Ο ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)

Το σύνδρομο της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας αναγνωρίστηκε ως μια συγκεκριμένη ασθένεια το 1981 στις ΗΠΑ, όπου ένας αριθμός νέων έχει σοβαρές ασθένειες που προκαλούνται από μικροοργανισμούς, μη παθογόνα ή χαμηλής παθογονικότητας σε υγιή άτομα. Η διερεύνηση της ανοσολογικής κατάστασης των ασθενών αποκάλυψε μια απότομη μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων γενικά και των Τ-βοηθών ειδικότερα. Αυτή η κατάσταση ονομάζεται σύνδρομο AIDS (σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας - σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας ή AIDS). Η μέθοδος μόλυνσης (σεξουαλική επαφή μέσω του αίματος και των παρασκευασμάτων του) έδειξε τη μολυσματική φύση της νόσου.

Ο αιτιολογικός παράγοντας του AIDS ανακαλύφθηκε το 1983 ανεξάρτητα Γάλλος L. Montagnier, ο οποίος ονόμασε LAV λεμφοαδενοπάθειας Associated Virus), δεδομένου ότι βρέθηκε σε ένα λεμφαδενοπάθεια ασθενή? και ο Αμερικανός R. Gallo, ο οποίος κάλεσε τον ιό HTLV-III (Αγγλικό Ανθρώπινο Τ-λεμφοτροπικό Ιό III): προηγουμένως βρήκαν λεμφοτροπικούς ιούς Ι και ΙΙ.

Η σύγκριση των ιδιοτήτων των ιών LAV και HTLV-III έδειξε την ταυτότητά τους, οπότε το 1986 ο ιός ονομάστηκε HIV (ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας ή HIV) προκειμένου να αποφευχθεί σύγχυση. Ο HIV είναι σφαιρικός, η διάμετρος του είναι 110 nm. Το περίβλημα του ιού έχει τη μορφή ενός πολύεδρου που αποτελείται από 12 πεντάγωνα και 20 εξάγωνα. Το μόριο της γλυκοζυλιωμένης πρωτεΐνης gpl20 βρίσκεται στο κέντρο και στις γωνίες κάθε εξαγώνου (ο αριθμός 120 σημαίνει το μοριακό βάρος της πρωτεΐνης σε kilodaltons). Συνολικά 72 μόρια gpl20 εντοπίζονται στην επιφάνεια του βιριόντος, καθένα από τα οποία συνδέεται με την ενδομεμβρανική πρωτεΐνη gp41. Αυτές οι πρωτεΐνες μαζί με το διπλό λιπιδικό στρώμα σχηματίζουν το υπερκασψίδιο (μεμβράνη) του βιριόντος.

Οι πρωτεΐνες gpl20 και gp41 σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της κοπής κυτταρικής πρωτεάσης της πρόδρομης πρωτεΐνης Env. Η πρωτεΐνη gp41 σχηματίζει τον "κορμό" της σπονδυλικής στήλης, που συνδέεται από την κυτταροπλασματική περιοχή με την πρωτεΐνη μήτρας ρ17ΜΑ αμέσως κάτω από τη μεμβράνη. Τα μόρια p17, που αλληλεπιδρούν με την ωρίμανση του βιριονίου, σχηματίζουν ένα εικοσαέδρον που βρίσκεται κάτω από το κέλυφος.

Στο κεντρικό τμήμα του βιριόντος, η πρωτεΐνη ρ24 σχηματίζει ένα κωνικό καψίδιο. Το στενό τμήμα του καψιδίου με τη συμμετοχή της πρωτεΐνης pb συνδέεται με το φάκελο του βιριόντος. Εντός του καψιδίου, υπάρχουν δύο ταυτόσημα μόρια ιικού γονιδιωματικού RNA. Αυτά δεσμεύονται στα 5 'άκρα τους με την νουκλεοκαψιδική πρωτεΐνη p7NC. Αυτή η πρωτεΐνη είναι ενδιαφέρον το ότι έχει δύο κατάλοιπα αμινοξέων (μοτίβο), πλούσιες σε κυστεΐνη και άτομο ιστιδίνη και περιέχουν Ζη, - που ονομάζονται «δακτύλου ψευδαργύρου», όπως αυτοί συλλάβει το μόριο του RNA γονιδιώματος για ενσωμάτωση σε ιοσωμάτια που σχηματίζεται. Το καψίδιο περιέχει επίσης τρία ένζυμα. Η αντίστροφη μετασχηματισμός (RT) ή το πολικό σύμπλοκο περιλαμβάνει αντίστροφη μεταγραφάση, RNA-ase Η και DNA-εξαρτώμενη ϋΝΑ πολυμεράση. Η ρενερτάση υπάρχει ως ετεροδιμερές ρ66 / ρ51. Η πρωτεάση (PR) - pI ξεκινά και πραγματοποιεί τη διαδικασία της ωρίμανσης του βιριόντος. Η ενσωμάτωση (IN) - ρ31 ή η ενδονουκλεάση εξασφαλίζει την ενσωμάτωση του προϊικού DNA στο γονιδίωμα του κυττάρου-ξενιστή. Το καψίδιο περιέχει επίσης ένα μόριο RNA σπόρου (tRNAl "3).

