Glucagonoma

Το γλυκαγόνωμα είναι ένας όγκος των άλφα κυττάρων του παγκρέατος που εκκρίνει γλυκαγόνη, προκαλώντας υπεργλυκαιμία και χαρακτηριστικό δερματικό εξάνθημα. Η διάγνωση τίθεται με αυξημένα επίπεδα γλυκαγόνης και με εργαστηριακές εξετάσεις. Ο όγκος αναγνωρίζεται με αξονική τομογραφία και ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα. Η θεραπεία συνίσταται σε χειρουργική εκτομή.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Επιδημιολογία

Τα γλυκαγονώματα είναι σπάνια, αλλά όπως και άλλοι όγκοι νησιδιακών κυττάρων, ο πρωτοπαθής όγκος και οι μεταστατικές βλάβες αναπτύσσονται αργά: η επιβίωση είναι συνήθως περίπου 15 έτη. Το ογδόντα τοις εκατό των γλυκαγονωμάτων είναι κακοήθη. Η μέση ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων είναι τα 50 έτη. Το 80% είναι γυναίκες. Μερικοί ασθενείς έχουν πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου Ι.

Μια κλινική περιγραφή ενός όγκου που εκκρίνει γλυκαγόνη δόθηκε τυχαία από δερματολόγους το 1942. Ωστόσο, μόλις το 1966 δημοσιεύτηκε η πρώτη αυστηρά αποδεδειγμένη περίπτωση γλυκαγονώματος. Η τελική ιδέα αυτής της νόσου διαμορφώθηκε το 1974. Εκείνη την εποχή, εμφανίστηκε ο όρος «σύνδρομο γλυκαγονώματος». Σήμερα, υπάρχουν περιγραφές περισσότερων από 150 παρόμοιων παρατηρήσεων στη βιβλιογραφία. Η νόσος σπάνια επηρεάζει άτομα κάτω των 30 ετών. Το 85% των ασθενών είναι 50 ετών ή μεγαλύτεροι κατά τη στιγμή της διάγνωσης.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Συμπτώματα γλυκαγονώματα

Επειδή τα γλυκαγονώματα εκκρίνουν γλυκαγόνη, τα συμπτώματα είναι παρόμοια με τον σακχαρώδη διαβήτη. Η απώλεια βάρους, η νορμοχρωμική αναιμία, η υποαμινοξέωση καιη υπολιπιδαιμία είναι συχνές, αλλά το κύριο διακριτικό κλινικό χαρακτηριστικό είναι ένα χρόνιο εξάνθημα που επηρεάζει τα άκρα, το οποίο συχνά συνοδεύεται από λεία, λαμπερή, έντονα κόκκινη γλώσσα και χειλίτιδα. Οι απολεπιζόμενες, υπερμελαγχρωματικές, ερυθηματώδεις αλλοιώσεις με επιφανειακή νεκρόλυση ονομάζονται νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα.

Η κλινική εικόνα του γλυκαγονώματος κυριαρχείται από δερματικές εκδηλώσεις, επομένως η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών διαγιγνώσκεται από δερματολόγους. Η δερματίτιδα ονομάζεται νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα. Η διαδικασία είναι κυκλική, διαρκεί από 7 έως 14 ημέρες. Ξεκινά με μια κηλίδα ή ομάδα κηλίδων, οι οποίες διαδοχικά περνούν από το στάδιο της βλατίδας, της κυστίδας, της διάβρωσης και της κρούστας ή της λεπίδας, μετά την οποία παραμένει μια περιοχή υπερμελάγχρωσης. Ένα χαρακτηριστικό της δερματίτιδας είναι ο πολυμορφισμός, δηλαδή η παρουσία αλλοιώσεων που βρίσκονται ταυτόχρονα σε διαφορετικά στάδια ανάπτυξης, γεγονός που δίνει στο δέρμα μια κηλιδωτή εμφάνιση. Συχνά, μια δευτερογενής λοίμωξη ενώνεται με την κύρια διαδικασία.

Συχνότερα, η δερματίτιδα αναπτύσσεται στα κάτω άκρα, στην περιοχή της βουβωνικής χώρας, στο περίνεο, στην περιπρωκτική περιοχή και στην κάτω κοιλιακή χώρα. Στο πρόσωπο, η διαδικασία εκδηλώνεται ως γωνιώδης χειλίτιδα. Το νεκρωτικό μεταναστευτικό ερύθημα στους περισσότερους ασθενείς είναι ανθεκτικό στη θεραπεία, τόσο τοπικά όσο και εσωτερικά, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών. Αυτό είναι το δεύτερο χαρακτηριστικό της. Η αιτία της δερματίτιδας είναι μια έντονη καταβολική διαδικασία υπό συνθήκες υπεργλυκαγοναιμίας του όγκου, η οποία οδηγεί σε διαταραχή του μεταβολισμού των πρωτεϊνών και των αμινοξέων στις δομές των ιστών.

