Οι φορείς του E. coli που παράγει κολιβακτίνη έχουν τριπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου

Μια μελέτη Ιαπώνων ογκολόγων και γαστρεντερολόγων δημοσιεύτηκε στο eGastroenterology: σε άτομα με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP), αναζητήθηκε E. coli σε δείγματα πολυπόδων που φέρουν τα νησίδια pks και παράγουν τη γενοτοξίνη κολιβακτίνη. Αποδείχθηκε ότι σε ασθενείς που είχαν ήδη διαγνωστεί με καρκίνο του παχέος εντέρου, η παρουσία τέτοιων βακτηρίων σε πολύποδες ήταν τρεις φορές πιο συχνή από ό,τι σε ασθενείς χωρίς ιστορικό καρκίνου. Αυτό υποστηρίζει την ιδέα ότι μεμονωμένοι μικροοργανισμοί του μικροβιώματος μπορούν να επιταχύνουν την καρκινογένεση στο γενετικά ευάλωτο κόλον.

Ιστορικό της μελέτης

Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) είναι ένα κληρονομικό σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις του APC, κατά το οποίο το κόλον κατακλύζεται από αδενώματα και ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) είναι εξαιρετικά υψηλός ήδη από νεαρή ηλικία. Ακόμη και με την ενεργό ενδοσκοπική παρακολούθηση και την πρόληψη φαρμάκων, ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν ταχεία εξέλιξη, γεγονός που ωθεί την αναζήτηση πρόσθετων «επιταχυντών» της καρκινογένεσης, συμπεριλαμβανομένων και των συστατικών του εντερικού μικροβιώματος.

Ένας τέτοιος υποψήφιος θεωρείται εδώ και καιρό η κολιβακτίνη, μια γονοτοξίνη των στελεχών Escherichia coli που φέρουν το νησίδιο pks. Σε μοντέλα και κλινικές σειρές, προκαλεί βλάβη στο DNA, χαρακτηριστικές καθυστερήσεις στον κυτταρικό κύκλο και σχηματίζει μια αναγνωρίσιμη μεταλλακτική υπογραφή SBS88/ID18 στο επιθήλιο του παχέος εντέρου. Σε ορισμένους ασθενείς με σποραδικό καρκίνο του παχέος εντέρου, η παρουσία αυτής της υπογραφής διακρίνει έναν συγκεκριμένο μοριακό υποτύπο του όγκου. Αυτό καθιστά το pks+ E. coli έναν πιθανό τροποποιητή κινδύνου, ειδικά όταν το γενετικό υπόβαθρο είναι ήδη «προετοιμασμένο» για την ανάπτυξη του όγκου.

Ωστόσο, τα δεδομένα σχετικά με τα κληρονομικά σύνδρομα είναι αποσπασματικά: οι περισσότερες μελέτες έχουν εξετάσει σποραδικό καρκίνο του παχέος εντέρου και όχι προκαρκινικές παθήσεις όπως η Οινική Πολυαρθρική Αρθρίτιδα (ΟΑΑ). Συχνά έχουν χρησιμοποιήσει δείγματα κοπράνων ή «μικτούς» ιστούς, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη σύνδεση των βακτηρίων ειδικά με τους πολύποδες. Επίσης, οι ιστικοί δείκτες βλάβης του DNA (π.χ. γ-H2AX) και φλεγμονής σπάνια έχουν αξιολογηθεί παράλληλα για να πλησιάσουν περισσότερο τον μηχανισμό. Επομένως, παραμένει το ερώτημα εάν το pks+ E. coli είναι πιο συχνό σε πολύποδες από ασθενείς με ΟΑΑ και εάν σχετίζεται με κλινικά χαρακτηριστικά υψηλότερου ογκολογικού κινδύνου.

