Η σπληνομεγαλία είναι σχεδόν πάντα δευτερογενής σε σχέση με άλλες ασθένειες, από τις οποίες υπάρχουν πολλές, καθώς και πιθανοί τρόποι ταξινόμησής τους. Οι μυελοϋπερπλαστικές και λεμφοϋπερπλαστικές ασθένειες, οι ασθένειες αποθήκευσης (π.χ. νόσος Gaucher) και οι ασθένειες του συνδετικού ιστού είναι οι πιο συχνές αιτίες σπληνομεγαλίας σε εύκρατα κλίματα, ενώ οι μολυσματικές ασθένειες (π.χ. ελονοσία, καλαζάρ) κυριαρχούν στις τροπικές περιοχές.