Το γονίδιο RNA στο κύτταρο μετατρέπεται με ανάστροφη μεταγραφάση σε γονιδίωμα ϋΝΑ (προϊός ϋΝΑ) που αποτελείται από ζεύγη 9283 νουκλεοτιδίων. Περιορίζεται στα αριστερά και στα δεξιά από τις αποκαλούμενες επαναλήψεις μεγάλου μήκους ή LTR (Αγγλική επανάληψη τερματικών): S'-LTR - αριστερά και Z'-LTR - στα δεξιά. Το LTR περιέχει 638 ζεύγη νουκλεοτιδίων.

Το γονιδίωμα του ιού HIV αποτελείται από 9 γονίδια, μερικά από τα οποία αλληλεπικαλύπτονται (έχουν πολλά πλαίσια ανάγνωσης) και έχουν μια δομή εξονίνης. Ελέγχουν τη σύνθεση 9 δομικών και 6 ρυθμιστικών πρωτεϊνών.

Η τιμή LTR για το ιικό γονιδίωμα είναι ότι περιέχουν τα ακόλουθα ρυθμιστικά στοιχεία που ελέγχουν τη λειτουργία του:

• μεταγραφικό σήμα (περιοχή προαγωγού).
• το σήμα για προσθήκη πολυ-Α.
• Σήμα καταγραφής;
• ολοκλήρωση σήματος.
• ένα θετικό ρυθμιστικό σήμα (TAR για την πρωτεΐνη ΤΑΤ).
• στοιχείο αρνητικής ρύθμισης (NRE για πρωτεΐνη NEF) ·
• τη θέση προσκόλλησης του RNA σπόρου (tRNA ™ 3) για τη σύνθεση της πλην αλυσίδας του DNA στο 3 'άκρο, σήμα στο 5'-άκρο του LTR, το οποίο χρησιμεύει ως εκκινητής για τη σύνθεση του συν-κλώνου του ϋΝΑ.

Επιπλέον, το LTR περιέχει στοιχεία που εμπλέκονται στη ρύθμιση του ματίσματος του mRNA, που συσκευάζει τα μόρια vRNA στο καψίδιο (στοιχείο Psi). Τέλος, όταν μεταγραφεί το γονιδίωμα σε μακρά mRNAs, παράγονται δύο σήματα για την REV πρωτεΐνη, η οποία μετατρέπει την πρωτεϊνική σύνθεση: CAR για ρυθμιστικές πρωτεΐνες και CRS για δομικές πρωτεΐνες. Εάν η πρωτεΐνη REV συνδέεται με CAR, συντέθηκαν οι δομικές πρωτεΐνες. αν απουσιάζει, συντίθενται μόνο ρυθμιστικές πρωτεΐνες.

Στη ρύθμιση του γονιδιώματος του ιού, τα ακόλουθα γονίδια ρύθμισης και οι πρωτεΐνες τους παίζουν έναν ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο:

• μια πρωτεΐνη ΤΑΤ που εκτελεί θετικό έλεγχο της αναπαραγωγής του ιού και δρα μέσω μιας ρυθμιστικής περιοχής TAR.
• πρωτεΐνες NEV και VPU, διεξάγοντας αρνητικό έλεγχο της αναπαραγωγής μέσω της περιοχής NRE ·
• πρωτεΐνης REV, πραγματοποιώντας θετικό αρνητικό έλεγχο. Η πρωτεΐνη REV ελέγχει το έργο των γονιδίων gag, pol, env και εκτελεί μια αρνητική ρύθμιση του ματίσματος.

Έτσι, η αναπαραγωγή του Ηΐν βρίσκεται κάτω από έναν τριπλό έλεγχο - θετικό, αρνητικό και θετικό-αρνητικό.

Η πρωτεΐνη VIF προσδιορίζει τη μολυσματικότητα του νεοσυντιθέμενου ιού. Συνδέεται με την καψιδική πρωτεΐνη ρ24 και υπάρχει στο ιοσωμάτιο σε ποσότητα 60 μορίων. Η πρωτεΐνη NEF αντιπροσωπεύεται στο ιοσωμάτιο με ένα μικρό αριθμό μορίων (5-10), πιθανώς συνδεδεμένα με το φάκελο.

πρωτεΐνη VPR αναστέλλει τον κυτταρικό κύκλο στη φάση G2, που εμπλέκονται στα σύμπλοκα preintegratsionnyh μεταφοράς στον πυρήνα του κυττάρου και ενεργοποιεί ορισμένων ιικών και κυτταρικών γονιδίων, αυξάνει την αποτελεσματικότητα της αντιγραφής του ιού σε μονοκύτταρα και μακροφάγα. Η θέση των πρωτεϊνών VPR, TAT, REV, VPU στο βιριόν δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εκτός από τις δικές του πρωτεΐνες, η σύνθεση της μεμβράνης του ιού μπορεί να περιλαμβάνει ορισμένες πρωτεΐνες του κυττάρου ξενιστή. Οι πρωτεΐνες VPU και VPR εμπλέκονται στη ρύθμιση της αναπαραγωγής του ιού.