Μια νέα μελέτη στην ηλεκτρονική γαστρεντερολογία αντιμετωπίζει αυτό το κενό: σε μια ομάδα ασθενών με FAP, ως επί το πλείστον χωρίς προηγούμενη χειρουργική επέμβαση στο παχύ έντερο, οι ερευνητές αναζήτησαν pks+ E. coli σε πολύποδες και συσχέτισαν την παρουσία του με το ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου και τους ιστικούς δείκτες βλάβης/φλεγμονής του DNA. Αυτός ο σχεδιασμός μας επιτρέπει να αξιολογήσουμε όχι μόνο την επικράτηση ενός πιθανού παράγοντα κινδύνου, αλλά και το βιολογικό του αποτύπωμα στον ίδιο τον στόχο της καρκινογένεσης - τα αδενώματα του παχέος εντέρου στην FAP.

Πλαίσιο: Γιατί κολιβακτίνη και FAP

Τα E. coli που παράγουν κολιβακτίνη (pks+ E. coli ) έχουν ήδη βρεθεί σε ~67% των ασθενών με σποραδικό καρκίνο του παχέος εντέρου και σε περίπου 21% των υγιών ανθρώπων. Σε πειράματα, η τοξίνη προκαλεί βλάβη στο DNA (γ-H2AX), αναστολή του κυτταρικού κύκλου και επιταχύνει την καρκινογένεση. Στην FAP, μια κληρονομική πάθηση που σχετίζεται με μια μετάλλαξη APC, το έντερο είναι γεμάτο αδενώματα και οποιαδήποτε «προσθήκη» στον κίνδυνο είναι ιδιαίτερα κρίσιμη. Η νέα εργασία δεν μελετά μετά την αφαίρεση του εντέρου, αλλά σε ασθενείς με διατηρημένο κόλον - δηλαδή, στο πιο «φυσικό» περιβάλλον για το μικροβίωμα.

Πώς έγινε

Από τον Ιανουάριο του 2018 έως τον Αύγουστο του 2019, συλλέχθηκαν δείγματα πολυπόδων και βλεννογόνων από 75 ασθενείς με Οινική Ατροφία (FAP) κατά τη διάρκεια ενδοσκόπησης και ελέγχθηκαν για pks+ E. coli. Παράλληλα, αξιολογήθηκαν κλινικοί παράγοντες και πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημεία για βλάβη στο DNA (γ-H2AX) και δείκτες φλεγμονής (IL-6, IL-1β). Οι ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση στο παχύ έντερο συγκρίθηκαν ξεχωριστά για να αποκλειστούν οι επιπτώσεις της χειρουργικής επέμβασης στο μικροβίωμα.

Κύρια αποτελέσματα

Σε μη χειρουργημένους ασθενείς με FAP, η μεταφορά pks+ E. coli σε πολύποδες ήταν σημαντικά πιο συχνή σε εκείνους που είχαν προηγουμένως καρκίνο του παχέος εντέρου: λόγος πιθανοτήτων 3,25 (95% ΔΕ 1,34-7,91). Σε πολύποδες με pks+ βακτήρια, το γ-H2AX (ένδειξη βλάβης του DNA) χρωματίστηκε πιο έντονα και η IL-6 έτεινε να αυξάνεται. Η IL-1β δεν άλλαξε σημαντικά. Στους καπνιστές, το pks+ E. coli ήταν πιο συχνό, ενώ το φύλο, η ηλικία και το αλκοόλ δεν παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση στο κόλον, τα pks+ βακτήρια δεν ανιχνεύθηκαν στους πολύποδες - μια έμμεση υπόδειξη για το πόσο η επέμβαση αλλάζει το μικροβιακό «πεδίο».

Τι είναι σημαντικό να θυμάστε (σε δύο βήματα)

• Υπάρχει μια σύνδεση, αλλά η αιτιότητα δεν έχει αποδειχθεί: η μελέτη είναι συσχετιστική και έχει σχεδιαστεί για να δημιουργήσει μια υπόθεση. Απαιτούνται μεγάλες πολυκεντρικές ομάδες και διαχρονικές παρατηρήσεις.
• Οι βιοδείκτες του «αποτυπώματος» της κολιβακτίνης είναι σαφείς: η γ-H2AX και το φλεγμονώδες σήμα (IL-6) αυξήθηκαν σε πολύποδες pks+ - μηχανιστικά, αυτό ταιριάζει στην εικόνα της γονιδιωματικής αστάθειας που προκαλείται από την κολιβακτίνη.