Η βλάβη του βλεννογόνου στο γλυκαγόνωμα χαρακτηρίζεται από στοματίτιδα, ουλίτιδα, γλωσσίτιδα. Η γλώσσα είναι χαρακτηριστική - μεγάλη, σαρκώδης, κόκκινη, με λείες θηλές. Η βαλανίτιδα και η κολπίτιδα παρατηρούνται λιγότερο συχνά. Η αιτία των αλλαγών στις βλεννογόνες μεμβράνες είναι παρόμοια με τη διαδικασία στο δέρμα.

Μεταξύ των παραγόντων που επηρεάζουν τις διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων, ο ρόλος της γλυκαγόνης, ενός αναγνωρισμένου υπεργλυκαιμικού πεπτιδίου, προκαλεί τη μεγαλύτερη διαμάχη. Στις περισσότερες περιπτώσεις, είναι δύσκολο να αποδειχθεί μια άμεση σχέση μεταξύ του επιπέδου της γλυκαγόνης και του μεγέθους της γλυκαιμίας. Επιπλέον, ακόμη και μετά από ριζική αφαίρεση του όγκου, τα σημάδια των διαταραχών του μεταβολισμού των υδατανθράκων επιμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα, παρά την ομαλοποίηση της γλυκαγόνης τις πρώτες ώρες και ημέρες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο σακχαρώδης διαβήτης παραμένει μετά από χειρουργική επέμβαση, παρά την πλήρη ύφεση άλλων εκδηλώσεων του συνδρόμου.

Ο διαβήτης στο σύνδρομο γλυκαγονώματος είναι ήπιος στο 75% των ασθενών και η δίαιτα είναι επαρκής για να τον αντισταθμίσει. Το ένα τέταρτο των ασθενών χρειάζονται ινσουλινοθεραπεία, η ημερήσια δόση της οποίας στις μισές περιπτώσεις δεν υπερβαίνει τις 40 U. Ένα άλλο χαρακτηριστικό του διαβήτη είναι η σπανιότητα της κετοξέωσης και η απουσία παραδοσιακών επιπλοκών με τη μορφή νεφρο-, αγγειο- και νευροπάθειας.

Οι έντονες καταβολικές αλλαγές στο γλυκαγόνωμα, ανεξάρτητα από τη φύση της καρκινικής διαδικασίας (κακοήθης ή καλοήθης), αποτελούν επίσης αιτία απώλειας βάρους, το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της οποίας είναι η απώλεια βάρους απουσία ανορεξίας. Η αναιμία στο σύνδρομο γλυκαγόνωμα χαρακτηρίζεται ως νορμοχρωμική και νορμοκυτταρική. Οι κύριοι δείκτες είναι η χαμηλή αιμοσφαιρίνη και ο αιματοκρίτης. Μερικές φορές παρατηρείται μείωση του σιδήρου ορού.

Όσον αφορά το φολικό οξύ και τη βιταμίνη Β12 _, τα επίπεδά τους παραμένουν εντός του φυσιολογικού εύρους. Το δεύτερο χαρακτηριστικό της αναιμίας είναι η αντοχή στη βιταμινοθεραπεία και στα σκευάσματα σιδήρου. Η θρόμβωση και η εμβολή στο γλυκαγόνωμα εμφανίζονται στο 10% των ασθενών και εξακολουθεί να μην είναι σαφές εάν αποτελούν ιδιότητα του συνδρόμου ή αποτέλεσμα της ίδιας της καρκινικής διαδικασίας, η οποία παρατηρείται συχνά στην ογκολογική πρακτική γενικά. Περισσότερο από το 20% των ασθενών έχουν διάρροια, σπάνια στεατόρροια. Η πρώτη είναι συνήθως περιοδική και μπορεί να κυμαίνεται σε σοβαρότητα από ήπια έως εξουθενωτική.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Διαγνωστικά γλυκαγονώματα

Οι περισσότεροι ασθενείς με γλυκαγόνωμα έχουν επίπεδα γλυκαγόνης μεγαλύτερα από 1000 pg/mL (το φυσιολογικό είναι λιγότερο από 200). Ωστόσο, μέτριες αυξήσεις της ορμόνης μπορεί να παρατηρηθούν σε νεφρική ανεπάρκεια, οξεία παγκρεατίτιδα, σοβαρό στρες και ασιτία. Η συσχέτιση με τα συμπτώματα είναι απαραίτητη. Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε αξονική τομογραφία κοιλίας και ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα. Εάν η αξονική τομογραφία δεν είναι κατατοπιστική, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μαγνητική τομογραφία.

Μεταξύ των εργαστηριακών παραμέτρων, ξεχωριστή θέση κατέχει η μελέτη της ανοσοαντιδραστικής γλυκαγόνης. Η τελευταία μπορεί να είναι αυξημένη στον σακχαρώδη διαβήτη, στο φαιοχρωμοκύτωμα, στην κίρρωση του ήπατος, στον υπερκορτικοειδή γλυκοκορτικοειδή, στη νεφρική ανεπάρκεια, αλλά τα επίπεδα γλυκαγόνης που υπερβαίνουν τις φυσιολογικές τιμές της κατά δεκάδες και εκατοντάδες φορές είναι προς το παρόν γνωστά μόνο σε νεοπλάσματα του παγκρέατος που εκκρίνουν γλυκαγόνη. Άλλες εργαστηριακές παράμετροι χαρακτηριστικές του συνδρόμου γλυκαγόνωσης είναι η υποχοληστερολαιμία, η υπολευκωματιναιμία, η υποαμινοξέωση. Η τελευταία έχει ιδιαίτερη διαγνωστική αξία, καθώς ανιχνεύεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς.