Αντιγονικές παραλλαγές του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)

Ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) είναι πολύ μεταβλητός. Ακόμη και από τον οργανισμό ενός ασθενούς, μπορούν να απομονωθούν στελέχη του ιού που διαφέρουν σημαντικά στις αντιγονικές ιδιότητες. Αυτή η μεταβλητότητα προωθείται από την εντατική καταστροφή των κυττάρων CD4 + και από την ισχυρή αντίδραση αντισωμάτων σε λοίμωξη HIV. Οι ασθενείς από τη Δυτική Αφρική έχουν μια νέα μορφή HIV, βιολογικώς πλησίον του HIV-1, αλλά ανοσολογικώς διακριτή από αυτόν, HIV-2. Η ομολογία της πρωταρχικής δομής των γονιδιωμάτων αυτών των ιών είναι 42%. Ο προϊός ϋΝΑ HIV-2 περιέχει 9671 bp και το LTR-854 bp του. Το HIV-2 στη συνέχεια απομονώθηκε σε άλλες περιοχές του κόσμου. Δεν υπάρχει διασταυρούμενη ανοσία μεταξύ του HIV-1 και του HIV-2. Δύο μεγάλες μορφές του HIV-1 είναι γνωστές: O (Outlier) και M (Major), οι τελευταίες διαιρούνται σε 10 υποτύπους (AJ). Στη Ρωσία κυκλοφορούν 8 υποτύποι (AH).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης του HIV με το κύτταρο

Αφού διεισδύσει στο σώμα, ο ιός επιτίθεται πρώτα σε κύτταρα που περιέχουν έναν ειδικό υποδοχέα CD4. Αυτός ο υποδοχέας έχει ένα μεγάλο αριθμό Τ-βοηθών, σε λιγότερο - μακροφάγα και μονοκύτταρα, ειδικά τους ευαίσθητους στον ιό Τ-βοηθούς.

Ο ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) αναγνωρίζει τους υποδοχείς CD4 με την πρωτεΐνη gpl20. Η διαδικασία της αλληλεπίδρασης του Ηΐν με το κύτταρο προχωρά σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα: προσρόφηση με μεσολάβηση υποδοχέα -> οριοθετημένη φούντα -> οριακό κυστίδιο -> λυσοσόμημα. Σε αυτό, η μεμβράνη του βιριονίου συγχωνεύεται με τη λυσοσωμική μεμβράνη και το νουκλεοκαψίδιο, που απελευθερώνεται από το υπερκαρψίδιο, εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα. στο δρόμο προς τον πυρήνα καταστρέφεται και το γονιδιωματικό RNA και τα συναφή συστατικά του πυρήνα απελευθερώνονται. Στη συνέχεια, η αντίστροφη μεταγραφάση συνθέτει σχετικά βιριόντος κλώνου RNA-μείον DNA, που ακολουθείται από ριβονουκλεάση Η καταστρέφει το βιριόντος RNA και το ιικό DNA πολυμεράση συνθέτει ΟΝΑ συν αλυσίδας. Στα άκρα του ϋΝΑ-προϊού, σχηματίζονται 5'-LTR και 3'-LTR. Ο προϊός του DNA μπορεί να είναι στον πυρήνα για μια στιγμή σε ανενεργή μορφή, αλλά αργά ή γρήγορα ενσωματώνεται με τη βοήθεια της ενσωματάσης του στο χρωμόσωμα του κυττάρου στόχου. Σε αυτό, ο προϊός βρίσκεται σε αδρανή κατάσταση έως ότου το Τ-λεμφοκύτταρο ενεργοποιηθεί από μικροβιακά αντιγόνα ή άλλα ανοσολογικά ικανά κύτταρα. Η ενεργοποίηση της μεταγραφής κυτταρικού DNA ρυθμίζεται από έναν ειδικό πυρηνικό παράγοντα (NF-kB). Είναι πρωτεΐνη δέσμευσης DNA και παράγεται σε μεγάλες ποσότητες κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησης και πολλαπλασιασμού Τ-λεμφοκυττάρων και μονοκυττάρων. Αυτή η πρωτεΐνη συνδέεται με ειδικές αλληλουχίες κυτταρικού ϋΝΑ και παρόμοιες αλληλουχίες προϊού LTR DNA και επάγει μεταγραφή κυτταρικού DNA και προϊού ϋΝΑ. Με την επαγωγή της μεταγραφής του προϊού DNA, μετατρέπει τον ιό από μια ανενεργή κατάσταση σε μια ενεργή και συνεπώς μια επίμονη λοίμωξη σε μια παραγωγική. Η παραμονή προϊού στην ανενεργή κατάσταση μπορεί να διαρκέσει πολύ καιρό. Η ενεργοποίηση του ιού είναι κρίσιμη στιγμή στην αλληλεπίδραση του με το κύτταρο.

Από τη στιγμή που ο ιός εισέρχεται στο κύτταρο, ξεκινά μια περίοδο μόλυνσης από τον ιό HIV, ένας ιός που μπορεί να διαρκέσει 10 χρόνια ή περισσότερο. και από την ενεργοποίηση του ιού ξεκινά η ασθένεια - AIDS. Με τη βοήθεια των ρυθμιστικών γονιδίων τους και των προϊόντων τους, ο ιός αρχίζει να πολλαπλασιάζεται ενεργά. Η πρωτεΐνη ΤΑΤ μπορεί να αυξήσει το ρυθμό αναπαραγωγής του ιού 1000 φορές. Η μεταγραφή του ιού είναι πολύπλοκη. Περιλαμβάνει το σχηματισμό τόσο πλήρους μήκους όσο και υπογονιδιωματικών mRNAs, ματίσματος mRNA και περαιτέρω σύνθεση δομικών και ρυθμιστικών πρωτεϊνών.

