοιωμένο μεταβολισμό - η δραστηριότητα του συστήματος AP/πλασμίνης και το επίπεδο του IGF-1 σε αυτά τα κύτταρα είναι αυξημένα. Η παρατήρηση των CI Westacott et al. (1997) μπορεί να εξηγηθεί από την αύξηση της δραστηριότητας των πρωτεασών στα υποχόνδρια οστικά κύτταρα.

Παραμένει άγνωστο εάν οι αλλαγές στο υποχόνδριο οστό προκαλούν οστεοαρθρίτιδα ή συμβάλλουν στην εξέλιξή της. Οι DK Dedrick et al. (1993) απέδειξαν ότι σε σκύλους με χειρουργικά προκληθείσα οστεοαρθρίτιδα, η πάχυνση του υποχόνδριου οστού δεν αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την ανάπτυξη αλλαγών στον αρθρικό χόνδρο που μοιάζουν με οστεοαρθρίτιδα, αλλά συμβάλλει στην εξέλιξη εκφυλιστικών διεργασιών στον χόνδρο. Τα αποτελέσματα της μελέτης των A. Sa'ied et al. (1997) έρχονται σε αντίθεση με τα δεδομένα της προηγούμενης μελέτης. Χρησιμοποιώντας υπερηχογράφημα 50 MHz για την αξιολόγηση των αρχικών μορφολογικών αλλαγών και της εξέλιξής τους στον αρθρικό χόνδρο και τα οστά σε πειραματική οστεοαρθρίτιδα που προκλήθηκε από ενέσεις μονοϊωδοοξικού οξέος στην άρθρωση του γόνατος σε αρουραίους, οι συγγραφείς κατέδειξαν μια ταυτόχρονη διαδικασία αλλαγών στα οστά και τους χόνδρους κατά τη διάρκεια των πρώτων τριών ημερών μετά την ένεση.

Οι οστεοβλάστες εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες και κυτοκίνες που εμπλέκονται στην τοπική αναδιαμόρφωση των οστών, οι οποίοι μπορεί να προάγουν την αναδιαμόρφωση του σωστού χόνδρου σε αρθρώσεις που «φέρουν βάρος» μετά τη διείσδυσή τους μέσω μικρορωγμών στο ασβεστοποιημένο στρώμα του αρθρικού χόνδρου. Επιπλέον, προϊόντα έκκρισης των οστικών κυττάρων βρίσκονται στο αρθρικό υγρό. Τα πιο πιθανά προϊόντα που εκκρίνονται από ανώμαλους οστεοβλάστες και μπορούν να ξεκινήσουν τη διαδικασία της τοπικής αναδιαμόρφωσης του χόνδρου είναι ο TGF-b και οι οστικές μορφομετρικές πρωτεΐνες (BMPs). Και τα δύο μέλη της οικογένειας TGF εκκρίνονται τόσο από χονδροκύτταρα όσο και από οστεοβλάστες, και αμφότερα είναι ικανά να τροποποιήσουν την αναδιαμόρφωση τόσο των οστών όσο και των χόνδρων. Οι J. Martel Pelletier et al. (1997) παρατήρησαν αύξηση στο επίπεδο του TGF-β σε υποχόνδρια οστικά μοσχεύματα ασθενών με οστεοαρθρίτιδα σε σύγκριση με υγιή άτομα, γεγονός που υποδηλώνει έναν πιθανό ρόλο αυτού του αυξητικού παράγοντα στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας. Οι IGFs παράγονται επίσης από οστεοβλάστες. Σε μια καλλιέργεια οστεοβλαστοειδών κυττάρων που ελήφθησαν από ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, διαπιστώθηκε αύξηση στο επίπεδο των IGFs, τα οποία μεταβάλλουν τον μεταβολισμό του χόνδρου.