Τα γλυκαγονώματα είναι συνήθως μεγάλα. Μόνο το 14% δεν υπερβαίνει τα 3 cm σε διάμετρο, ενώ σε περισσότερο από το 30% των ασθενών η πρωτοπαθής βλάβη είναι 10 cm ή περισσότερο. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων (86%), τα νεοπλάσματα των άλφα κυττάρων είναι κακοήθη, τα 2/3 των οποίων έχουν ήδη μεταστάσεις κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Συχνότερα (43%), ο όγκος ανιχνεύεται στην ουρά του παγκρέατος, λιγότερο συχνά (18%) - στην κεφαλή του. Η τοπική διάγνωση του γλυκαγονώματος και των μεταστάσεών του δεν προκαλεί ιδιαίτερες δυσκολίες. Οι πιο αποτελεσματικές από αυτή την άποψη είναι η σπλαχνική αρτηριογραφία και η αξονική τομογραφία.

Ένας όγκος που εκκρίνει γλυκαγόνη μπορεί να αποτελεί μέρος του συνδρόμου πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου Ι. Ορισμένα χαρακτηριστικά του συνδρόμου γλυκαγονώματος, όπως ο διαβήτης ή η δερματίτιδα, παρατηρούνται σε νεοπλάσματα που εκκρίνουν εντερογλυκαγόνη άλλων οργάνων.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Θεραπεία γλυκαγονώματα

Η εκτομή του όγκου έχει ως αποτέλεσμα την υποχώρηση των συμπτωμάτων. Οι μη χειρουργήσιμοι όγκοι, η παρουσία μεταστάσεων ή οι υποτροπιάζοντες όγκοι αντιμετωπίζονται με συνδυαστική θεραπεία με στρεπτοζοκίνη και δοξορουβικίνη, οι οποίες μειώνουν τα επίπεδα ανοσοαντιδραστικής γλυκαγόνης στην κυκλοφορία του αίματος, οδηγούν σε υποχώρηση των συμπτωμάτων και βελτιώνουν την κατάσταση (50%), αλλά είναι απίθανο να επηρεάσουν τον χρόνο επιβίωσης. Οι ενέσεις οκτρεοτίδης καταστέλλουν εν μέρει την έκκριση γλυκαγόνης και μειώνουν το ερύθημα, αλλά η ανοχή στη γλυκόζη μπορεί επίσης να μειωθεί λόγω μειωμένης έκκρισης ινσουλίνης.

Η οκτρεοτίδη οδηγεί αρκετά γρήγορα στην εξαφάνιση της ανορεξίας και της απώλειας βάρους που προκαλούνται από την καταβολική επίδραση της περίσσειας γλυκαγόνης. Εάν το φάρμακο είναι αποτελεσματικό, οι ασθενείς μπορούν να μεταφερθούν σε παρατεταμένη οκτρεοτίδη στα 20-30 mg ενδομυϊκά μία φορά το μήνα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν οκτρεοτίδη θα πρέπει επιπλέον να λαμβάνουν παγκρεατικά ένζυμα λόγω της κατασταλτικής δράσης της οκτρεοτίδης στην έκκριση των παγκρεατικών ενζύμων.

Η τοπική, από του στόματος ή παρεντερική χορήγηση ψευδαργύρου προκαλεί υποχώρηση του ερυθήματος, αλλά το ερύθημα μπορεί να υποχωρήσει με απλή ενυδάτωση ή ενδοφλέβια χορήγηση αμινοξέων ή λιπαρών οξέων, γεγονός που υποδηλώνει ότι το ερύθημα σίγουρα δεν προκαλείται από ανεπάρκεια ψευδαργύρου.

Η θεραπεία των ασθενών με γλυκαγόνωμα είναι χειρουργική και χημειοθεραπευτική. Το ένα τέταρτο όλων των χειρουργικών επεμβάσεων καταλήγει σε ερευνητική λαπαροτομία λόγω της μεταστατικής διαδικασίας, αλλά θα πρέπει να γίνεται προσπάθεια αφαίρεσης της πρωτοπαθούς βλάβης υπό οποιεσδήποτε συνθήκες, καθώς η μείωση της μάζας του όγκου δημιουργεί ευνοϊκότερες συνθήκες για χημειοθεραπεία. Τα φάρμακα επιλογής για το γλυκαγόνωμα είναι η στρεπτοζοτοκίνη (στρεπτοζοκίνη) και η δακαρβαζίνη, τα οποία επιτρέπουν τη διατήρηση της ύφεσης της κακοήθους διαδικασίας για χρόνια.