Η σύνθεση των δομικών πρωτεϊνών λαμβάνει χώρα ως εξής. Πρώτον, συντίθεται η πρόδρομη πολυπρωτεΐνη Pr55Gag (πρωτεΐνη με μάζα 55 kD). Περιέχει τέσσερις κύριες περιοχές: μια μήτρα (ΜΑ), καψιδίου (CA), νουκλεοκαψιδίου (NC) και ΡΕ τομέα, εκ των οποίων έχει ως αποτέλεσμα την κοπή ιικής πρωτεάσης Pr55gag (το samovyrezaetsya από μια άλλη πρόδρομη πρωτεΐνη - Gag-Pol) σχηματίζονται αντίστοιχα δομικές πρωτεΐνες ρ17 , ρ24, ρ7 και ρβ. Ο σχηματισμός της πολυπρωτεΐνης Pr55Gag είναι η κύρια προϋπόθεση για το σχηματισμό ιικών σωματιδίων. Αυτή η πρωτεΐνη καθορίζει το πρόγραμμα μορφογένεσης του βιριόντος. Περιλαμβάνει τα βήματα της μεταφοράς διαδοχικά Gag πολυπρωτεΐνης στην πλασματική μεμβράνη και την αλληλεπίδρασή της με αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης στο σχηματισμό των σωματιδίων του ιού και εκβλάστηση του. Το Pr55Gag συντίθεται επί ελεύθερων πολυριβοσωμάτων. τα πρωτεϊνικά μόρια μεταφέρονται στη μεμβράνη πάνω στην οποία στερεώνονται με τα υδρόφοβα έμπλαστρα τους. Ο κύριος ρόλος στη δημιουργία μιας φυσικής διαμόρφωσης της πρωτεΐνης Gag παίζεται από την περιοχή του CA. Διακόπτης NC-τομέα παρέχει (μέσω των «δακτύλων ψευδαργύρου») 2 μορίου του γονιδιωματικού RNA εντός του ιϊκού σωματιδίου που σχηματίζει. Το μόριο πολυπρωτεΐνης πρώτα διμερίζεται λόγω της αλληλεπίδρασης των τομέων μήτρας. Τα διμερή στη συνέχεια συνδυάζονται σε εξαμερή (από 6 μονάδες) σύμπλοκα ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των τομέων CA και NC. Τέλος, εξαμερή, συνδέοντας πλευρικές επιφάνειες αποτελούν ανώριμα ιοσωμάτια σφαιρικό σχήμα, στο εσωτερικό του οποίου περιέχουν ιικό γενωμικό RNA δεν σταματούν NC-τομέα.

Μια άλλη πρόδρομης πρωτεΐνης Prl60Gag-Pol (η πρωτεΐνη με το m. M. 160 kDa) συντίθεται ως αποτέλεσμα της μετατόπισης του πλαισίου ανάγνωσης του ριβοσώματος κατά την διάρκεια μετάφρασης Ζ'-τελικό άκρο του γονιδίου gag σε μια περιοχή αμέσως πριν κωδικεύουσα πρωτεΐνη περιοχή RB. Αυτή η πολυπρωτεΐνη Gag-Pol περιέχει μια ατελής αλληλουχία πρωτεϊνών Gag (1-423 αμινοξέων) και Pol αλληλουχιών, οι οποίες περιλαμβάνουν τις περιοχές PR, RT και IN. Μοριακά μόρια της πολυπρωτεΐνης Gag-Pol συντίθενται επίσης σε ελεύθερα πολυριβοσωμάτια και μεταφέρονται στη μεμβράνη πλάσματος. Η πολυπρωτεΐνη Prl60Gagpol περιέχει όλες τις θέσεις των ενδομοριακών αλληλεπιδράσεων που είναι εγγενείς στις θέσεις Gag πολυπρωτεΐνης και στις θέσεις δέσμευσης μεμβράνης. Ως εκ τούτου, τα μόρια της πολυπρωτεΐνης Gag-Pol ασφάλεια με την μεμβράνη και, μαζί με Gag-μορίων περιλαμβάνουν βιριόντα σχηματισμού, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια ενεργός διαδικασία ωρίμανσης πρωτεάσης και βιριόντος αρχίζει. HIV-1 Protease πολύ δραστική μόνο ως ένα διμερές, οπότε samovyrezaniya των Prl60Gag-Pol απαιτεί διμερισμό αυτών των μορίων. Η ωρίμανση του βιριόντος είναι ότι η απελευθερούμενη δραστική πρωτεάση κόβει τα prl60Gag-ΡοΙ και Gag55 σε αναγνωρίσιμες θέσεις. οι πρωτεΐνες ρ17, ρ24, ρ7, ρ6, ρενερτάση, ιντεγκράση σχηματίζονται και λαμβάνει χώρα η σύνδεσή τους στη δομή του ιού.