Οι TGF-b, IGF, BMP και οι κυτοκίνες που παράγονται από τους οστεοβλάστες στο υποχόνδριο οστό μπορεί να επηρεάζουν την παραγωγή κολλαγενάσης και άλλων πρωτεολυτικών ενζύμων στον χόνδρο, η οποία με τη σειρά της μπορεί να προάγει την αναδιαμόρφωση/αποικοδόμηση της χόνδρινης μήτρας. Παραμένει ασαφές εάν οι οστεοβλάστες στην οστεοαρθρίτιδα παράγουν λιγότερο παράγοντα διέγερσης αποικιών μακροφάγων (M-CSF - έναν διεγέρτη της οστικής απορρόφησης) από τα φυσιολογικά κύτταρα. Τα αποτελέσματα μελετών των AG Uitterlinden et al. (1997) έδειξαν ότι οι υποδοχείς βιταμίνης D, οι οποίοι εκφράζονται από τους οστεοβλάστες και ρυθμίζουν την έκφραση ενός αριθμού παραγόντων που συντίθενται από αυτά τα κύτταρα, μπορεί να παίζουν κάποιο ρόλο στο σχηματισμό οστεοφύτων, γεγονός που εξηγεί εν μέρει τον ρόλο των οστεοβλαστών στην παθογένεση αυτής της νόσου.

Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα των παραπάνω μελετών, οι G. Hilal et al. (1998), J. Martel-Pelletier et al. (1997) πρότειναν την ακόλουθη υπόθεση εργασίας για τη σχέση μεταξύ της αναδιαμόρφωσης του υποχόνδριου οστού και του σωστού αρθρικού χόνδρου στην οστεοαρθρίτιδα. Σε ένα πρώιμο ή προχωρημένο στάδιο της παθογένεσης της οστεοαρθρίτιδας, η διαδικασία αναδιαμόρφωσης του οστικού ιστού στο υποχόνδριο οστό εντείνεται. Ταυτόχρονα, η επαναλαμβανόμενη φόρτιση οδηγεί σε τοπικά μικροκαταγμάτων ή/και στην εμφάνιση ανισορροπίας στο σύστημα IGF/πρωτεΐνης δέσμευσης IGF (IGFBP) λόγω μιας ανώμαλης απόκρισης των οστεοβλαστών του υποχόνδριου οστού, η οποία συμβάλλει στη σκλήρυνση του. Η τελευταία με τη σειρά της μπορεί να συμβάλει στην εμφάνιση μικροκαταγμάτων του σωστού χόνδρου και σε βλάβη της μήτρας του.

Υπό κανονικές συνθήκες, αυτή η βλάβη επιδιορθώνεται με τοπική σύνθεση και απελευθέρωση του IGF-1 και της πρωτεΐνης δέσμευσης IGF, οι οποίες διεγείρουν τον σχηματισμό εξωκυτταρικής μεμβράνης αρθρικού χόνδρου. Ταυτόχρονα, το σύστημα GF προάγει την ανάπτυξη υποχόνδριων οστικών κυττάρων και τον σχηματισμό οστικής μήτρας. Η αναβολική δράση του συστήματος IGF αυξάνεται στο υποχόνδριο οστό ασθενών με οστεοαρθρίτιδα, ενώ η τοπική ενεργοποίηση του συστήματος AP/πλασμίνης (ένας τοπικός ρυθμιστής του συστήματος IGF) στον αρθρικό χόνδρο προκαλεί τις τοπικές αλλαγές του. Στους οστεοβλάστες στην οστεοαρθρίτιδα, ο IGF-1 διαταράσσει τη ρύθμιση του AP από την πλασμίνη με θετικό τρόπο ανάδρασης, επομένως, μπορεί να περιορίσει την αναδιαμόρφωση στον οστίτη ιστό, η οποία τελικά οδηγεί σε υποχόνδρια σκλήρυνση. Έτσι, στον οστό και τον χόνδρινο ιστό, η τοπική επαγωγή του IGF-1 και των πρωτεασών οδηγεί, αφενός, σε βλάβη του χόνδρου και, αφετέρου, σε πάχυνση του υποχόνδριου οστού, η οποία με τη σειρά της συμβάλλει σε περαιτέρω βλάβη του χόνδρου. Η ανισορροπία μεταξύ της βλάβης του χόνδρου που σχετίζεται με την υποχόνδρια σκλήρυνση και των επανορθωτικών της δυνατοτήτων οδηγεί σε προοδευτικές αλλαγές στην εξωκυττάρια επιφάνεια του χόνδρου και στην ανάπτυξη οστεοαρθρίτιδας. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, αυτή η υπόθεση εξηγεί επίσης την αργή εξέλιξη της νόσου.