Γιατί αυτό έχει σημασία για ασθενείς με κληρονομικό κίνδυνο

Η FAP είναι μια σπάνια αλλά σοβαρή πάθηση: τα αδενώματα εμφανίζονται σε δεκάδες και εκατοντάδες και ο κίνδυνος καρκίνου είναι υψηλός ήδη από νεαρή ηλικία. Εάν μέρος αυτού του κινδύνου «τροφοδοτείται» από ένα συγκεκριμένο βακτήριο, εμφανίζονται νέοι μοχλοί πρόληψης. Στη μελέτη, οι συγγραφείς τονίζουν ότι το pks+ E. coli δεν συσχετίστηκε με την «πυκνότητα» των πολυπόδων (τη σοβαρότητα της FAP) - δηλαδή, είναι πιο πιθανό να μιλάμε για έναν ποιοτικό επιταχυντή της καρκινογένεσης και όχι απλώς για έναν «δορυφόρο» πολλαπλών αδενωμάτων.

Τι θα μπορούσε να σημαίνει αυτό στην πράξη (υποθετικά προς το παρόν);

• Έλεγχος μικροβιακού κινδύνου: αναζήτηση pks+ E. coli σε βιοψίες/κόπρανα ως μέρος της παρακολούθησης ασθενών με FAP.
• Σημειακή πρόληψη της μικροχλωρίδας: στόχευση της κολιβακτίνης (βακτηριοφάγα, επιλεκτικά αντιβιοτικά, προβιοτικά/μεταβιοτικά) - μόνο μετά από κλινικές δοκιμές.
• Δείκτες απόκρισης: παρακολούθηση γ-H2AX, IL-6 ως δείκτες μικροβιακού στρες κατά τη διάρκεια παρεμβάσεων.
• Παράγοντες συμπεριφοράς: Η διακοπή του καπνίσματος φαίνεται ιδιαίτερα σημαντική δεδομένης της υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης pks+ στους καπνιστές.

Περιορισμοί που οι ίδιοι οι συγγραφείς δήλωσαν με ειλικρίνεια

Ένα μικρό δείγμα και ένα μόνο κέντρο περιορίζουν τη στατιστική ισχύ. Δεν λαμβάνονται υπόψη όλοι οι παράγοντες του τρόπου ζωής (π.χ. διατροφή). Είναι πιθανή η μεροληπτική επιλογή των πολυπόδων. Ορισμένοι ασθενείς δεν είχαν γενετική επαλήθευση λόγω νομικών περιορισμών. Οι συγγραφείς σημειώνουν ξεχωριστά ότι απαιτείται επιβεβαίωση σε εξωτερικές ομάδες και αναζήτηση της «υπογραφής» της κολιβακτίνης στο μεταλλακτικό προφίλ (SBS88) - αυτό θα βοηθούσε στη μετάβαση από τη συσχέτιση σε πιο σίγουρα συμπεράσματα σχετικά με τη συμβολή της τοξίνης.

Τι ακολουθεί;

Ένα λογικό επόμενο βήμα είναι οι πολυκεντρικές μελέτες πριν/μετά από παρεμβάσεις (πολυπεκτομή, απολύμανση μικροβιώματος), η ενσωμάτωση των εξετάσεων μικροβιώματος με κλινικούς και μοριακούς δείκτες και η εξέταση του κατά πόσον η εξάλειψη του pks+ E. coli μειώνει τον πραγματικό κίνδυνο καρκίνου σε άτομα με FAP. Εάν η υπόθεση επιβεβαιωθεί, θα έχουμε ένα σπάνιο παράδειγμα του πώς ένας συγκεκριμένος μικροβιακός παράγοντας μπορεί να στοχεύσει στην πρόληψη του καρκίνου σε ένα κληρονομικό σύνδρομο.

Πηγή: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Συμβολή του Escherichia coliπου παράγει κολιμπακτίνη στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου. eΓαστρεντερολογία. 2025; 3(2): e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177