Εην πρωτεΐνη συντίθεται επί ριβοσώματα συνδέονται με τις μεμβράνες του ενδοπλασματικού δικτύου, γλυκοζυλιωμένη και στη συνέχεια κόβεται κυτταρική πρωτεάση για να gp120 και gp41 και μεταφέρεται στην κυτταρική επιφάνεια. Στην περίπτωση αυτή, το gp41 διαπερνά τη μεμβράνη και δεσμεύεται με τις περιοχές μήτρας του μορίου πρωτεΐνης Gag που σχετίζεται με την εσωτερική επιφάνεια της μεμβράνης. Αυτή η σχέση παραμένει στο ώριμο ιοσωμάτιο.

Έτσι, συναρμολόγηση σωματιδίων ιού είναι συσσωμάτωση των πρόδρομων πρωτεϊνών και σχετικών μορίων RNA επί της μεμβράνης του κυττάρου-ξενιστή του πλάσματος, σχηματισμός ιοσωματίων ανώριμων και απελευθέρωσή τους με εκβλάστηση από την κυτταρική επιφάνεια. Κατά την ανάπτυξη, το ιοσωμάτιο περιβάλλεται με κυτταρική μεμβράνη, στην οποία ενσωματώνονται τα μόρια gp41 και gp120. Κατά τη διάρκεια της βλάστησης ή ενδεχομένως μετά την απελευθέρωση της ωρίμανσης ιοσωματίου συμβαίνει, η οποία πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας ένα ιικής πρωτεάσης είναι πρόδρομος Pr55gag πρωτεΐνες πρωτεολυτική κοπή και τον ιό Prl60Gag-Pol να ωριμάσουν πρωτεΐνες και την ένωσή τους σε συγκεκριμένα διαρθρωτικά σύμπλοκα. Ένα ηγετικό ρόλο στην μορφογένεση του ιού παίζει ένα πολυπρωτεΐνη πρόδρομο Pr55gag, το οποίο οργανώνει και συναρμολογεί ανώριμα λοιμογόνου παράγοντα? Η διαδικασία της ωρίμανσής του ολοκληρώνεται με ειδική ιική πρωτεάση.

Αιτίες ανοσοανεπάρκειας

Μία από τις κύριες αιτίες της ανοσοανεπάρκειας στη μόλυνση από τον ιό HIV είναι ο μαζικός θάνατος των Τ-βοηθών. Εμφανίζεται λόγω των ακόλουθων συμβάντων. Πρώτον, οι ιοί βοηθητικών Τ που μολύνθηκαν από τον ιό πεθαίνουν λόγω απόπτωσης. Πιστεύεται ότι σε ασθενείς με AIDS, η ιογενής αναπαραγωγή, η απόπτωση και η μείωση του αριθμού των Τ-βοηθών σχετίζονται. Δεύτερον, τα κύτταρα Τ-killer αναγνωρίζουν και καταστρέφουν Τ-κυττάρων που έχουν μολυνθεί με έναν ιό ή που φέρει το μόριο προσροφημένο gpl20, καθώς και μολυσμένων από ιούς και μολυσμένων με ιό Τ-βοηθητικά κύτταρα, τα οποία σχηματίζουν symplasts (συγκυτίων) που αποτελούνται από αρκετές δεκάδες κυττάρων (μέρος του α πεθαίνουν ως αποτέλεσμα του πολλαπλασιασμού των ιών τους). Λόγω της καταστροφής ενός μεγάλου αριθμού των Τ-βοηθητικών κυττάρων λαμβάνει χώρα έκφραση υποδοχέα μεμβράνης μείωση σε Β-λεμφοκύτταρα στην IL-2, διαταραχθεί σύνθεση διαφόρων ιντερλευκίνες (παράγοντες ανάπτυξης και διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων -. IL-4, IL-5, IL-6, και άλλα) ως αποτέλεσμα του οποίου παραβιάζεται η λειτουργία του συστήματος Τ-δολοφόνων. Καταστέλλεται η δράση των συστημάτων συμπληρώματος και μακροφάγων. Οι μακροφάγοι και τα μονοκύτταρα που έχουν μολυνθεί από ιό δεν πεθαίνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα, αλλά δεν είναι σε θέση να αφαιρέσουν τον ιό από το σώμα. Τέλος, λόγω των διαρθρωτικών και αντιγονικές ομοιότητες με υποδοχείς gpl20 κάποια επιθηλιακά κύτταρα του οργανισμού (συμπεριλαμβανομένων των τροφοβλαστών υποδοχέα που διαμεσολαβεί μετάδοση της μεταμόσχευσης HIV) συντίθεται antiretseptornyh αντισώματα με ευρύ φάσμα δράσης. Τέτοια αντισώματα μπορούν να μπλοκάρουν διάφορους κυτταρικούς υποδοχείς και να περιπλέκουν την πορεία της νόσου με αυτοάνοσες διαταραχές. Η συνέπεια της μόλυνσης από τον ιό HIV είναι η ήττα όλων των κύριων τμημάτων του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτοί οι ασθενείς καθίστανται ανυπεράσπιστοι έναντι μιας ευρείας ποικιλίας μικροοργανισμών. Αυτό οδηγεί στην ανάπτυξη ευκαιριακών λοιμώξεων και νεοπλασματικών ασθενειών. Για τους ασθενείς με HIV λοίμωξη, τουλάχιστον τρεις τύποι καρκίνου έχουν αυξημένο κίνδυνο: σάρκωμα Kaposi. καρκίνωμα (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του δέρματος). Β-λεμφώματος που προέρχεται από κακοήθη εκφυλισμό Β-λεμφοκυττάρων. Ωστόσο, ο ιός HIV δεν έχει μόνο λεμφοκύτταρα, αλλά και νευροτρόπους. Διεισδύει σε CNS κύτταρα (αστροκύτταρα) είτε με ενδοκυττάρωση και φαγοκυττάρωση των αστροκυττάρων με λεμφοβλαστών μολυσμένα με ιό με τη μεσολάβηση υποδοχέων. Στην αλληλεπίδραση του ιού με τα αστροκύτταρα σχηματίζονται επίσης symplasts οδηγούν στην εξάπλωση του παθογόνου μεσοκυττάρια κανάλια. Σε μακροφάγα και μονοκύτταρα, ο ιός μπορεί να διαρκέσει για μεγάλο χρονικό διάστημα, έτσι ώστε να εξυπηρετούν ως μια δεξαμενή και των διανομέων της στο σώμα, να είναι σε θέση να διεισδύσουν σε όλους τους ιστούς. Οι μολυσμένοι μακροφάγοι έχουν σημαντικό ρόλο στη μετανάστευση του Ηΐν στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στην ήττα του. Σε 10% των ασθενών, τα πρωτογενή κλινικά σύνδρομα σχετίζονται με την καταστροφή του ΚΝΣ και εκδηλώνονται ως άνοια (άνοια). Έτσι, για τα άτομα που έχουν προσβληθεί από HIV λοίμωξη, υπάρχουν 3 ομάδες ασθενειών - ευκαιριακές λοιμώξεις, καρκινικές παθήσεις και βλάβες στο ΚΝΣ.

[13], [14], [15], [16]

Επιδημιολογία μόλυνσης από HIV

Η πηγή της μόλυνσης από τον ιό HIV είναι μόνο ένα άτομο - ένας άρρωστος ή ένας ιός φορέας. Ο ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) βρίσκεται στο αίμα, στο σπέρμα, στο τραχηλικό υγρό. σε θηλάζουσες μητέρες - στο μητρικό γάλα. Η μόλυνση εμφανίζεται σεξουαλικά, μέσω του αίματος και των φαρμάκων του, καθώς και από τη μητέρα στο παιδί πριν από την παράδοση, κατά τη διάρκεια και μετά τον τοκετό. Δεν είναι γνωστές περιπτώσεις μόλυνσης από τον ιό μέσω τροφής, ποτών και μέσω τσιμπήματος εντόμων.

Ο εθισμός στα ναρκωτικά συμβάλλει στη διάδοση του AIDS. Η μόλυνση από τον ιό HIV αυξάνεται κάθε χρόνο. Σύμφωνα με την ΠΟΥ, από το 1980 έως το 2000, 58 εκατομμύρια άνθρωποι μολύνθηκαν από τον ιό HIV. Μόνο το 2000, 5,3 εκατομμύρια άνθρωποι μολύνθηκαν στον κόσμο και 3 εκατομμύρια άνθρωποι έχασαν τη ζωή τους από AIDS. Στη Ρωσία, από την 1η Ιανουαρίου 2004, καταχωρήθηκαν 264.000 θετικοί για τον ιό HIV. Οι μισοί από αυτούς που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV πεθαίνουν μέσα σε 11-12 χρόνια από τη μόλυνση. Στις αρχές του 2004, από κάθε 100.000 Ρώσους πολίτες, περίπου 180 έζησαν με τη διάγνωση "λοίμωξης HIV". Προβλέπεται ότι σε αυτό το επίπεδο επίπτωσης, ο συνολικός αριθμός των μολυσμένων από τον ιό HIV στη Ρωσία μέχρι το 2012 θα είναι 2,5-3 εκατομμύρια άνθρωποι. Η πολυπλοκότητα της καταπολέμησης της λοίμωξης από τον ιό HIV εξαρτάται από πολλούς λόγους: πρώτον, δεν υπάρχουν αποτελεσματικές μέθοδοι θεραπείας και ειδικής πρόληψης. Δεύτερον, η περίοδος επώασης για HIV λοίμωξη μπορεί να υπερβεί τα 10 έτη. Η διάρκεια της εξαρτάται από τη στιγμή ενεργοποίησης του Τ-λεμφοκυττάρου και του προϊού DNA που περιέχεται στο χρωμόσωμά του. Δεν είναι ακόμη σαφές εάν κάθε ιός που έχει μολυνθεί από AIDS είναι καταδικασμένος ή είναι πιθανό να έχει μακροχρόνιο ιό χωρίς ασθένεια (κάτι που φαίνεται απίθανο). Τέλος, υπάρχουν διάφοροι ιοί ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1, HIV-2), οι αντιγονικές διαφορές μεταξύ των οποίων αποτρέπουν το σχηματισμό διασταυρωμένης ανοσίας. Η ανίχνευση του ιού ανοσοανεπάρκειας των πιθήκων (SIV) ρίχνει φως στην προέλευση του HIV. Το SIO για την οργάνωση του γονιδιώματος είναι παρόμοιο με το HIV, αλλά διαφέρει σημαντικά στην αλληλουχία νουκλεοτιδίων. Ο HIV-2 ορολογικώς καταλαμβάνει μια ενδιάμεση θέση μεταξύ του HIV-1 και του SIV και η αλληλουχία νουκλεοτιδίων ήταν πιο κοντά στο SIV. Από αυτή την άποψη, ο VM Zhdanov πρότεινε ότι οι ιοί HIV-1, HIV-2 και SIV προέρχονταν από έναν κοινό πρόγονο. Είναι δυνατόν, σύμφωνα με τους R. Gallo, ένας από SIV με κάποιο τρόπο πήρε μέσα στο ανθρώπινο σώμα, το οποίο έχει υποστεί μια σειρά από μεταλλάξεις που οδηγούν σε οποιοδήποτε HIV-1, HIV-2 και άλλες μορφές της.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Τα συμπτώματα της μόλυνσης από HIV

Ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας χαρακτηρίζεται από ορισμένα χαρακτηριστικά, στα οποία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό η παθογένεση της νόσου. Ο ιός έχει πολύ υψηλό ρυθμό αναπαραγωγής, καθορίζεται από τα ρυθμιστικά στοιχεία του (5,000 βιριόντα συντίθενται μέσα σε 5 λεπτά στο ενεργό στάδιο). Λόγω της παρουσίας της πρωτεΐνης σύντηξης (gp41) του ιού προκαλεί το σχηματισμό μεγάλων συγκυτιακού δομών με τη συγχώνευση τόσο μολυσμένα και μη μολυσμένα Τ-βοηθητικά κύτταρα, με αποτέλεσμα το θάνατο μάζα τους. Τα μόρια gpl20 μεγάλου μορίου κυκλοφορούν ελεύθερα στο αίμα και δεσμεύονται με υποδοχείς μη προσβεβλημένων Τ-βοηθών, με αποτέλεσμα να αναγνωρίζονται και να καταστρέφονται από τους Τ-δολοφόνους. Ο ιός μπορεί να εξαπλωθεί μέσω των διακυτταρικών καναλιών από το κύτταρο στο κύτταρο, στην περίπτωση αυτή γίνεται λιγότερο άμεσα διαθέσιμο στα αντισώματα.

Κλινικά κριτήρια για HIV λοίμωξη

Ενήλικες HIV διαπιστωθεί αν έχουν τουλάχιστον δύο σοβαρά συμπτώματα σε συνδυασμό με τουλάχιστον ένα σύμπτωμα μιας ήσσονος σημασίας εν απουσία άλλων γνωστές αιτίες της ανοσοανεπάρκειας (καρκίνου, εκ γενετής ανοσοανεπάρκεια, σοβαρή ασιτία, και ούτω καθεξής. Π). Τα σοβαρά συμπτώματα περιλαμβάνουν:

• απώλεια βάρους κατά 10% ή περισσότερο ·
• παρατεταμένο πυρετό, διαλείπουσα ή επίμονη.
• χρόνια διάρροια.

Μικρά συμπτώματα περιλαμβάνουν επίμονο βήχα, γενικευμένες δερματίτιδα, υποτροπιάζοντα έρπητα ζωστήρα, καντιντίαση της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα, χρόνιες απλού έρπη, γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια. Η διάγνωση του AIDS γίνεται με την παρουσία μόνο σαρκώματος Kaposi, κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας, πνευμονίας πνευμονίας. Η κλινική εικόνα της ασθένειας επηρεάζεται από μια ευκαιριακή λοίμωξη.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Μέθοδοι καλλιέργειας του ιού ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)

Το HIV-1 και το HIV-2 μπορούν να καλλιεργηθούν σε κύτταρα μόνο ενός κλώνου των TCB4-λεμφοκυττάρων - H9, που λαμβάνονται από λευχαιμικά TCV4-λεμφοκύτταρα. Για τους ίδιους σκοπούς, μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν καλλιέργειες μονοστρωματικών κυττάρων αστροκυττάρων, στις οποίες ο Ηΐν-1 πολλαπλασιάζεται καλά. Από ζώα σε ευπαθείς χιμπαντζήδες με HIV-1.

Η αντίσταση του ιού στο εξωτερικό περιβάλλον είναι χαμηλή. Πεθαίνει υπό την επίδραση του ηλιακού φωτός και ακτινοβολίας με υπεριώδη ακτινοβολία, καταστρέφεται στους 80 ° C για 30 λεπτά, όταν υποβάλλεται σε κατεργασία με απολυμαντικά που χρησιμοποιούνται συνήθως - για 20-30 λεπτά. Για να απολυμανθεί το υλικό που περιέχει ιό, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν μυκοβακτηριοκτόνα απολυμαντικά, εφόσον είναι αποτελεσματικά έναντι μικροοργανισμών με την υψηλότερη αντίσταση.

Εργαστηριακή διάγνωση μόλυνσης από HIV

Ο κύριος τρόπος διάγνωσης της λοίμωξης από τον ιό και τον ιό HIV είναι η ανοσοδοκιμασία ενζύμου. Ωστόσο, λόγω του γεγονότος ότι gpl20 έχει δομικά και αντιγονικά ομοιότητα με υποδοχείς ορισμένων ανθρώπινων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων που πραγματοποιούν οδικές ανοσοσφαιρινών μέσω επιθηλιακών κυττάρων των βλεννογόνων του σώματος μπορεί να εμφανιστεί αντισώματα σχετίζονται αντισώματα έναντι gpl20. Στην περίπτωση αυτή, μπορεί να υπάρχουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα της IFM. Συνεπώς, όλοι οι θετικοί αντιδραστικοί οροί των εξετασθέντων υποβάλλονται σε επιπρόσθετη ανάλυση με τη μέθοδο ανοσοκηλίδας ή με Western blotting. Αυτή η μέθοδος βασίζεται στην ταυτοποίηση των αντισωμάτων που πρόκειται να μελετηθούν μετά από ηλεκτροφορητικό διαχωρισμό και επακόλουθη εξέταση με επισημασμένα αντισώματα κατά του ιού. Η ιολογική μέθοδος είναι ελάχιστα χρήσιμη λόγω της πολυπλοκότητας της καλλιέργειας του ιού. Χρησιμοποιείται ένας κλώνος H9 λεμφοκυττάρων για να ληφθούν ιικά αντιγόνα - τα απαραίτητα συστατικά των διαγνωστικών συστημάτων δοκιμών. Η μέθοδος CDR καθιστά δυνατή την ανίχνευση του ιού ήδη σε πρώιμο στάδιο της ιαιμίας.

Θεραπεία της λοίμωξης από HIV

Είναι απαραίτητο να βρεθούν ή να συντεθούν φάρμακα που αναστέλλουν αποτελεσματικά τη δράση της αντίστροφης μεταγραφάσης (revertase) ή της ιικής πρωτεάσης. Θα παρεμπόδισαν τον σχηματισμό του προϊού DNA και (ή) θα ανέστειλαν τον ενδοκυτταρικό πολλαπλασιασμό του ιού. Σύγχρονη στρατηγική της θεραπείας των ασθενών με λοίμωξη HIV βασίζεται στην αρχή της συνδυασμένης χρήσης φαρμάκων που αναστέλλουν την ιική πρωτεάση (ένα από τα φάρμακα) και revergazu (2 διαφορετικό φάρμακο), - σε συνδυασμό (τριπλή) θεραπεία. Στη Ρωσία, για τη θεραπεία των μολυσμένων με Ηΐν άτομα συνέστησε τη συνδυασμένη χρήση των δύο τοπικών φαρμάκων: Crixivan Phosphazide και αναστέλλουν ειδικώς την αναπαραγωγή του ιού HIV στα πρώιμα και όψιμα στάδια της αναπαραγωγής, ιδιαίτερα με μειωμένη δραστικότητα του ΑΖΤ.

Το πρόβλημα της ειδικής πρόληψης είναι η ανάγκη να δημιουργηθεί ένα εμβόλιο που θα εξασφάλιζε το σχηματισμό αποτελεσματικής κυτταρικής μεσολαβούμενης ανοσίας βασιζόμενης σε κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα ειδικά για τον ιό χωρίς σημαντική παραγωγή αντισωμάτων. Αυτή η ανοσία παρέχεται από τους Thl-βοηθούς. Είναι πιθανό ότι αντισώματα, συμπεριλαμβανομένης της εξουδετέρωσης του ιού, δεν είναι μόνο αναποτελεσματικά στην καταστολή της λοίμωξης από HIV, αλλά σε υψηλό επίπεδο καταστέλλουν την ανοσία που προκαλείται από κύτταρα. Επομένως, το εμβόλιο κατά του HIV πρέπει να πληροί κυρίως δύο βασικές απαιτήσεις: α) να είναι απολύτως ασφαλές και β) να διεγείρει τη δραστηριότητα των Τ-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων. Εξετάζεται η αποτελεσματικότητα διαφόρων παραλλαγών εμβολίων που λαμβάνονται από νεκρούς (αδρανοποιημένους) ιούς και από μεμονωμένα αντιγόνα με υψηλές προστατευτικές ιδιότητες. Αυτά τα αντιγόνα μπορούν είτε να απομονωθούν από τα ίδια τα ιοσωμάτια είτε να συντίθενται χημικά. Προτείνεται ένα εμβόλιο που βασίζεται σε μεθόδους γενετικής μηχανικής. Είναι ένας ανασυνδυασμένος ιός δαμαλίτιδας που φέρει γονίδια Ηΐν υπεύθυνα για τη σύνθεση αντιγόνων με ισχυρές ανοσογόνες ιδιότητες. Η απόφαση για την αποτελεσματικότητα αυτών των εμβολίων διαρκεί αρκετό χρόνο λόγω της μεγάλης διάρκειας της περιόδου επώασης της λοίμωξης από τον ιό HIV και της μεγάλης μεταβλητότητας του παθογόνου παράγοντα. Η δημιουργία ενός εξαιρετικά αποτελεσματικού εμβολίου κατά του HIV είναι ένα επείγον θεμελιώδες πρόβλημα.